Informe Everolimus en trasplante renal

EVEROLIMUS
en profilaxis del rechazo de trasplante renal
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de
Asturias)
Fecha 12/12/2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: everolimus.
Indicación clínica solicitada: Profilaxis del rechazo en pacientes adultos con bajo a moderado
riesgo inmunológico sometidos a un trasplante renal alogénico.
Autores / Revisores: Lucía Velasco/ Maria Paz Sacristán.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Francisco Ortega.
Servicio: Nefrología.
Justificación de la solicitud: Eficacia superior a micofenolato mofetilo y menor incidencia de
infección por citomegalovirus. Efecto sinérgico con ciclosporina lo que permite una disminución
de la dosis.
Fecha recepción de la solicitud: 17/05/2006
Petición a título: Responsable de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: everolimus.
Nombre comercial: certican.
Laboratorio: Novartis Farmacéutica.
Grupo terapéutico. Denominación: Inmunosupresor selectivo
Código ATC: L04A A18
Vía de administración: Oral.
Tipo de dispensación: Diagnóstico hospitalario.
Vía de registro: Agencia Española de Medicamentos y productos sanitarios AEMyPS.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Comprimidos 0.25
Comprimidos 0.5
Envase
unidades
60
60
de
x Código
8732241
8753932
Coste por unidad Coste por unidad PVL
PVP con IVA
con IVA
2.73€
1.95€
4.69€
3.90€
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción
Everolimus es un inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en
modelos de roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto
inmunosupresor inhibiendo la proliferación, y por lo tanto, la expansión clonal de las células T.
Inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de
crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmente a la
proliferación celular. El bloqueo de esta señal por everolimus conduce a una detención de las
células en la etapa G1 del ciclo celular.
1
El efecto de everolimus no está restringido a las células T. Más bien inhibe en general la
proliferación de las células hematopoyéticas así como de las no hematopoyéticas, estimulada
por el factor de crecimiento, como por ejemplo las del músculo liso vascular.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS: Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo
inmunológico que reciben un trasplante renal o cardiaco alogénico. Debe utilizarse en
combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.
FDA: Profilaxis de rechazo en trasplante renal.
4.3 Posología, forma de preparación y administración
Se recomienda una dosis inicial de 0.75 mg dos veces al día, administrados tan pronto como
sea posible después del trasplante. La dosis diaria debe administrarse al mismo tiempo que la
ciclosporina.
Everolimus no debe administrarse con dosis plenas de ciclosporina. En los pacientes con
trasplante renal tratados con everolimus una reducción en la exposición de ciclosporina mejora
la función renal. La reducción de la dosis de ciclosporina debe realizarse 1 mes después del
trasplante.
Los pacientes que reciben everolimus pueden requerir ajuste de dosis que ha de realizarse a
intervalos de 4-5 días.
Se recomienda la monitorización rutinaria de los niveles terapéuticos de everolimus en sangre
total. Los pacientes que alcanzan niveles valles de everolimus en sangre total ≥3.0 ng/mL,
tienen una menor incidencia de rechazo agudo. El límite superior recomendado es de 12 ng/mL
4.4 Farmacocinética
Después de la dosis oral las concentraciones máximas de everolimus se alcanzan entre 1 y 2
horas. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis en el
intervalo de dosis de 0.25 a 15 mg en pacientes trasplantados. La biodisponibilidad relativa de
los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidos es de 0.90 (90% CI 0.761.07) basándose en el cociente del AUC. La Cmax y AUC de everolimus se reducen en un 60%
y un 16% cuando la formulación en comprimidos se administra con una comida rica en grasas.
Para minimiza la variabilidad, se recomienda tomar everolimus con o sin alimentos pero
siempre del mismo modo.
La relación plasma/sangre de everolimus es dependiente de la concentración oscilando entre el
17 y el 73% en el intervalo de 5 a 5000 ng/ml.
La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente el 74% en voluntarios sanos y en
pacientes con insuficiencia hepática moderada.
Everolimus es sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Ninguno de los metabolitos principales
contribuye a la acción imunosupresora de everolimus.
Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que
recibieron ciclosporina, la mayoría (80%) de la radiactividad se recuperó de las heces y solo
una pequeña cantidad en orina (5%). El fármaco original no se detectó ni en orina ni en heces.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparados con otros medicamentos similares
Nombre
Everolimus
Sirolimus
EVR+CsA+Cs
SRL+CsA+Cs
Presentación del esquema
Inducción. SRL 6 mg
MMF 1g/12 h+CsA 3-6
Inicio (2-3 meses); SRL 2
mg/Kg/24h en 2 dosis+CS
mg/24h+CsA 3-6 mg/Kg/día
en 2 dosis+Cs
Mantenimiento: SRL
aumentar dosis para
adecuar los niveles
plasmáticos+ CS
Características diferenciales No es necesario el ajuste de dosis en insuficiencia renal
Requiere monitorización de
Requiere monitorización de CsA y de SRL o EVR
CsA
EVR. (everolimus); SRL:(Sirolimus); CsA: ciclosporina; CS: (Corticoides); MMF: micofenolato mofetilo
Posología
Inducción. 0.75 mg/12h+
CsA 3-6 mg/Kg día. (nunca
dosis plenas)
Mantenimiento. EVR
aumentar dosis para ⇓
dosis de CsA
Micofenolato mofetilo
MMF+ CsA+Cs
2
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Se han realizado dos estudios prospectivos randomizados en los que se compararon la eficacia
y seguridad del everolimus a dos dosis (1.5 frente a 3 mg/día) administradas con dosis
optimizadas de ciclosporina (CsA) y corticosteroides(Cs) en pacientes con trasplante renal de
novo. La dosis de everolimus fue ajustada a un nivel de concentración máxima de 3 ng/ml.
Estudio A2306: no hubo inducción de la terapia.
Estudio A2307: fue administrado un antagonista del receptor de IL-2 basiliximab día (0-4).
El principal objetivo fue medir la función renal a los 6 meses medida por el cálculo de la tasa de
filtración glomerular (GFR) y calculando el aclaramiento de creatinina o la creatinina sérica a los
6 meses. Los niveles medios de creatinina en el estudio A2306 fueron 133 y 132 µmol/l a los 6
meses en los grupos de 1.5 y 3 mg/día respectivamente y de 130 µmol/l en ambos grupos de
estudio. El rechazo agudo probado mediante biopsia (BPAR) ocurrió en 25% y en 15.2% de los
pacientes en 1.5 y 3 mg/día en el estudio A2306 y en el 13.7% y 15.2% de los pacientes en el
estudio A2307. La incidencia de BPAR fue considerablemente mayor en pacientes con una
concentración de everolimus <3 ng/ml en comparación con aquellos pacientes con
concentraciones de 3 ng/ml o superiores. En el estudio A2307 en los pacientes con niveles >3
ng/ml, la adición de basiliximab no tiene un marcado efecto en el riesgo de BPAR. Sin embargo
la adición de basiliximab reduce la incidencia de rechazo agudo en aquellos pacientes en los
que los niveles terapéuticos de everolimus no superan los 3 ng/ml.
No existe ninguna diferencia significativa entre los grupos respecto a BPAR, pérdida del injerto
o muerte y no hay ninguna diferencia entre los grupos en los efectos adversos.
Estos dos estudios demuestran que exposiciones optimizadas a everolimus y CsA aumenta el
balance efectivo de inmunosupresión y función renal. Concentraciones controladas de
everolimus y baja exposición a CsA fue efectivo en la prevención de la pérdida de injerto
mientras que los efectos de la función renal fueron similares a las dosis de los tratamientos
habituales.
Se observó una disminución de la función del aloinjerto con un aumento de la creatinina sérica,
con mayor frecuencia en pacientes tratados con everolimus en combinación con dosis plenas
de ciclosporina para microemulsión, que en pacientes tratados con micofenolato mofetilo. Este
efecto sugiere que everolimus aumenta la nefrotoxicidad de la ciclosporina pudiendo ser
reversible con una reducción de la dosis de ciclosporina.
Se estudió everolimus a dosis fijas de 1.5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis
convencionales de ciclosporina y costicosteroides en dos ensayos de Fase III de trasplante
renal de novo (B201 y B251). Se utilizó como comparador micofenolato mofetilo (MMF) a las
dosis de 1 g dos veces al día.
Tabla 1. Estudio B201.
Vitko et al. Transplantation 2004.
-Nº de pacientes: 588.
-Diseño: Randomizado, multicéntrico, doble ciego, grupos paralelos.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: everolimus 1.5 mg/día, everolimus 3 mg/día o micofenolato
mofetilo 2 g/día dentro de una terapia inmunosupresora triple con ciclosporina y prednisona.
-Criterios de inclusión: edad 18-68 años.
-Criterios de exclusión: Trasplantados múltiples, tratamiento de inducción previo al trasplante, daño hepático,
hiperlipidemia severa no controlada.
-Tipo de análisis: por intención de tratar.
Resultados
Variable evaluada en el estudio Everolimus
Everolimus
Micofenolato
1.5 mg/día
3 mg/día
2 g/día
N (194)
N (198)
N(196)
Variable principal de eficacia
-Porcentaje de pacientes
con rechazo agudo provado por
21.6% (42)
18.2% (36)
23.5% (46)
biopsia a los 6 meses.
3
Covariable primaria de eficacia
- Porcentaje de pacientes
con rechazo agudo provado por
biopsia a los 12 meses.
23.2% (45)
19.7% (39)
24.0% (47)
Los porcentajes de rechazo en los tres grupos son muy similares, con una elevada tasa de
supervivencia. Everolimus a dosis de 1.5 mg y 3 mg/día presenta una eficacia similar a
micofenolato mofetilo 2 g/día en este esquema inmusupresor triple.
En el grupo tratado con MMF el porcentaje de infecciones víricas fue muy superior,
particularmente la infección por citomegalovirus (CMV) con significación estadística respecto a
los dos grupo de everolimus.
Tabla 1. Estudio B251
Lorber et al. Transplantation 2005
-Nº de pacientes: 583.
-Diseño: Randomizado, multicéntrico, doble ciego, grupos paralelos.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: everolimus 1.5 mg/día, everolimus 3 mg/díao o micofenolato
mofetilo 2 g/día dentro de una terapia inmunosupresora triple con ciclosporina y prednisona.
-Criterios de inclusión: edad 16-65 años
-Criterios de exclusión: Trasplantados múltiples, trasplantes previos, A-B-O incompatible
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados
Variable evaluada en el estudio Everolimus 1.5
Everolimus
Micofenolato
mg/día
3 mg/día
2 g/día
N (193)
N (194)
N (196)
Variable primaria de eficacia
25.3% (49)
26.5% (52)
(BPAR, muerte, pérdida de injerto,
23.8% (46)
pérdida de seguimientoa los 36
meses
- Porcentaje de pacientes
con rechazo agudo provado por
21.8% (42)
21.1% (41)
25% (49)
biopsia a los 36 meses.
Este estudio pone de manifiesto que everolimus a las dosis de 1.5 y 3 mg/día tiene una eficacia
similar a MMF basándose en la variable compuesta principal de eficacia. El BPAR fue similar
en todos los grupos no existiendo diferencias significativas.
De los ensayos B201 y B251 podemos concluir que everolimus tiene una eficacia similar en la
prevención del rechazo agudo pero con el coste de hiperlipemia y de un efecto negativo sobre
la función renal (creatinina sérica superior con CsA+ EVR versus CsA + MMF).
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
En una revisión de la Cochrane publicada en 2006 en el que se incluyeron 33 ensayos
controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparó regímenes farmacológicos con TOR-I
(inhibidores de rapamicinina) con regímenes farmacológicos alternativos en el periodo
inmediato posterior al trasplante, sin restricción de edad, dosis o idioma del informe. Cuanto los
TOR-I reemplazaron a los ICN (Inhibidores de calcineurina) no hubo diferencias en el rechazo
agudo, pero la creatinina sérica fue menor y hubo una mayor supresión de la médula ósea.
Cuando los TOR-I reemplazaron a los antimetabolitos se redujo el rechazo agudo (RR 0.84;
0.71-0.99) y la infección por CMV (RR 0.49; 0.37 a0.65), pero hubo mayor hipercolesterolemia
(RR 1.65; 1.32 a 2.06). Para las dosis bajas versus las altas de TOR-I, con dosis equivalentes
de ICN , se produjo un aumento de rechazo (RR 1.23; 1.06 a 1.43) pero una TFG calculada
más alta (media ponderada 4.27 mL/minuto, 1.12 a 7.41, y disminuyeron para las dosis bajas
de TOR-I/dosis estándar de ICN versus dosis más altas de TOR-I/ICN disminuidas, rechazo
agudo (RR 0.67, 0.52 a 0.88) y TFG calculada (media ponderada -9.46 mL/min., -12.16 a-6.76).
No hubo diferencias significativas en mortalidad pérdida del trasplante o del riesgo de neoplasia
con los TOR-I en ninguna de las comparaciones.
4
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
La frecuencia de las reacciones adversas descritas a continuación proceden de tres ensayos
clínicos y representan los datos agrupados de 1199 pacientes. Se trata de tres ensayos
multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados: dos ensayos de trasplante renal de
novo y 1 ensayo de trasplante de corazón de novo, en los cuales everolimus se administró a la
dosis de 1.5 mg ó 3.0 mg/día durante un mínimo de 12 meses junto con ciclosporina y
corticosteroides. Además se añade la frecuencia de reacciones adversas de dos ensayos
abiertos. Estos ensayos evaluaron la eficacia y seguridad de everolimus 1.5 y 3 mg al día en
combinación con exposición reducida a ciclosporina en receptores de trasplante renal de novo.
Muy Frecuente (>1/10)
Trastornos de la
sangre y sistema
linfático
Frecuente >1/100 y >1/10 Infecciones
e
infestaciones
Poco frecuente >1/10000 Trastornos
y >1/1000
endocrinos
Trastornos
del
metabolismo
y
nutrición
Trastornos vasculares Trastornos renales y
urinarios
Trastornos
hepatobiliares
Se desarrolló linfoma o enfermedad linfoproliferativa en el 1.4% de los pacientes que
recibieron everolimus (1.5 o 3 mg/día) en comnbinación con otros inmunosupresores en
ensayos clínicos controlados durante un mínimo de un año. Se desarrollaron neoplasias
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
-Precauciones:
Pediatría: No se dispone de experiencia suficiente.
Ancianos: La experiencia clínica en mayores de 65 años es limitada.
Insuficiencia hepática: En pacientes con la función hepática alterada se deben
monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En pacientes
con insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación Child Pugh A o B), deberá
reducirse la dosis a la mitad si se producen dos de los siguientes casos: bilirrubina>34
micromol/mL (>2 mg/dL), albúmina<35 g/l (<3.5 g/dL)
Insuficiencia Renal: No se precisa ajuste de dosis.
-Contraindicaciones: pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus o a
cualquiera de los excipientes.
-Interacciones: Se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP3A4 y en pequeña
proporción en la pared intestinal y es un sustrato de la bomba de flujo multifármaco,
glicoproteína P (gp-P) Precaución con: Ciclosporina (inhibidor CYP3A4/gp-P), rifampicina
(inductor CYP3A4), atorvastatina (sustrato CYP3A4) y pravastatina (sustrato gp-P)
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
medicamento
Certican
Rapamune
Everolimus 0.75 MG
Sirolimus 2 MG
Precio unitario (PVL+IVA) *
Posología (mantenimiento)
Coste día (Euros)
Coste tratamiento completo
5.85
0.75 mg/12 h
11.70
4270
7.81
2 mg/24 h
7.81
2850.65
5
Cell cept
Micofenolato mofetilo 500
mg
2.06
1 g/12h
8.24
3007.6
o tratamiento/año
* Las dosis recogidas son las estándar de inicio ya que es preciso la monitorización de los niveles de los
inmunosupresores (EVR, SRL; MMF y CsA).
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
•
Everolimus es un análogo de rapamicina (sirolimus) con actividad inmunosupresora y
antiproliferativa. En general los inhibidores de la rapamicicina se consideran una alternativa
de 2ª o 3ª línea en situaciones de toxicidad o fracaso terapéutico de los fármacos
anticalcineurínicos. Everolimus presenta pocas diferencias respecto a sirolimus, una de las
diferencias es que al ser mñas hidrófilo tiene una vida media más corta lo que va a permitir
una mayor facilidad para titular la dosis y alcanzar el estado de equilibrio antes, 3 días
frente a 5 días de sirolimus lo que permite monitorizar antes los niveles. Esto tamvién va a
influir en la dosificación sirolimus se administra en una dosis única/día, frente a everolimus
que ha de repartirse la dosis en dos tomas.
•
El everolimus y sirolimus tienen un perfil de efectos secundarios similar y dependiente de
dosis: trombocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e infección.
Se ve aumentada la nefrotoxicidad de la ciclosporina, lo que obliga a reducir la dosis y a
monitorizar regularmente las concentraciones plasmáticas tanto de la ciclosporina como del
everolimus.
•
Sirolimus puede mantenerse como terapia de mantenimiento con corticosteroides (después
del mes 3) sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente
durante un periodo de 4 a 8 semanas y ajustar la dosis de sirolimus para obtener unos
niveles valle de 12- 20 ng/mL. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser
mayor para responder tanto a la ausencia de interacción como al aumento de la necesidad
inmunosupresiva de la ciclosporina. En aquellos pacientes en los que el abandono de
ciclosporina o bien no da resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y
sirolimus no puede mantenerse durante más de 3 meses después del trasplante. En tales
pacientes, cuando resulte apropiado clínicamente, debe interrumpirse sirolimus e iniciarse
un régimen inmunosupresor alternativo. La retirada de inhibidores de la calcineurina en
regímenes de sirolimus + esteroides se asocia con un discreto aumento de rechazo agudo
pero mejora la función renal.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Sirolimus y everolimus, inhibidores de rapamicina, son fármacos de características muy
similares en cuanto a eficacia y seguridad. Sirolimus ya está incluido en la GFT del hospital y
además tiene una pauta de administración de una vez al día en lugar de dos veces al día, que
tiene el everolimus. Los pacientes trasplantados están polimedicados por lo que esta diferencia
podría suponer un mejor cumplimiento del tratamiento.
El nivel de eficacia de everolimus es comparable con el de terapias estándar tales como
sirolimus, azatioprina o micofenolato (todos incuidos en la GFT del hospital).
Lon inhibidores de rapamicina tienen elevados riesgos de interacciones medicamentosas
siendo destacadas las que se producen con medicamentos utilizados en el trasplante como por
ejemplo la ciclosporina y las estatinas. No se ha demostrado que la asociación de everolimus y
corticoides más ciclosporina a dosis estándar sea más eficaz que micofenolato más corticoides
más ciclosporina.
6
La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:
B-1.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor
relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el
hospital
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
Everolimus ficha técnica.
Lorber MI, Mulgaonkar S, Butt KM, Elkhammas E, Mendez R et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil
in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients: a 3-year randomized, multicenter, phase
III study.Transplantation. 2005 Jul 27;80(2):244-52.
VitKo S, Tedesco H, Eris J, Pascual J, Weclchel J et al.. Everolimus with Optimizad Ciclosporine Doping in
Renal Trasnsplant recipients: 6-Monyh Safety and Efficacy Results of Two Randomized Studies. Am J
Trasplant 2004 Apr;4(4):626-35.
Webster AC, Lee VW, Chapamn JR, Craig JC. Diana de los inhibidores de rapamicinina (TOR-I; sirolimus y
everolimus) para la inmunosupresión primaria en los recopetores de trasplnate renal (Revisión Cochrane
traducida). En: La biblioteca Cochrane Puls 2007 Número 1. Oxford: Update Software Lord. Disponible en:
http://www,update-software.com . (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John
Wiley&Sons, Ltd.).
Vitko S, Margreit R, Wiemar W, Viljoen HG, Li Y et al. Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy
versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients.Transplantation 2004 Nov
27;78(10):1532-40.
Informe de evaluación de everolimus. Servicio de Farmacia Hospital Vall d’ Hebron, 2007.
Informe de evaluación de everolimus. Hospital Ramón y Cajal, 2005.
Drugdex Drug evaluations. EVEROLIMUS. Thomson MICROMEDEX 1974-2007.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx
Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
Pulse aquí para instrucciones
7
ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo completo
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Texto provisional pendiente de revisión
Los autores/revisores de este informe,Lucía Velasco y Maria Paz Sacristán declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con
el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
-Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores
-Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el
laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.
Instrucciones “Declaración de conflicto de intereses”:
-Se consideran contrato, becas y ayudas:
-De importe superior a 2.000 € anuales
-Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la
declaración.
-Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo
participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones
de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas
-Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa.
-Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar
-No se consideran para la declaración de conflicto de intereses
-Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos
-Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas
por sociedades científicas
8