Introducción Tratamiento con antagonistas opioides en bulimia

REVISTA ELECTRÓNICA DE PSICOLOGÍA
Vol. 3, No. 3, Enero 2000
ISSN 1137-8492
Tratamiento con antagonistas opioides en bulimia nerviosa
de Dios de Vega, J.L. ,de Dios Pérez, M.J.
Departamento de Psicología
Universidad de Girona.
Correspondencia:
Unidad de Psiquiatría Infanto-Juvenil.
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid (España)
ORIGINALES
Introducción.
Material y método.
Resultados
Discusión
Efectividad
Efectos secundarios
Parametros subjetivos
Introducción
Desde que en la década de los 70 se descubrieron los péptidos opioides y
algunos de sus receptores, este sistema de modulación del SNC se ha implicado en la
patogénesis de muy diversas enfermedades psiquiátrica, en especial las adicciones y los
TCA.
Los péptidos opioides endógenos se clasifican en 3 diferentes familias:
proopiomelanocortina, que da lugar a principalmente a la β-endorfina, y en menor grado
al ACTH y α, β y γ melanocitoestimulante; proencefalina A, que da lugar a la
leucoencefalina y metencefalina y la prodinorfina, que da lugar a las dinorfinas A y B y
a las neoendorfinas α y β. Los opioides endógenos suelen estar almacenados con otros
neurotransmisores monoaminérgicos u hormonas hipotalámicas y están ampliamente
distribuidos por todo el SNC.
Los receptores de los opioides endógenos ya caracterizados son µ, δ y κ, también
ampliamente repartidos por el SNC.
Las acciones a nivel celular de los péptidos opioides son principalmente
inhibitorias. La mayoría de las células nerviosas responden a la aplicación de opioides
mediante hiperpolarización e inhibición presináptica de la liberación de
neurotransmisores.
Las funciones del Sistema opioide son muy extensas, unas fisiológicas, con
acción moduladora de otros neurotransmisores (Na, Da, Ac, 5HT y GABA), en la
percepción del dolor, en situaciones de estrés, en la regulación de procesos cognitivos
(aprendizaje y memoria), afectivos, comportamentales (conductas consumatorias, de
ingestión de comida, locomotoras, etc., y otras psicológicas, con un importante efecto de
recompensa cerebral, ya sea directamente (sobre el sistema opioide endógeno) o
indirectamente (a través de la transmisión dopaminérgica).
Desde hace unas décadas se han identificado diversas sustancias que, actuando a
nivel del SNC tienen influencia sobre la regulación del apetito: la noradrenalina,
serotonina, dopamina, colecistokinina, neuropéptido Y, péptido YY, GABA, etc., así
como los opioides endógenos.
Respecto a estos últimos, se han realizado estudios experimentales, tanto en
animales como en humanos, que demuestran una implicación del sistema opioide
endógeno en la regulación del apetito y, por lo tanto, en la patogénesis de los TCA:
Margules et al. (1978) encontraron niveles elevados de β-endorfina en la
hipófisis de ratas y ratones genéticamente obesos y en el plasma de ratas genéticamente
obesas, así como que con la administración de Naltrexona, ambas especies disminuían
su ingesta alimentaria. Además Mitchell et al. (1987) observaron que la administración
prolongada de naltrexona reducía el peso corporal de animales a los que se les
administró, sin peligro de tolerancia al fármaco.
La modulación opioide de la ingesta también parece haberse encontrado en
humanos, tanto en la investigación de opioides endógenos como en la aplicación de
antagonistas opioides en población con obesidad, normales sanos y con TCA. Respecto
a la investigación de opioides endógenos cabe citar a Waller et al. (1986), Breweton et
al. (1992), Fulleron et al. (1988) que encontraron concentraciones en plasma y LCR de
β-endorfina significativamente menores que los controles o que ésta subían cuando el
paciente había vomitado tras el episodio bulímico. Y respecto a la aplicación de
antagonistas opioides, se puede citar: en adictos Zaks et al. (1971), Sternbach et al.
(1982) y otros, utilizando antagonistas opioides Naxolona, Naltrexona, encontraron una
disminución del apetito y del peso. En población normal, Thompson et al. (1982);
Trenchard y Silverstone (1983); Cohen et al. (1985), con naxolona, y Hollister et al.
(1981); Fantino et al. (1986); Bertino et al. (1991) con naltrexona encuentran diferencias
significativas en la reducción del peso y/o del apetito cuando se compara con placebo,
con reducción de la ingesta calórica, atribuyendo ésta a cambios en los estímulos
placenteros gustativos. En población obesa Atkinson (1982); Wolkowitz et al. (1985)
con naxolona y Atkinson et al. (1985); Malcolm et al. (1985); Mitchell et al. (1987);
Maggio et al. (1985); Spiegel et al. (1987) con naltrexona encontraron asimismo una
disminución de la ingesta calórica cuando se compara con placebo. Por último, en TCA,
los estudios más significativos son los realizados con Naltrexona, por ser un fármaco de
administración oral: Jonas y Gold (1986, 1987, 1988), Igoin-Apfelbaum y Apfelbaum
(1987), Luby et al. (1987), Mitchell et al (1989), Alger et al. (1991) Marrazzi et al.
(1995a, 1995b, 1995c); (Chatoor et al. 1994), etc., en general, encontraron una
reducción muy significativa de los episodios bulímicos con dosis altas de 300 mg/día,
mientras que con 50 y 100 no apreciaron efectos;
De Zwaan y Mitchel (1992) consideran que las dosis necesarias para modular la
conducta alimenticia son más altas que las requeridas para tratar a los adictos a
narcóticos. Parece ser que las alteraciones del receptor κ y su ligando endógeno la
dinorfina pudieran ser responsables de los cambios en la ingesta alimentaria, aunque
otros afirman que todos los receptores están implicados en la ingesta.
Asimismo, se ha encontrado que los adictos a la heroína, comparados con un
grupo control, tienen concentraciones plasmáticas de β-endorfinas 3 veces más bajas,
que la sensación subjetiva de deseo de consumo en los adictos a la cocaína coincide con
un aumento de los receptores µ en el cerebro (Zubieta et al. 1996), que hay un consenso
en considerar que el consumo de alcohol estimula la actividad del sistema opioide
endógeno, que refuerza a su vez el consumo de alcohol y, a la larga, el desarrollo de
dependencia. Por lo que se refiere al alcohol, se ha desarrollado la teoría del déficit
opioide: un déficit de los opioides endógenos lleva a un deseo del consumo de alcohol
(craving). La abstinencia causaría un déficit de opioides endógenos, que explicaría la
aparición del craving. El deseo de beber o craving se acompaña de secreción de opioides
endógenos por diversas áreas límbicas del cerebro (Gerrits et al. 1999).
Parece que todo indica que en cualquier tipo de adicción (opiáceos o no
opiáceos) está implicada una hipofunción opioide, ya sea por déficit de opioides
endógenos o por cambio en la sensibilidad de los receptores, de tal manera que la
ingestión de la droga produciría un incremento en la neurotransmisión opioide,
reforzando la motivación para seguir consumiendo.
En esta misma linea Marrazzi y Luby (1986, 1990) propusieron un modelo
teórico respecto a la fisiopatología de los TCA comparándolos con las adicciones a
drogas psicotropas e implicando al sistema opioide. Propusieron que:
- Durante el período inicial de restricción alimentaria, la liberación de opioides
endógenos produciría un refuerzo positivo o “subida” (“high”) psicológica que
conduciría a una adicción a la restricción alimentaria. La liberación de opioides
produciría 3 respuestas:
a) la “subida” psicológica
b) una tendencia opioide a comer para corregir la malnutrición
c) una adaptación opioide a la malnutrición hasta que ésta se corrija. Esta
adaptación incluiría una regulación a la baja fisiológica y metabólica hasta que se corrija
la malnutrición
- Si estas respuestas no se realizan del todo, surge la adicción dependiendo de la
respuesta:
a) la adicción a la “subida” psicológica y/o la adaptación a la malnutrición
podría conducir a la AN
b) la adicción a la búsqueda de comida podría conducir a la BN
c) la aparición de rupturas periódicas de la adaptación opioide a la restricción en
la AN, podría conducir a conductas tipo atracón-purga
Este modelo intenta explicar la fisiopatología de los TCA desde el punto de vista
de la implicación del sistema opioide de un modo casi exclusivo, lo que la transforma en
una teoría francamente reduccionista. No obstante, dicha teoría amplía los modelos
fisiopatológicos de los TCA, que se están reduciendo asimismo en torno a un sólo
neurotransmisor: la serotonina.
Este modelo está basado en la evidencia clínica del parecido entre los episodios
bulímicos y la administración de una droga psicotropa, y de la conducta de la anoréxica
respecto al seguimiento de dietas enormemente restrictivas y la sensación placentera que
encuentran cuando no comen. En el primer caso, los episodios bulímicos, el parecido es
más claro, ya que la ansiedad previa, intensísima, al atracón, la ingesta incontrolada de
grandes cantidades de alimentos, la sensación placentera cuando los están ingiriendo,
etc., sigue paso a paso las sensaciones que experimentan los adictos a drogas cuando
requieren con urgencia su dosis, así como cuando se la administran. No está tan claro
con respecto a la AN restrictiva, quizá sea por estar mediada, directa o indirectamente
por otros sistemas de neurotransmisores.
En el tratamiento farmacológico de los TCA, en particular de la BN, se han
utilizado numerosos fármacos, admitiéndose actualmente que los ISRS son los más
eficaces en el control de los episodios bulímicos, tanto de su frecuencia como de la
cantidad de alimentos ingeridos, como de las actitudes purgativas posteriores. No
obstante, hay una proporción relativamente alta de pacientes que no responden al
tratamiento, o que éste disminuye su eficacia con el tiempo. Ante esta perspectiva, la
introducción de otros fármacos, con mecanismos de acción diferentes, pueden ser útiles,
tanto respecto al tratamiento como a su fisiopatología.
Para intentar aportar un dato más en este sentido, hemos realizado un estudio
abierto con un antagonista opioide, Naltrexona, en pacientes con diagnóstico de Bulimia
Nerviosa, del que ofrecemos los resultados preliminares.
La Naltrexona es un antagonista opiáceo por bloqueo de los receptores, con una
vida media plasmática de 10 horas y una absorción oral rápida y completa .Es un potente
antagonista narcótico, no produce adicción, efectivo por vía oral y relativamente no
tóxico con muy pocos efectos secundarios, generalmente bien tolerado; tiene un amplio
margen de seguridad. En individuos sanos no hay problema de acumulación y su uso a
largo plazo produce una extinción gradual de la conducta de búsqueda de droga. Los
efectos ecundarios que habitualmente refieren los autores son: náuseas, dolor abdominal,
cefalea, rash cutáneo, ansiedad, nerviosismo, dolor muscular, astenia, congestión nasal,
tos, taquicardia, alopecia, desorientación, disfunción hepática.
Material y método
En este estudio se han recogido 14 pacientes del sexo femenino, con Bulimia
Nerviosa, diagnosticadas con criterios CIE-10 y DSM-IV, con tratamiento previo con
ISRS, generalmente fluoxetina a dosis de 60 y 80 mg./día, con la que no se pudo
controlar los episodios bulímicos.
Tras un período de lavado de 4 semanas, se les administró Naltrexona, previo
consentimiento de la paciente y de su familia. La dosis inicial fue de 50 mg. oral,
incrementando 50 mg semanales a lo largo del día para establecer una dosis cada 8
horas. La dosis máxima alcanzada fue de 200 mg/día.
Previamente se realizaron estudios hematológicos y hepáticos y se descartó la
presencia de embarazo.
Todas las pacientes seguían una psicoterapia de orientación cognitivo-conductual
en sesiones semanales.
Se investigaron una serie de parámetros, unos medibles objetivamente, como
número de episodios bulímicos, número de conductas purgativas postepisodio (vómitos)
y efectos secundarios; y otros subjetivos, como sensación de ansiedad previa al episodio,
sensación placentera del episodio, sensación general a lo largo del tiempo; asimismo se
realizaron análisis hemáticos y hepáticos a los 3 meses de la administración de
Naltrexona.
Resultados
Las edades estaban comprendidas entre 16 y 20 años, con una media de 18.3
años. El número de episodios bulímicos previos a la toma de Naltrexona oscilaba entre 4
por semana hasta 12 por semana, con una media de 7.6 semanales, y el número de actos
purgativos (vómitos) también previos a la Naltrexona oscilaba entre 4 y 12 por semana,
con una media de 7.3 semanales; los análisis hemáticos eran normales en todas y las
transaminasas se amntenían en cifras normales en todas salvo en la paciente nº 13, que
estaban moderadamente elevadas (GOT 76 y GPT 90). La evolución del cuadro clínico
era de al menos un año, oscilando entre 1 y 6 años
Nº
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
11
12
13
14
med.
antes
04
06
12
08
10
08
07
05
04
06
08
10
12
06
7.6
Episodios Bulímicos
después
porcentaje
02
50.0
03
50.0
10
16.6
05
37.5
04
50.0
03
62.5
04
42.8
02
60.0
01
75.0
03
50.0
07
12.5
08
20.0
05
58.3
05
16.7
4.4
42.1
antes
04
06
12
06
08
08
07
05
04
06
08
10
12
06
7.3
Vómitos
después
02
03
10
04
03
02
04
03
01
03
06
07
05
04
4.0
porcentaje
50.0
50.0
16.6
33.3
62.5
75.0
42.8
40.0
75.0
50.0
25.0
30.0
58.3
33.3
45.2
Al administrar la Naltrexona a las dosis anteriormente apuntadas pudo apreciarse
una disminución del número de episodios bulímicos en todos los casos aunque
solamente fue realmente apreciable en el 71.4% en los que la reducción fue superior al
33.3%; en el resto, la reducción fue muy discreta. Respecto a las conductas purgativas
postepisodio, la reducción fue similar, con un 71.4% superior al 33.3%. En ningún caso
hubo desaparición de los episodios bulímicos ni de las conductas purgativas. La
disminución de los síntomas tiene que ver con las dosis administradas: En los casos 11
y 14, la dosis aplicada fue de 100 mg./día como máximo debido a efectos secundarios;
en estos casos la reducción de episodios bulímicos y de vómitos fue mínima, inferior al
33.3%. en los 12 pacientes restantes (85.7%), la dosis fue de 150 a 200 mg./día,
apreciándose una reducción de episodios y de vómitos del 50% o más en el 66.6%. en el
resto (33.3%), la reducción fue menor del 50%.
En cuanto los efectos secundarios, estos fueron mínimos: se encontraron náuseas
en 4 pacientes, uno de ellos con algún vómito; en estos casos se mantuvo la dosis en la
cual las náuseas y los vómitos eran soportables, siendo en dos de ellas de 100 mg y en
las otras dos fueros cediendo pudiendo subir la dosis. Apareció sensación de mareo en
tres pacientes, que cedieron en una semana y no hubo necesidad ni de reducir ni de
suprimir el tratamiento. Asimismo se encontró discreta somnolencia en 3 pacientes, y
dficultad de concentración en los estudios en 5 pacientes a partir de una dosis de 150
mg. Diarios que, aunque el porcentaje parezca elevado, las consecuencias fueron
inapreciables.
náuseas
mareos
somnolencia
EFECTOS SECUNDARIOS
a corto plazo
4 (28.6%)
3 (21.4%)
3 (21.4%)
a largo plazo
2 (14.2)
dificultad concentración
5 (35.7%)
4 (28.6%)
Respecto a la elevación de transaminasas, que han descrito ciertos autores, en
nuestro caso no hubo elevación. La paciente que tenía una elevación moderada tanto de
la GOT como de la GPT, éstas descendieron a GOT: 35 y GPT: 50. El resto de los
parámetros analíticos buscados, no sufrieron alteración alguna.
Por lo que se refiere a los parámetros subjetivos: sensación de ansiedad previa al
episodio, sensación de alivio o placer del episodio, sensación general a lo largo del
tiempo, los resultados fueron muy positivos, ya que la ansiedad previa al episodio
bulímico fue considerada mucho menor por el 86% de las pacientes, la sensación de
alivio/placer del episodio fue también referida como de ser mucho menor en casi el
100% de las pacientes; la sensación general de menos ansiedad ante la comida, los
episodios y los métodos eliminatorios fue también mucho menor en todas las pacientes.
Discusión
Aunque es un estudio abierto y, por lo tanto, no comparable con los estudios
cerrados doble-ciego, en esta trabajo preliminar de tratamiento de la Bulimia Nerviosa
con Naltrexona hay ciertos resultados que analizar:
Efectividad
La efectividad de la Naltrexona es ciertamente reducida sobre los episodios
bulímicos (42.1%) y sobre las conductas purgativas postepisodio (45.2%) cuandos se
considera de un modo global, sin tener en cuenta la dosis del fármaco. En los casos 11 y
14, la dosis máxima fue de 100 mg/día, con repercusiones inapreciables sobre los
episodios y las conductas postepisodio. Algo muy diferente sucede cuando las dosis son
más altas, de 150 a 200 mg/día, en las que si es apreciable la reducción de aquellos en
proporciones superiores al 50%. Estos resultados coinciden con otros investigadores,
como Sternbach et al. (1982) en adictos a opiáceos, Atkinson et al. (1985), Mitchell et
al. (1987), etc., en obesos, quienes, cuando utilizaron dosis altas, de 150 mg y
superiores, encontraron reducciones significativas de la ingesta calórica, y como
Marrazzi et al. (1995b, 1995c) en Bulimia Nerviosa que encontraron una rducción
significativa de los epsiodios bulímicos y de las conductas purgativas postepisodio.
Estos últimos autores, en una serie de estudios doble-ciego encontraron una reducción
de la sintomatología bulímica y purgativa muy superior a la encontrada por nosotros, en
18 de 19 pacientes, lo xcual puede explicarse por las diferencias del diseño del trabajo.
Resumiendo; cuando se utiliza la Naltrexona en pacientes con Bulimia Nerviosa
a dosis diarias altas, superiores a 150 mg., los resultados sobre los episodios bulímicos y
sobre las conductas purgativas posteriores alcanzan porcentajes de reducción de más del
50% de estas conductas en más de las 2/3 partes de las pacientes.
Efectos secundarios
Como se ha podido observar, los efectos secundarios producidos por dosis altas
de naltrexona son mínimos en cuanto a la intensidad; no hubo necesidad de retirar la
medicación en ningún caso y solamente en 2 (14.3%) no se pudo subir la dosis por
encima de 100 mg por dichos efectos. En general, los efectos secundarios eran muy
leves, desapareciendo en pocos días y, los que se mantuvieron más tiempo, como la
somnolencia y la dificultad de concentración, debidos a dosis altas, no llegaron a
interferir en sus estudios; no obstante habría que analizar, respecto a su rendimiento
intelectual, los efectos negativos del fármaco (somnolencia y dificultad de
concentración) y los efectos positivos (menor preocupación por la comida, mayor
tranquilidad) que influyen sobre los anteriores, pudiendo llegar a enmascarar la
intensidad real de los efectos secundarios.
Un efecto secundario de la naltrexona que citan algunos investigadores, es la
elevación de las enzimas hepáticas, en particular las transaminasas (Pfohl et al. 1986;
Mitchell et al. 1987); en este trabajo no ha habido alteración de estas enzimas en ningún
caso, coincidiendo con los estudios de Marrazzi et al (1995a, 1997), incluso en una
paciente que las presentaba elevadas, éstas bajaron; es posible que este descenso sea
debido a que, al disminuir el número de episodios bulímicos y el número de conductas
purgativas, y realizar una alimentación más regular, el metabolismo hepático tendiera
más a la normalización.
Parametros subjetivos
Siguiendo en modelo de la autoadicción de Marrazzi y Luby (1986, 1990) la
ansiedad previa lleva a los pacientes con BN al episodio bulímico (adicción a la
búsqueda de comida); al comenzar con éste, dicha ansiedad se atenúa o desaparece,
produciendo en el paciente una gran sensación de alivio, muchas veces de placer, que
puede actuar como refuerzo positivo y, por lo tanto, servir de factor perpetuante, ya que
muchos pacientes, al cabo de un tiempo, buscan el episodio bulímico, no sólo para
eliminar la ansiedad, sino para volver a sentir aquella satisfacción. Con la
administraciòn de Naltrexona a dosis altas y de modo mantenido, se reduce mucho la
ansiedad previa (en 12 pacientes de 14, en nuestra muestra) y la sensación de
alivio/placer del episodio bulímico (en 13 de 14). En el primer caso sucede lo mismo
que con los pacientes alcohólicos,en los que la Naltrexona reduce el craving o deseo de
ingerir alcohol, lo que justifica más el concepto de Bulimia Nerviosa como adicción a la
comida. En el segundo caso la Naltrexona, al bloquear los receptores opioides,
disminuye o bloquea el reforzxamiento positivo que mantiene la conducta bulímica.
Tanto un aspecto como el otro son importantes, no sólo per se, sino también porque
favorecen y optimizan la terapia cognitivo-conductual.
El tercer parámetro subjetivo, la disminución de la preocupación por la comida,
apuntado también por Jonas y Gold (1987, 1988) y Chatoor et al. (1994), que
manifiestan todas las pacientes de nuestro trabajo, les llega a producir una sensación
interna de bienestar, que puede utilizarse en la terapia cognitivo-conductual como
estímulo para conseguir eliminar las conductas bulímicas.
Como conclusión podría decirse que la Naltrexona a dosis altas y mantenidas, es
un fármaco eficaz en la Bulimia Nerviosa, tanto por la reducción de los episodios
bulímicos y de las conductas purgativas posteriores, como por la mejoría de las
sensaciones subjetivas en torno al episodio, favoreciendo así la aplicación de las terapias
psicológicas y por tener unos efectos secundarios poco relevantes. No obstante, se
requieren más estudios durante períodos más largos. Hasta entonces puede decirse que
la Naltrexona puede ser considerada un fármaco de utilidad en la Bulimia Nerviosa
cuando éta no responda a los ISRS o cuando éstos no hayan dado los resultados
apetecibles. Eso sí, enmarcando el tratamiento farmacológico dentro del contexto de un
tratamiento más amplio que incluya técnicas psicológicas, sociales, etc.
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Referencia a este artículo según el estilo de la APA:
de Dios de Vega, J.L. ,de Dios Pérez, M.J.. Tratamiento con antagonistas opioides en bulimia
nerviosaPsicologia.COM [Online], 3 (2), 20 párrafos. Disponible en:
http://www.psiquiatria.com/psicologia/vol3num2/art_2.htm [1 Febrero 1999]
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