El déficit de la memoria semántica en la enfermedad de Alzheimer

II CONFERENCIA BARCELONA-PITTSBURGH, 2000
ESTUDIOS DE NEUROFARMACOLOGÍA
Y RECEPTORES EN LA EDAD AVANZADA
Resumen. Introducción y desarrollo. La exploración por imágenes
funcionales del cerebro ha proporcionado oportunidades únicas y
estimulantes para fortalecer nuestro conocimiento del sustrato biológico del cerebro en proceso de envejecimiento y de los trastornos
neuropsiquiátricos. La tomografía por emisión de positrones (PET) es
una herramienta particularmente potente para cuantificar las correlaciones de la cognición, el estado de ánimo y la conducta. Los primeros
estudios con PET acerca del envejecimiento, los trastornos psiquiátricos y la enfermedad neurodegenerativa se centraban principalmente
en parámetros fisiológicos generalizados, como el flujo de la sangre
en el cerebro y el metabolismo, y los primeros estudios de los neurorreceptores con exploración por imagen dependían de marcadores
relativamente no selectivos. Los radioligandos receptores selectivos
nuevos ofrecen hoy un medio hasta ahora inaccesible para investigar
in vivo la dinámica de las relaciones entre la neuroquímica, el envejecimiento y la psicopatología. Este enfoque ofrece ventajas sustanciales sobre los marcadores periféricos (trombocitos y líquido cefalorraquídeo), los estudios neuroendocrinos sometidos a reto, los modelos
animales y los ensayos post mortem de la unión de receptores. Conclusiones. Los avances en la modelación cinética con sustancias trazadoras, desde la resonancia magnética de alta resolución hasta los registros con PET, las técnicas radioquímicas y el procesamiento de imágenes
han ayudado a despejar el camino para un mayor énfasis en los estudios de exploración por imagen funcional de los trastornos neuropsiquiátricos en las personas de edad avanzada. La capacidad para corregir los datos de las imágenes de la PET por el efecto confuso de la
atrofia cerebral, permite que las relaciones entre los cambios en el
cerebro relacionados con la edad y los mecanismos de la enfermedad
neurobiológica se examinen con mayor precisión en el curso del envejecimiento normal y entre las poblaciones de pacientes de edad
avanzada. [REV NEUROL 2002; 35: 767-77]
Palabras clave. Acetilcolina. Dopamina. Norepinefrina. PET. SPECT.
ESTUDOS DE NEUROFARMACOLOGIA
E RECEPTORES NA IDADE AVANÇADA
Resumo. Introdução e desemvolvimento. O exame funcional por
imagem do cérebro proporcionou oportunidades únicas e estimulantes para fortalecer o nosso conhecimento do substrato biológico
do cérebro em processo de envelhecimento e das perturbações neuropsiquiátricas. A tomografia por emissão de positrões (PET) é
uma ferramenta particularmente potente para quantificar as correlações da cognição, o estado de ânimo e o comportamento. Os primeiros estudos com PET acerca do envelhecimento, as perturbações psiquiátricas e a doença neurodegenerativa centravam-se
principalmente em parâmetros fisiológicos generalizados, como o
fluxo do sangue no cérebro e o metabolismo. Os primeiros estudos
dos neuroreceptores com exploração por imagem dependiam de
marcadores relativamente não selectivos. Os novos receptores radioligandos selectivos oferecem hoje, um meio até agora inacessível, para investigar in vivo a dinâmica das relações entre a neuroquímica, o envelhecimento e a psicopatologia. Isto oferece vantagens
substanciais sobre os marcadores periféricos (trombocitos e fluido
cérebro-espinal), os estudos neuroendócrinos submetidos a desafios, os modelos animais e os ensaios post-mortem da união dos receptores. Conclusões. Os avanços na modelação cinética com substâncias marcadoras, a espectrografia de ressonância magnética até
aos registos com PET, as técnicas radioquímicas e o processamento
de imagens ajudaram a libertar o caminho para uma maior ênfase
nos estudo de exame funcional por imagem das perturbações neuropsiquiátricas nas pessoas de idade avançada. A capacidade para
corrigir os dados das imagens da PET pelo efeito confuso da atrofia
cerebral, permite que as relações entre as alterações no cérebro
relacionadas com a idade e com os mecanismos da doença neurobiológica se examinem com maior precisão no curso do envelhecimento normal e entre as populações de doentes com idade avançada. [REV NEUROL 2002; 35: 767-77]
Palavras chave. Acetilcolina. Dopamina. Norepinefrina. PET. SPECT.
El déficit de la memoria semántica en la enfermedad de Alzheimer
J.T. Becker, A.A. Overman
THE SEMANTIC MEMORY DEFICIT IN ALZHEIMER’S DISEASE
Summary. Introduction and development. Although the loss of episodic memory is considered one of the the hallmarks of Alzheimer’s
disease (AD), it is by no means the only memory dysfunction suffered by these patients. Perhaps equally important in terms of functional
adaptation is the loss of, what Tulving referred, semantic memory. Semantic memory is that information necessary for language, a
‘mental diccionary’ including not only lexical information (i.e., word meaning and concepts) but also facts and general world
knowledge. There is a debate in the field of cognitive psychology regarding semantic memory, deficits in AD; whether there is an actual
defect in semantic memory, or this is related to a disruption of the information accessing process. Neuroimaging studies have shown
that the basis of the semantic memory defect is localized in the temporal and frontal lobes. Conclusions. The inferior temporal lobe,
and perhaps more importantly, the parahippocampal gyrus, is critical for the ability to successfully name objects. However, the ability
to retrieve name of objects appears to be associated with the frontal lobes. [REV NEUROL 2002; 35: 777-83]
Key words. Alzheimer’s disease. MRI. Neuropsychology. PET. Semantic memory.
Recibido: 13.07.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 04.01.02.
INTRODUCCIÓN
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (EA)
sufren una pérdida devastadora y progresiva de la memoria [1,2].
Durante las etapas más tempranas de la enfermedad, estos pacientes pueden olvidar sucesos cotidianos, extraviar dinero o las
llaves del coche, dejar de pagar sus cuentas a tiempo y hasta
olvidar el día de la semana. Todo esto afecta significativamente
su vida diaria. La imposibilidad de localizar y de recuperar estos
recuerdos de importancia personal y dependientes del contexto
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777
Departamentos de Psiquiatría, Neurología y Psicología y The Center for the
Neural Basis of Cognition (Centro para el Estudio de la Base Neurológica de
la Cognición). Universidad de Pittsburgh. Pittsburgh, Pennsylvania, EUA.
Correspondencia: James T. Becker, PhD. Neuropsychology Research Program. Suite 830, 3501 Forbes Avenue. Pittsburgh PA 15213. Fax: 4123831755.
Reconocimientos. James T. Becker ha recibido el Research Scientist Development Award (Level II) (MH03177).
J.T. BECKER, ET AL
–los llamados ‘recuerdos episódicos’ [3]– es uno de los rasgos
primordiales de la EA. Aunque esta pérdida de la memoria de
recuerdos episódicos constituye un rasgo común de las demencias progresivas entre las personas de edad avanzada, no es de
ninguna manera, la única disfunción de la memoria que sufren
estos pacientes. Tal vez, en términos de adaptación funcional,
la pérdida de lo que Tulving ha llamado ‘memoria semántica’
tenga igual o mayor importancia.
La memoria semántica es aquella información necesaria para
el lenguaje, un ‘diccionario mental’ que no sólo incluye información del lenguaje (es decir, el significado de las palabras y conceptos), sino también sucesos y conocimientos generales sobre el
mundo que nos rodea (el lexicón de sucesos, palabras, conceptos
e ideas que forman la base de nuestro mundo de conocimientos
y del lenguaje). Las deficiencias en la recuperación de los recuerdos semánticos no sólo pueden afectar a la comunicación (tanto
expresiva como receptiva), sino también a la propia percepción
que el paciente tiene de sí mismo. Aunque Tulving [4] supuso que
los sistemas de la memoria episódica y semántica eran sistemas
funcionalmente independientes, ahora ha quedado claro, a partir
de una variedad de estudios neuropsicológicos, que estos sistemas interaccionan considerablemente, en especial en las etapas
de codificación y de recuperación de la información. Por tanto, el
estudio de los patrones de la pérdida de la memoria semántica con
los métodos de que dispone la neuropsicología moderna, en pacientes con EA, no sólo incrementará nuestro conocimiento de
los síndromes característicos de esta enfermedad, sino que también contribuirá a nuestro conocimiento sobre la cognición humana y la organización del cerebro normal.
LA PÉRDIDA DE LA MEMORIA SEMÁNTICA
Los resultados de los estudios sobre la memoria semántica hechos
en pacientes con EA –como la nominación por confrontación
visual o la generación de palabras– han mostrado que este aspecto
de la memoria está gravemente afectado [5], mientras que pacientes con otros tipos de demencia –p. ej., la enfermedad de Huntington (EH)– tienen una relativa preservación de la memoria semántica [6]. Por lo tanto, la pérdida del conocimiento semántico es
una característica fundamental de los procesos patológicos –como
la EA– que afectan a la integridad funcional de los lóbulos temporales [7,8]. Estos procesos patológicos incluyen la demencia
semántica –uno de los subgrupos de la demencia frontotemporal–, la
cual se caracteriza por una pérdida profunda del conocimiento
semántico [9-13] y por una atrofia grave del lóbulo temporal,
especialmente de las estructuras implicadas en la función del
lenguaje [14,15].
En estadios iniciales, los pacientes con EA tienen dificultades
para realizar los tests que requieren el uso de la memoria semántica [16]. Incluso aquellos pacientes que se consideran que están
en estadios iniciales tienen dificultades significativas en la fluencia verbal (nominación espontánea de categorías específicas), la
nominación por confrontación visual, la nominación descriptiva
y para responder preguntas acerca del contexto semántico [7]. Sin
embargo, aún no queda claro si estas dificultades reflejan un
verdadero trastorno del conocimiento semántico (es decir, una
pérdida real de la información), un trastorno de su capacidad para
acceder o para utilizar su base de conocimientos, o ambas cosas
a la vez. Tal como señalaron Perry y Hodges [17], existe una
variabilidad considerable en la naturaleza y en la extensión de la
disfunción de la memoria semántica, especialmente durante el
778
curso temprano de la demencia [7]. Por ejemplo, existen estudios
que enfatizan en forma separada una alteración de los diferentes
componentes de la memoria semántica en la EA. Algunos modelos proponen que el rasgo fundamental del deterioro semántico en
la EA es la pérdida del almacenamiento de la información, mientras que otros proponen una deficiencia en la recuperación de la
información, y otros, una alteración en la estructura básica de la
memoria semántica [18-20].
La nominación por confrontación visual puede estar relativamente conservada en estadios tempranos de la EA, pero los pacientes tienen una mayor dificultad con esta función a medida que
la enfermedad progresa [21,22]. En general, el empleo de ‘señales’ o ayudas semánticas no facilita que los pacientes con EA
respondan correctamente en estos tests, mientras que una ‘señal’
o ayuda fonémica puede invocar una respuesta correcta (al menos
en el curso temprano de la enfermedad). Con respecto a los tests
de fluencia verbal, típicamente, la fluencia verbal de categorías
específicas (p. ej., la categorización de animales) está más afectada que la fluencia de letras (p. ej., las letras FAS), especialmente
en el curso temprano de la enfermedad. Esta diferencia desaparece a medida que progresa la enfermedad. Si se le pregunta a un
paciente acerca de las subcategorías de animales (p. ej., aves o
perros), el deterioro es más significativo, incluso cuando la fluencia verbal del término genérico (es decir, animales) no se encuentra afectada significativamente.
Existen una serie de preguntas básicas en el estudio de la
memoria semántica en la EA. Quizás el centro de la cuestión
resida en si este déficit es el resultado de una disfunción real de
la memoria semántica, o bien el resultado de un problema más
general del procesamiento de la información cognitiva. Por ejemplo, la deficiencia de la nominación visual, ¿se debe a la pérdida
de los conocimientos acerca de los rasgos semánticos que definen
los referentes lexicales correspondientes a un objeto determinado? [23], ¿se debe a que existe una alteración en el análisis perceptivo del objeto? [24], ¿o bien se debe a que existe un problema
para acceder al nombre específico del objeto? [25]. Aunque el
primero de estos mecanismos potenciales incluiría un déficit del
conocimiento semántico, los otros dos representarían situaciones
en las cuales los fallos en los ‘tests semánticos’ serían el resultado
de limitaciones en las operaciones cognitivas no semánticas, pero
necesarias para el uso apropiado de una base de conocimientos
semánticos intactos.
Varios autores han sugerido que los pacientes con EA tienen
un déficit en el conocimiento del concepto o significado de las
cosas. Esto se basa en que estos pacientes conservan generalmente el conocimiento de la categoría semántica a la que pertenece el
objeto, pero pierden la información acerca de los atributos específicos del mismo [26-29]. En la nominación por confrontación,
los pacientes con EA tienden a nombrar objetos utilizando el
nombre de la categoría (p. ej. planta por cactus) o el nombre de
otro elemento de la misma categoría (p. ej. álamo por cactus).
También presentan dificultades para reconocer el nombre de un
objeto cuando éste se presenta en el contexto de otros objetos de
la misma categoría, pero tienen poca dificultad en reconocerlo
cuando este objeto se presenta con objetos de otras categorías
[26,27]. Este patrón de deterioro cognitivo sugiere que la información categórica se conserva, pero comienza a percibirse una
pérdida de los atributos específicos que hacen posible diferenciar
objetos relacionados semánticamente. De ahí la confusión con
otros elementos de la misma categoría. La evidencia más sólida
sobre la pérdida de información específica de los atributos de un
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Figura 1. Área del lóbulo temporal inferior izquierdo que estaba significativamente más atrofiada en pacientes con EA, los cuales presentaban una
mayor afectación de la nominación visual. Los vóxels con diferencias significativas se muestran proyectados sobre una imagen promedio de 47
sujetos normales de edad avanzada (plano sagital).
objeto en la EA proviene de estudios basados en preguntas directas a los encuestados acerca de la pertenencia de un elemento a
una categoría y sus atributos. Los pacientes con EA pueden responder con precisión una pregunta acerca de la categoría de un
objeto, pero tienen mucha dificultad para responder preguntas
sobre los rasgos físicos y sus funciones [28]. Incluso cuando se les
formulan preguntas del tipo de elección múltiple –p. ej., ‘¿utiliza
este objeto para levantar cosas o para cortarlas?’–, los pacientes
con EA se ven mucho más afectados por las preguntas acerca de
los atributos de los objetos que por las preguntas sobre su pertenencia a una categoría [29].
Por otro lado, las evidencias sugieren que los pacientes con EA
pueden conservar el conocimiento de los atributos semánticos.
Estos pacientes pueden ser muy precisos (95% de acierto) cuando
se les pide que reconozcan elementos relacionados con un objeto
determinado [30]. Nebes y Brady [31] emplearon un test en el que
midieron el tiempo que personas de edad avanzada sanas y pacientes con EA tardaron en decidir si una palabra determinada se relacionaba o no con un objeto concreto. Si partimos de la base de que
los pacientes con EA han perdido realmente los conocimientos
acerca de los rasgos y las funciones de los objetos, o no pueden
encontrar formas alternativas de acceder a esos conocimientos,
estos pacientes deberían ser más lentos y menos precisos a la hora
de decidir acerca de su pertenencia a una categoría y sus asociaciones. Sin embargo, la diferencia en los tiempos de respuesta entre los
pacientes con EA y las personas de edad avanzada sanas fue menor
en la toma de decisiones acerca de los rasgos del objeto que en las
decisiones sobre las categorías de estos objetos. Los pacientes con
EA cometieron muy pocos errores y no hubo evidencia de que las
decisiones acerca de un concepto o de un rasgo fueran significativamente más dificultosas. Es importante destacar que estos resultados no han sido encontrados por otros autores [26,28]. Sin embargo, podríamos decir que este aspecto conflictivo del estudio de la
memoria semántica sugiere que los pacientes con EA están hasta
cierto punto conscientes de la relación entre los conceptos y sus
atributos.
Sin embargo, Chan et al, utilizando técnicas sumamente innovadoras, han mostrado que la estructura de las redes (o conexiones) semánticas se encuentran alteradas en la EA. Por ejemplo,
mediante el empleo del método de las tríadas: se presentan al
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paciente tres palabras (dos de las cuales están semánticamente
relacionadas) y se le pregunta si existe una relación entre ellas.
Este test fue seguido por un análisis multidimensional a escala.
De esta manera se comparó y contrastó la organización semántica
del concepto ‘animal’ en pacientes con EA y en controles de edad
avanzada [32-34]. Los pacientes con EA y los controles sanos
usaron las mismas dimensiones para diferenciar los animales (es
decir, en base a si éstos eran domésticos, predadores, o tenían
diferencias en el tamaño). Sin embargo, los pacientes mostraron
tendencia a usar el concepto más concreto, que fue el tamaño
físico en su categorización, mientras que los controles usaron
principalmente el concepto más abstracto, que fue la domesticación. Además, las relaciones entre los estímulos a lo largo de los
ejes multidimensionales también manifestaron diferencias entre
los pacientes y los controles.
Resulta difícil conciliar los resultados de estos estudios, que
muestran conclusiones contradictorias acerca del conocimiento de
los conceptos en la EA. Nebes [35] ha propuesto que una posible
causa de esta discrepancia reside en el grado de exigencias cognitivas que imponen los diferentes tests neuropsicológicos. Por ejemplo, los pacientes con EA presentan un déficit cuando se les hace
una pregunta directa acerca de los atributos de un objeto o concepto
(p. ej., ‘dígame algunas de las cosas que hacen los pájaros’). Por el
contrario, si se les pide simplemente que decidan si un objeto o
concepto y uno de sus atributos están relacionados, lo hacen mejor
(p. ej., ‘dígame si los pájaros tienen plumas o escamas’). Por tanto,
lo que en algunos estudios aparece como una afectación de la estructura de la memoria semántica en la EA (es decir, una pérdida del
conocimiento de los atributos de los conceptos o de su importancia
relativa), podría significar, por otro lado, un fallo más generalizado
del procesamiento de información cognitiva, como aquellas operaciones que están involucradas en el acceso intencional y la evaluación de la información (p. ej., la búsqueda de respuestas y la
selección de las respuestas). Consecuentemente, si se usan tests que
permiten minimizar la necesidad de emplear estos procesos más
complejos del procesamiento de información cognitiva, estos pacientes mostrarán un patrón de actuación similar al que se puede
observar en los casos de los controles sanos. Siguiendo el pensamiento de Nebes, podría decirse que antes de atribuir una memoria
semántica deficiente, en pacientes con EA , a un déficit semántico
real, es importante asegurarse de que la función neuropsicológica
no está limitada por una afectación de los procesos cognitivos no
semánticos.
La deficiencia en la memoria semántica puede tener un impacto similar en las demás funciones cognitivas. Cuando se
compararon los efectos de la codificación durante el proceso de
recuperación de palabras de la memoria en la EA y en la EH,
Granholm y Butters [36] demostraron que la afectación de la
memoria semántica en la EA también afectaba a la memoria
episódica. Los tests incluyeron la presentación de señales o
‘ayudas’ asociadas durante el proceso de codificación y de recuperación de una lista de palabras. A diferencia de los pacientes con EH y de los controles sanos, los pacientes con EA sólo
se beneficiaron del empleo de señales o ‘ayudas’ asociativas
intensas en el momento de recuperar la información (y no al
darle entrada). Este patrón de comportamiento no sólo sugiere
que los pacientes no lograron codificar o utilizar la asociación
semántica de las palabras que se debían recordar y las palabras
señal, sino que sólo se beneficiaron de las ayudas asociativas en
el proceso de asociaciones libres con las palabras señal. Varios
estudios basados en tests de reconocimiento verbal apoyan
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también la hipótesis de que una codificación inicial deficiente
y la gravedad de la afectación de la memoria semántica pueden
ser responsables de una parte del déficit en la memoria episódica verbal de los pacientes con EA [37-39]. Estos hallazgos
indican que las afectaciones de la memoria semántica limitan la
codificación verbal y hacen una contribución significativa a la
afectación del reconocimiento de las palabras. Es interesante
destacar que el proceso de reconocimiento de rostros parece no
estar afectado por los déficit semánticos verbales [40].
El concepto de subgrupos en base al patrón neuropsicológico
tiene una importancia particular para comprender las manifestaciones clínicas de la pérdida de la memoria durante la EA [41].
Estos subgrupos constan de individuos con áreas de funciones
conservadas dentro del contexto de un síndrome que cumple con
los criterios clínicos de EA [42-47]. Existe una gran cantidad de
bibliografía referente a la importancia de estos subgrupos y resulta importante enfatizar que estos patrones no son simplemente
resultado de coincidencias aleatorias de afectaciones cognitivas,
sino que reflejan áreas específicas del trastorno neuroanatómico
causado por la enfermedad. No sólo se pueden definir los subgrupos de pacientes con sobre la base de las diferencias en el grado
de afectación entre los dominios cognitivos (p. ej., los dominios
visual y espacial, y del lenguaje) [42,48,49], sino que estos subgrupos existen dentro de los dominios (p. ej., la memoria) [45]. Por
lo tanto, una enfermedad degenerativa ‘global’ como la EA puede producir deterioros cognitivos que afecten a un área más que
a otra, y este patrón neuropsicológico puede ofrecer información
acerca de la bases de los trastornos de la memoria [50].
La identificación de la ‘variante del lóbulo temporal’ de la EA
resulta de particular interés para esta revisión porque incluye una
alteración tanto de la memoria episódica como de la semántica
[46]. Se trata de pacientes que se presentan para su evaluación
porque se quejan de pérdida progresiva de la memoria. El examen neuropsicológico muestra un deterioro de la memoria. El
recuerdo tardío de imágenes y de palabras resulta anómalo. También se afectan los procesos semánticos, como la nominación por
comparación visual y la fluencia de palabras. Sin embargo, las
otras funciones cognitivas siguen siendo normales (p. ej., las
funciones visual y espacial) o se ven afectadas levemente (p. ej.,
las funciones ejecutivas). Por tanto, las funciones del lóbulo temporal quedan afectadas de manera prominente, pero las funciones
cognitivas que se localizan normalmente fuera de los lóbulos
temporales se encuentran relativamente preservadas. Lo que resulta importante en estos pacientes es que el curso de la enfermedad es más lento que las formas ‘clásicas’ de la EA. Los familiares describen cambios típicos en un plazo de tres a cinco años, en
lugar de los plazos más usuales de 12 a 18 meses.
En resumen, existe evidencia de una desintegración de componentes múltiples en la memoria semántica en la EA. Esto puede reflejar, en parte, los aspectos multifactoriales de la memoria
semántica, y puede reflejar también el hecho de que varios aspectos de la función de la memoria semántica se localizan en zonas
neuroanatómicas diferentes. La heterogeneidad de los síntomas
y de las constelaciones de síntomas reflejan la variabilidad cognitiva y patológica de la EA.
ESTUDIOS NEUROLÓGICOS DE EXPLORACIÓN
POR IMAGEN (NEUROIMÁGENES)
Se han realizado pocos estudios acerca de las bases neuroanatómicas funcionales de la memoria semántica y de los déficit cog-
780
a
b
c
Figura 2. Atrofia de la zona del cerebro de un paciente, respecto a los
controles sanos de edad avanzada (p< 0,0001; 30 vóxels contiguos). Las
áreas con diferencia significativa se proyectan sobre la imagen de un cerebro promedio de sujetos normales en los planos axial, coronal y sagital.
nitivos en los pacientes con EA. En verdad, se han publicado
relativamente pocos estudios neurológicos de exploración por
imagen que incluyan pacientes con EA [51-54] y existe un núme-
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II CONFERENCIA BARCELONA-PITTSBURGH, 2000
ro menor que utilizó la resonancia magnética funcional (RMf)
para estudiar la memoria semántica en la EA [15,55]. Sin embargo, todos estos estudios sugieren la existencia de anomalías en las
redes o conexiones funcionales involucradas en los procesos de
recuperación de la memoria semántica en la EA. Saykin et al [56]
encontraron diferencias en la activación de zonas del cerebro
entre los pacientes con EA y los controles sanos cuando realizaban dos tareas de toma de decisiones semánticas relativas a una
tarea de toma de decisiones fonológicas (p.ej., diferenciar dos
palabras que suenan casi igual, pero que tienen un significado
diferente, como ‘puerta’ y ‘puerto’). Aunque los pacientes con
EA se vieron más afectados al realizar las tareas semánticas con
respecto a las fonológicas, fue posible, no obstante, obtener datos
significativos. Tanto los pacientes con EA como los controles
activaron la corteza frontal inferior izquierda y los pacientes
manifestaron una activación adicional en la corteza prefrontal
dorsolateral izquierda y en la circunvolución temporal superior.
Como habíamos comentado antes para las tareas de memoria
episódica [51,52], estos investigadores hallaron que la extensión
espacial de las activaciones por los pacientes fue mayor que las
observadas en los controles para su tarea de memoria semántica.
Un hallazgo enigmático de ese estudio fue la observación de que
una de las tareas semánticas tuvo una correlación muy alta con la
activación prefrontal medial, tanto en los pacientes como en los
controles. Los autores sugirieron que esta asociación se relacionaba con el nivel más complejo de procesamiento semántico y de
razonamiento requerido en la categoría de las tareas de toma de
decisiones. Estos autores observaron además una activación prefrontal medial derecha en los pacientes con EA, lo cual se correlacionó con la puntuación obtenida en los tests cognitivos, y que
no se encontró entre los controles. Por tanto, se sugirió que esto
podría reflejar un cierto grado de reubicación compensatoria de
los recursos cognitivos de la memoria en la corteza cerebral.
En otro trabajo, este grupo [57] encontró que la atrofia de la
circunvolución frontal inferior se asociaba con la activación
funcional extendida (en la misma zona) mientras los sujetos
realizaban una tarea semántica. Por el contrario, estudios que
investigaron la correlación anatómica de la memoria episódica
encontraron que la atrofia del hipocampo se asociaba con la
reducción de la actividad prefrontal [58]. Por tanto, parece no
haber una asociación de la alteración de la memoria semántica
y episódica en la EA. Esto se debería a las diferencias en el
procesamiento de la información entre la memoria semántica y
la episódica, y a las diferencias entre las zonas del cerebro involucradas en estas funciones, las cuales se ven afectadas de manera diferente en la EA.
Otra forma de examinar las áreas patológicas responsables
de un defecto cognitivo específico en la EA es el estudio de la
relación estructura/función cognitiva, basado en análisis estructurales del cerebro mediante, por ejemplo, RM. En nuestros propios estudios de las bases neuroanatómicas de la pérdida de la
memoria semántica en la EA hemos adoptado la morfometría
basada en el análisis de vóxels (VBM, del inglés voxel-based
morphometry), la cual fue utilizada por Mummery et al en sus
estudios sobre la demencia semántica [15]. Las imágenes estructurales de RM de alta resolución se normalizan espacialmente
utilizando un algoritmo no lineal, y luego se las segmenta en
imágenes de materia gris e imágenes de materia blanca [59-61].
Este método reveló una diferencia significativa en el volumen de
materia gris de varias estructuras del lóbulo temporal en función
de la afectación de la memoria semántica. El lóbulo temporal
REV NEUROL 2002; 35 (8): 777-783
posterior (BA37) estuvo significativamente más atrofiado en los
pacientes con EA, con una mayor afectación de la nominación
visual (Fig. 1). Las regiones inferiores mediales del lóbulo temporal, la circunvolución fusiforme y la región del hipocampo
también mostraron diferencias de densidad significativas en función de la capacidad de nominación visual.
Estos datos estructurales son consistentes con los estudios
neurológicos de exploración por imagen funcional (p. ej., tomografía por emisión de positrones) y estudios neurofisiológicos
que han demostrado el papel determinante del lóbulo temporal en
los procesos necesarios para ejecutar las tareas de la memoria
semántica [62-64]. Además, varios estudios de exploración por
imagen estructural han mostrado que el volumen del lóbulo temporal no es normal en los pacientes con EA respecto a las personas
con envejecimiento normal [65,66].
El análisis de las anormalidades anatómicas en los pacientes
con trastornos del lenguaje asociadas a la demencia frontotemporal [13] revelaron también los sitios que pueden producir un déficit de los procesos semánticos afectados en esta demencia. Por
ejemplo, el paciente al cual corresponden las imágenes de la figura 2 tiene un síndrome de demencia semántica [9,11], caracterizado por el deterioro de la nominación visual y de la fluencia
verbal, pero sin tener afectada la función visual y espacial. La
figura 2 muestra la atrofia de la zona de su cerebro (proyectada
sobre la imagen de un cerebro promedio) en relación con los
controles. Lo que resulta sorprendente es la atrofia significativa
del lóbulo temporal izquierdo. De manera específica, la corteza
temporal medial y la superior están afectadas, además del hipocampo y de las zonas periféricas del mismo.
Cuando se evaluó inicialmente, dicho paciente tenía una
pérdida profunda de información semántica, asociada a una
anomia leve [10]. Por el contrario, otro paciente tenía poca afectación de la información semántica en sí misma, pero, en su
lugar, presentaba anomalías significativas en la recuperación y
en la producción de palabras, y era capaz de realizar una variedad de tareas que requerían memoria semántica –como las pruebas con pirámides y palmeras de la escala de inteligencia Wechsler para adultos, revisada [67]– y el aprendizaje de palabras
e imágenes pareadas [68], pero tenía afectaciones significativas
cuando se le pedía que generara palabras (p. ej., nominación
visual, tareas de fluencia). Su imagen de RM analizada con
VBM revela una región pequeña de atrofia significativa en la
corteza frontal izquierda, alrededor del área de Broca, sin atrofia
significativa en el lóbulo temporal.
Tres análisis morfométricos demostraron que el lóbulo temporal inferior y, quizás con una mayor importancia, la circunvolución del hipocampo, son claves en el proceso de nombrar objetos satisfactoriamente. Sin embargo, la capacidad de recuperar
nombres de objetos con efectividad parece relacionarse con la
atrofia de la corteza frontal, BA44/45. Los datos obtenidos dan a
entender aún más, aunque esto no se ha probado directamente:
que incluso en la EA temprana existe suficiente atrofia de la
corteza frontal como para explicar, por lo menos, parte de las
deficiencias de la fluencia verbal de los pacientes. Esto implica,
por tanto, que el proceso de relación entre pérdida y recuperación
de información se puede explicar, en última instancia, sobre la
base de la atrofia relativa de los lóbulos frontales y temporales.
Por último, como se ha mostrado en el primer paciente, la extensión de la atrofia temporal puede ser muy profunda, pero esto, no
obstante, no afecta a los procesos cognitivos que no requieren
funciones de memoria para su funcionamiento normal.
781
J.T. BECKER, ET AL
CONCLUSIÓN
A pesar de que el deterioro cognitivo de la EA se describe como
generalizado, el término más preciso sería ‘multifocal’. La evolución del proceso patológico de la EA es progresivo, pero, en
general, existen algunas áreas más vulnerables que otras, lo cual
se refleja en el patrón neuropsicológico de estos pacientes. Estos
patrones deben seguir, y de hecho siguen, las líneas naturales de
desintegración de los sistemas cognitivos normales [69], y por
tanto reflejan el modo en que se organizan los sistemas de la
memoria normal. La comprensión de la desintegración de los
múltiples sistemas cognitivos resulta esencial para establecer una
conducta racional frente al tratamiento de la EA.
BIBLIOGRAFÍA
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EL DÉFICIT DE LA MEMORIA SEMÁNTICA
EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Introducción y desarrollo. Aunque la pérdida de la memoria de recuerdos episódicos es un rasgo común de la enfermedad de Alzheimer (EA), no es de ninguna manera la única disfunción de la memoria que sufren estos pacientes. Tal vez, en términos
de adaptación funcional, la pérdida de lo que Tulving ha llamado
‘memoria semántica’ tenga igual o mayor importancia. La memoria semántica es aquella información necesaria para el lenguaje,
un ‘diccionario mental’ que no sólo incluye información del lenguaje (es decir, el significado de las palabras y conceptos), sino
también sucesos y conocimientos generales sobre el mundo que
nos rodea. Desde el punto de vista de la psicología cognitiva existe
una larga controversia sobre si el deterioro de la memoria semántica en la EA se debe a un déficit real de la memoria semántica, o
bien a un deterioro en el acceso a este tipo de memoria. Estudios
hechos con neuroimagen han mostrado que las bases de la alteración de la memoria semántica se localizan en los lóbulos frontales
y temporales. Conclusión. El lóbulo temporal inferior y, quizás
con una mayor importancia, la circunvolución del hipocampo, son
claves en el proceso de nombrar objetos satisfactoriamente. Sin
embargo, la capacidad de recuperar nombres de objetos con efectividad parece relacionarse con una alteración de la corteza frontal. [REV NEUROL 2002; 35: 777-83]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Memoria semántica. Neuropsicología. PET. RM.
O DÉFICE DA MEMÓRIA SEMÂNTICA
NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumo. Introdução e desenvolvimento. Embora a perda da memória de lembranças episódicas seja um traço comum da doença
de Alzheimer (DA), não é certamente a única disfunção da memória de que estes doentes sofrem. Por vezes, em termos de adaptação funcional, a perda daquilo que Tulving chamou de ‘memória semântica’ tem igual ou maior importância. A memória
semântica é aquela informação necessária para a linguagem, um
‘dicionário mental’ que não só inclui informação da linguagem
(ou seja, o significado das palavras e conceitos), como também
sucessos e conhecimentos gerais sobre o mundo que nos rodeia.
Sob o ponto de vista da psicologia cognitiva, existe uma larga
controvérsia sobre se a deterioração da memória semântica na
DA se deve a um défice real da memória semântica, ou antes a
uma deterioração no acesso a este tipo de memória. Estudos
realizados com neuroimagem mostraram que as bases da alteração da memória semântica estão localizadas nos lobos frontais
e temporais. Conclusão. O lobo temporal inferior e, talvez com
uma maior importância, a circunvolução do hipocampo, são
chaves no processo de nomear objectos satisfatoriamente. Contudo, a capacidade de recuperar com eficácia nomes de objectos
parece estar relacionada com uma alteração do córtex frontal.
[REV NEUROL 2002; 35: 777-83]
Palavras chave. Doença de Alzheimer. Memória semântica. Neuropsicologia. PET. RM.
REV NEUROL 2002; 35 (8): 777-783
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