Evolución neurológica, neuropsicológica y oftalmológica tras un año

ORIGINAL
Evolución neurológica, neuropsicológica y oftalmológica tras
un año de suplementación con ácido docosahexaenoico en
pacientes fenilcetonúricos
Alfonso P. Gutiérrez-Mata, M. Antonia Vilaseca, Antoni Capdevila-Cirera, Mariona Vidal-Oller,
Itziar Alonso-Colmenero, Roser Colomé, Anna López-Sala, Nilo Lambruschini-Ferri, Alejandra Gutiérrez,
Rosa Gassió, Rafael Artuch, Jaume Campistol
Servicio de Neurología (A.P.
Gutiérrez-Mata, I. Alonso-Colmenero,
R. Colomé, A. López-Sala, R. Gassió,
J. Campistol); Servicio de Bioquímica
Clínica (M.A. Vilaseca, R. Artuch);
Servicio de Radiología (A. CapdevilaCirera); Servicio de Oftalmología
(M. Vidal-Oller); Servicio de
Gastroenterología y Nutrición
(N. Lambruschini-Ferri, A. Gutiérrez);
Centro de Investigación en
Enfermedades Raras, CIBERERISCIII (R. Artuch, J. Campistol).
Hospital Universitari Sant Joan
de Déu. Esplugues de Llobregat,
Barcelona, España.
Correspondencia:
Dr. Jaume Campistol Plana.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitari Sant Joan de Déu.
Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950
Esplugues de Llobregat (Barcelona).
E-mail:
[email protected]
Financiación:
Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
EC07/90178, CIBERER (Instituto
de Salud Carlos III) y Agència de
Gestió d’Ajuts Universitaris i de
Recerca, AGAUR (2009SGR00971).
R.A. recibe financiación del
programa ‘Intensificación de la
actividad investigadora’, del ISCIII.
Agradecimientos:
A la Dra. Raquel Iniesta, de la
Unidad de Soporte Metodológico
y Estadístico de la Fundació Sant
Joan de Déu, por el apoyo en los
aspectos metodológicos.
Aceptado tras revisión externa:
01.06.12.
Cómo citar este artículo:
Gutiérrez-Mata AP, Vilaseca MA,
Capdevila-Cirera A, Vidal-Oller M,
Alonso-Colmenero I, Colomé R,
et al. Evolución neurológica,
neuropsicológica y oftalmológica
tras un año de suplementación
con ácido docosahexaenoico
en pacientes fenilcetonúricos.
Rev Neurol 2012; 55: 200-6.
© 2012 Revista de Neurología
200
Introducción. La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad metabólica autosómica recesiva causada por la deficiencia de
fenilalanina hidroxilasa. El tratamiento dietético de la PKU consiste en la restricción de alimentos ricos en proteínas, lo
que afecta la ingestión de lípidos de los pacientes y distorsiona la relación n-3:n-6 de ácidos grasos esenciales en la dieta.
Esta deficiencia puede contribuir al deterioro neurológico y visual de los pacientes.
Objetivo. Evaluar los cambios en las alteraciones de la sustancia blanca, potenciales evocados visuales (PEV) y rendimiento en funciones ejecutivas y motrices en pacientes con PKU tratados precozmente tras la suplementación con ácido
docosahexaenoico (DHA).
Pacientes y métodos. Se seleccionaron 21 pacientes con PKU (edad: 9-25 años), con dieta restringida en fenilalanina. Los
criterios de inclusión fueron: valores bajos de DHA eritrocitaria, retraso de latencias de la onda P100 en PEV o presencia de
hiperintensidad de sustancia blanca en la resonancia magnética (RM) cerebral, y cociente intelectual > 80. Los pacientes
se suplementaron con DHA (10 mg/kg/día) durante 12 meses. La evaluación se realizó al inicio del estudio y a los 12 meses de tratamiento, e incluyó parámetros bioquímicos, RM, PEV, evaluación oftalmológica y pruebas neuropsicológicas.
Resultados y conclusión. Los pacientes normalizaron los niveles de DHA tras la suplementación. La mejora en las latencias
de la onda P100 y la motricidad fina fue significativa. No se evidenciaron cambios en las otras exploraciones tras el tratamiento. Es necesario proseguir la investigación para establecer una relación causa-efecto entre el tratamiento con DHA y
la mejoría observada en algunas funciones neurológicas.
Palabras clave. Ácido docosahexaenoico. Fenilcetonuria. Potenciales evocados visuales. Resonancia magnética cerebral.
Sustancia blanca.
Introducción
La fenilcetonuria (PKU; OMIM 261600) es una enfermedad metabólica autosómica recesiva causada
por una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH;
EC 1.14.16.1), la enzima que cataliza la conversión
de fenilalanina (Phe) en tirosina [1].
El tratamiento dietético precoz de la PKU se basa
en una dieta con bajo contenido en Phe, suplementada con una fórmula especial de aminoácidos sin
Phe, con objeto de mantener las concentraciones
plasmáticas de este aminoácido dentro de un rango
considerado seguro con un aporte de aminoácidos
adecuado para cada edad [2]. Sin embargo, como
consecuencia de esta dieta restringida, se han detectado varias carencias de micronutrientes y otras biomoléculas, como el ácido docosahexaenoico (DHA).
Éste es un ácido graso poliinsaturado de cadena larga (LC-PUFA), que se ha encontrado en concentra-
ciones inferiores a los valores de referencia en los
pacientes con PKU, como consecuencia de la ingesta pobre en DHA debido a la dieta especial [3-5]. La
cantidad y el tipo de LC-PUFA influyen decisivamente en las propiedades biofísicas de las membranas, como su fluidez, grosor y deformabilidad, además de afectar a funciones biológicas como la actividad de las enzimas de membrana, canales iónicos
y receptores, la transducción de señales y la excitación eléctrica [6]. El DHA es un componente estructural de los lípidos de membrana, especialmente los fosfolípidos del sistema nervioso y la retina.
La incorporación de DHA en el tejido nervioso durante el período pre y posnatal se ha relacionado
con las funciones visuales, cognitivas y motoras en
animales y seres humanos [7].
Se ha demostrado que los niños con PKU tratados precozmente pueden presentar alteraciones leves
en las funciones cognitivas, especialmente en fun-
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206
Evolución tras un año de suplementación con DHA en pacientes fenilcetonúricos
ciones ejecutivas y dificultades en motricidad fina,
retraso de latencias de la onda P100 en los potenciales evocados visuales (PEV) [8-10] y alteraciones
de la sustancia blanca cerebral [11]. Es posible que,
además de la elevación de los niveles de Phe, la insuficiencia de suministro de DHA debida al tratamiento dietético desempeñe un papel importante
en las alteraciones neurológicas, visuales y cognitivas descritas en los pacientes con PKU [8-12].
El objetivo de este estudio fue evaluar los cambios en las alteraciones de la sustancia blanca, los
PEV, las funciones visuales y las funciones ejecutivas
y motrices de un grupo de pacientes con PKU tratados precozmente que presentaban deficiencia de LCPUFA, tras un período de suplementación con DHA.
Pacientes y métodos
Muestra
Se seleccionó un grupo de 21 pacientes diagnosticados precozmente (antes del mes de vida) de PKU
(edad media actual: 18,1 ± 4,5 años; rango: 9,2-24,9
años) controlados periódicamente en nuestro hospital. Todos ellos seguían una dieta restringida en
Phe suplementada con una fórmula especial que contiene todos los aminoácidos proteinógenos (excepto
Phe), vitaminas y oligoelementos. Ninguno de ellos
estaba tratado con tetrahidrobiopterina, ni había estado suplementado con DHA. El estudio genético
había mostrado mutaciones en el gen PAH en todos
los pacientes. Los criterios de inclusión fueron:
– Valores bajos de DHA en los fosfolípidos de membrana eritrocitaria en comparación con los valores de referencia [13].
– Retraso de latencias de la onda P100 en los PEV
o presencia de hiperintensidad de la sustancia
blanca en la resonancia magnética (RM) cerebral:
secuencias T2, FLAIR o de difusión (DWI).
– Cociente intelectual > 80.
Todos los pacientes fueron tratados con DHA (10 mg/
kg/día) durante un período de 12 meses. Las cápsulas de DHA (DeaHealth ®, Heimp Laboratories, Barcelona) contienen 200 mg de DHA y 13 mg de ácido
eicosapentaenoico. Las exploraciones clínicas (RM,
PEV, evaluación oftalmológica, pruebas neuropsicológicas) y los parámetros bioquímicos se evaluarons al inicio y después de 12 meses de tratamiento
con DHA.
Los pacientes mayores de 18 años y los padres o
tutores de los niños firmaron un consentimiento
informado de acuerdo con la Declaración de Hel-
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206
sinki de 1964, revisada en Edimburgo en 2000. El
comité ético del hospital aprobó el estudio.
Métodos bioquímicos
Al inicio del estudio y a los 3, 6, 9 y 12 meses de
tratamiento se realizó una analítica en sangre que
incluía un hemograma, pruebas de coagulación y
de función hepática mediante procedimientos automatizados, con un analizador Architect CI 8200
(Abbott, Estados Unidos) con el fin de descartar
posibles efectos adversos debidos al tratamiento.
La Phe se analizó mensualmente en sangre seca
mediante cromatografía líquida de alta presión con
detección ultravioleta (Perkin Elmer, Estados Unidos), según el método descrito previamente [14]. El
índice de control de la dieta (ICD) se calculó como
la mediana de los valores de Phe durante los 12 meses anteriores a la suplementación (ICD basal) y
durante el período de 12 meses de tratamiento (ICD
durante la suplementación).
Los ácidos grasos totales eritrocitarios fueron
derivados a ésteres metílicos [15]. Los ésteres metílicos de ácidos grasos se analizaron mediante cromatografía de gases con detección de ionización de
llama (Agilent Technologies 6890N, Estados Unidos). Los valores de DHA y ácido araquidónico se
expresaron ​​como porcentaje del total de ácidos grasos, tal como habíamos descrito [13].
Estudios clínicos
Cálculo de los componentes de la ingesta
Se utilizó un registro de alimentos de tres días al
inicio del estudio y a los 12 meses de tratamiento
para calcular las proteínas naturales, lípidos, DHA,
Phe y la ingesta de calorías con el programa DietSouce 2.0 Sanutrin (Novartis Consumer Health).
Neuroimagen
Los estudios de RM cerebral se realizaron con un
equipo de 1,5 T de GE Medical Systems y secuencias SE T1 sagital, FSE DP-T2 axial, FLAIR T2 coronal y DWI axial (b = 1.000). El cálculo de los mapas
de coeficiente de difusión aparente (CDA) se realizó con la consola de trabajo Advantage Windows
4.4 de GE Medical Systems y el programa Functool.
El aumento de señal de la sustancia blanca se
analizó en FSE T2 y en DWI en regiones frontal, parietal, temporal, occipital y cerebelar, y en el tronco
cerebral.
Las puntuaciones de la valoración en T2 se asignaron siguiendo escalas previamente descritas, se
valoraron de forma independiente por dos investi-
201
A.P. Gutiérrez-Mata, et al
Tabla I. Datos bioquímicos de los 21 pacientes con fenilcetonuria en condiciones basales y tras 12 meses
de suplementación con ácido docosahexaenoico. Los datos se expresan en media ± desviación estándar.
Datos basales
Suplementación con DHA
Significación
Fenilalanina
733 ± 387 µmol/L
656 ± 336 µmol/L
No significativo
ICD
498 ± 172 µmol/L
517 ± 207 µmol/L
No significativo
DHA a
2,06 ± 0,54%
5,81 ± 1,87%
p < 0,001
Ácido araquidónico b
14,8 ± 1,58%
11,4 ± 2,39%
p < 0,01
DHA: ácido docosahexaenoico; ICD: índice de control de la dieta. a Valores control: 3,96 ± 0,89%; b Valores
control: 14,51 ± 1,59%
gadores y se utilizaron los valores medios para los
cálculos estadísticos.
La valoración en DWI se realizó mediante el cálculo de regiones de interés (50 ± 1 mm2) en el mapa
de CDA en las mismas localizaciones. Los mapas de
CDA se codificaron por color para evitar la sustancia gris y el sistema ventricular.
Pruebas neuropsicológicas
Las funciones ejecutivas evaluadas fueron: control
inhibitorio mediante el subtest interferencia palabracolor del test de colores y palabras Stroop [16], planificación y organización (establecimiento de metas) mediante la prueba de fluencia verbal fonética
[17] y memoria de trabajo mediante el subtest dígitos de la escala de Wechsler de inteligencia para niños-IV [18] para los menores de 16 años de edad, y
la escala de Wechsler de inteligencia para adultos-III
[19] para los mayores de 16 años. En motricidad fina
se evaluó la velocidad motora mediante el Finger
Tapping Test [20], y la destreza de mano y de dedos,
con el test de habilidad manual de Purdue [21].
El retest se realizó al cabo de 12 meses con la
misma batería de exploración, tiempo mínimo recomendado para evitar el efecto aprendizaje [22,23].
Pruebas neurofisiológicas
Los PEV se registraron con un dispositivo Viking
Select Nicolet (Vyasis Healthcare). La estimulación
visual se llevó a cabo con un estimulador visual Nicolet Biomedical Nic 2015 (Vyasis Healthcare). Se
analizaron los siguientes parámetros: latencia de la
onda P100 (ojo derecho-izquierdo) y amplitud N70P100 (ojo derecho-izquierdo).
Exploraciones oftalmológicas
La agudeza visual se midió usando una gráfica es-
202
tándar de Snellen. Se practicó en cada niño examen
oftalmoscópico y campimetrías directas e indirectas. La sensibilidad al contraste se evaluó por medio del sistema de contraste de pruebas CSV-1000
(Vector Vision. Greenville, OH, Estados Unidos). Pa­
­ra el análisis estadístico, se utilizaron los valores logarítmicos.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS v. 17.0. Los datos se expresaron en media
± desviación estándar. Se utilizó la prueba de Wilcoxon para comparar datos apareados de las variables clínicas (exploraciones de neuroimagen, y datos neuropsicológicos y oftalmológicos) y para las
variables cuantitativas bioquímicas (Phe en sangre,
ICD y los valores de DHA en los eritrocitos) antes y
después del tratamiento con DHA, para analizar la
importancia de los cambios positivos o negativos
en las diferentes puntuaciones. Se aceptó una significación estadística de p < 0,05.
Resultados
Todos los pacientes completaron el período de tratamiento y no se observaron efectos adversos en
ninguno de ellos. Los controles analíticos rutinarios
fueron también normales (datos no mostrados).
Los datos bioquímicos basales y tras 12 meses de
tratamiento con DHA se resumen en la tabla I. No
se observaron diferencias significativas en los valores plasmáticos de Phe ni en el ICD entre los dos
puntos. Los valores eritrocitarios de DHA aumentaron significativamente (p < 0,001) en los pacientes
tras 12 meses de tratamiento, mientras que los de
ácido araquidónico eritrocitario disminuyeron significativamente (p < 0,01) (Tabla I). Los cuestionarios dietéticos mostraron que la ingesta de DHA de
alimentos naturales era indetectable y que no existían cambios significativos en la ingesta de proteínas naturales, lípidos, Phe y calorías en condiciones
basales y tras el período de 12 meses del estudio
(datos no mostrados).
Estudios clínicos
Los datos de la RM craneal, oftalmológicos, neurofisiológicos y neuropsicológicos en condiciones basales y tras 12 meses de tratamiento con DHA se
resumen en la tabla II. En ninguno de los estudios,
a excepción de los PEV y algunas pruebas neuropsicológicas específicas, se encontraron cambios significativos tras 12 meses de tratamiento.
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206
Evolución tras un año de suplementación con DHA en pacientes fenilcetonúricos
Resonancia magnética cerebral
Discusión
En todos los pacientes se observaron hiperintensidades de la sustancia blanca en la RM cerebral en
las secuencias T2 o alteraciones en el CDA en las
secuencias de difusión antes de iniciar el tratamiento. No se hallaron alteraciones en el tronco cerebral
y el cerebelo. No se observó una mejora significativa tras 12 meses de suplementación con DHA. En
cuanto al CDA, no se demostraron cambios tras 12
meses de tratamiento, excepto en dos pacientes en
los que se observó una mejora significativa en el
atrio ventricular (>10%).
Según nuestros datos, éste es el estudio de mayor
duración realizado para evaluar los resultados de la
suplementación con DHA en pacientes con PKU de
diagnóstico precoz. El control metabólico de nuestros pacientes (evaluado mediante el ICD calculado
a partir de los valores plasmáticos de Phe) estaba dentro del rango de buen control dietético (< 600 µmol/L),
teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes
eran adolescentes y adultos (n = 19), y no era significativamente diferente al inicio y al final del período de tratamiento, lo que sugiere que la Phe plasmática no está relacionada con los cambios clínicos
observados. Como era de esperar, los valores de
DHA eritrocitarios se corrigieron tras el tratamiento en todos los pacientes, confirmando el buen cumplimiento terapéutico. Los valores de ácido araquidónico disminuyeron tras el tratamiento, tal y como
han descrito también otros autores [24].
Las alteraciones de la sustancia blanca pueden
aparecer en la evolución de los pacientes con PKU,
incluso en los tratados precozmente [11,25,26]. Todos nuestros pacientes con PKU de tratamiento
precoz mostraron alteraciones en las secuencias T2
o de difusión, y éstas se observaron con mayor frecuencia en las áreas periventriculares posteriores,
afectándose la sustancia blanca subcortical en los
casos más graves, dato también referido en la bibliografía [26-30]. Dada la importante función estructural del DHA en el cerebro y las alteraciones
estructurales de la mielina en la sustancia blanca
evidenciadas en la RM cerebral, se podría pensar
que las bajas concentraciones de DHA en los pacientes con PKU tendrían un papel en la fisiopatología
de estas lesiones. No obstante, a pesar de la normalización de los valores eritrocitarios de DHA en todos nuestros pacientes tras el período de tratamiento, no se objetivaron cambios significativos en las
lesiones de la sustancia blanca en las secuencias T2
y de difusión, ni en el CDA en las diferentes áreas
cerebrales evaluadas. Nuestros resultados sugieren
que, aunque el DHA es esencial para el desarrollo y
maduración cerebral, los cambios en los valores
eritrocitarios de DHA no tienen relación con las alteraciones de la sustancia blanca. Esto apoyaría la
hipótesis de que, probablemente, el factor más importante para explicar las alteraciones de la sustancia blanca en la PKU es la concentración elevada de
Phe en las diferentes áreas cerebrales [29-31].
En relación con los estudios oftalmológicos, los
pacientes con PKU tratados precozmente pueden
presentar alteraciones en los PEV, como el retraso
de la latencia de la onda P100. La posible relación
Exploraciones oftalmológicas
El fondo de ojo, la campimetría, la agudeza visual y
la sensibilidad al contraste fueron normales en todos los pacientes antes y después del tratamiento
con DHA.
Pruebas neurofisiológicas
Sólo las latencias de la onda P100 mejoraron significativamente tras la suplementación con DHA (p <
0,01). En cinco casos que presentaban un retraso de
latencias, éstas se normalizaron tras el tratamiento
con DHA. No se objetivaron cambios significativos
sobre la amplitud de la onda N70-P100 de los potenciales.
Respecto al DHA, aunque encontramos una correlación negativa con los valores de latencia de
onda P100, ésta no alcanzó significación estadística,
probablemente en relación con el tamaño muestral.
Pruebas neuropsicológicas
Como grupo, observamos en condiciones basales
alteraciones en motricidad fina (destreza de manos
y dedos) y en algunas funciones ejecutivas (planificación y organización).
En motricidad fina observamos una mejoría significativa tras el tratamiento con DHA, tanto en lo
que se refiere a velocidad motora como a destreza
manual; sin embargo, la mayoría de pacientes no alcanzaron una función normal en destreza manual
(Purdue) (Tabla II). La mejoría en las puntuaciones
evidenciada no guardó una correlación significativa
ni con los valores de Phe del día, el ICD o los niveles de DHA.
No se observaron cambios en las otras pruebas
neuropsicológicas tras el período de tratamiento
(Tabla II), incluidas las tareas de flexibilidad cognitiva y planificación.
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206
203
A.P. Gutiérrez-Mata, et al
Tabla II. Datos clínicos de los 21 pacientes con fenilcetonuria en condiciones basales y tras 12 meses de
suplementación con ácido docosahexaenoico. Los datos se expresan en media ± desviación estándar.
Datos basales
Suplementación
con DHA
Significación
No significativo
Resonancia magnética cerebral
Puntuación de Pietz (T2/DWI)
3,29/3,43
3,29/3,43
CDA (centro semioval)
674 ± 45
668 ± 42
No significativo
CDA (frontal)
755 ± 72
756 ± 53
No significativo
CDA (parietal)
697 ± 75
696 ± 70
No significativo
CDA (atrioventricular)
673 ± 85
700 ± 72
p = 0,023
CDA (temporal)
842 ± 46
828 ± 39
No significativo
CDA (occipital)
757 ± 97
767 ± 63
No significativo
CDA (cerebelar)
698 ± 54
689 ± 52
No significativo
112,0 ± 7,6
108,0 ± 6,9
p = 0,01
1,70 ± 0,10
No significativo
Potenciales evocados visuales
Latencia de la onda P100 (ms)
Sensibilidad al contraste visual
(frecuencias espaciales en valores logarítmicos)
3 cpd
1,69 ± 0,15
6 cpd
1,89 ± 0,12
1,93 ± 0,11
No significativo
12 cpd
1,62 ± 0,14
1,62 ± 0,12
No significativo
18 cpd
1,23 ± 0,13
1,21 ± 0,12
No significativo
Resultados neuropsicológicos a
Fluencia verbal fonética
74,3 ± 18,6
76,0 ± 16,7
No significativo
Stroop (palabra-color)
94,6 ± 19,1
98,3 ± 19,6
No significativo
Dígitos inversos
93,8 ± 19,1
98,1 ± 16,3
No significativo
Tapping (mano dominante)
91,1 ± 16,0
102,3 ± 13,0
p = 0,001
Tapping (mano no dominante)
94,3 ± 12,5
99,7 ± 18,4
No significativo
Purdue (mano dominante)
78,9 ± 18,0
82,6 ± 14,6
No significativo
Purdue (mano no dominante)
76,7 ± 14,7
81,5 ± 16,8
No significativo
Purdue (ambas manos)
72,3 ± 16,1
80,1 ± 19,8
p = 0,03
Purdue (montaje)
66,7 ± 20,3
77,0 ± 19,1
p = 0,02
CDA: coeficiente de difusión aparente; cpd: ciclos por grado; DHA: ácido docosahexaenoico. a Los resultados de
las pruebas neuropsicológicas se expresan en puntuaciones típicas estándares (media: 100 ± 15).
entre el retraso de latencia y los valores elevados de
Phe en sangre es controvertido, ya que algunos autores han establecido una asociación entre ambas
variables [32], mientras que otros no la han encontrado [33]. La deficiencia de LC-PUFA en la PKU
podría explicar estas alteraciones, ya que el DHA
204
desempeña un importante papel en el ensamblaje,
mantenimiento y función de la membrana celular
[34]. También es un componente clave en los fosfolípidos estructurales del cerebro, y especialmente
abundante en las membranas del sinaptosoma [34].
En nuestros pacientes, las latencias de la onda P100
mejoraron tras el tratamiento con DHA, al igual
que en los trabajos de Agostoni et al [10]. La mejora
en los parámetros de los PEV tras el tratamiento
con DHA ya se había demostrado en pacientes con
PKU menores de 11 años [10], pero no en pacientes
más mayores. Se ha descrito también la mejora de
la función visual en niños mayores afectos de lipofuscinosis ceroidea tras la suplementación con
DHA [35]. Nuestros resultados sugieren que la suplementación con DHA podría mejorar la conducción nerviosa a través de las vías ópticas incluso en
adolescentes y adultos, a pesar de que el período
máximo de maduración de las vías visuales se produce durante los dos primeros años de vida. Los resultados del resto de exploraciones oftalmológicas
no mostraron alteraciones ni antes ni después de la
suplementación.
La alteración de los PEV no siempre se correlaciona con las alteraciones de la sustancia blanca, aunque la tendencia es que ocurra en los pacientes con
una afectación más grave en la neuroimagen [28,32,
36,37]. Es probable que, además de los valores de
DHA y de Phe plasmáticos, estén implicados en estas alteraciones otros factores, como puede ser el
déficit de dopamina en las neuronas dopaminérgicas de la retina y del núcleo geniculado lateral [38].
En relación con las funciones ejecutivas, la mayoría de nuestros pacientes (n = 16) presentó unos
resultados alterados en la prueba de fluencia verbal
fonética en condiciones basales. Esta prueba valora
la capacidad para planificar, organizar y pensar de
forma estratégica. En memoria de trabajo y control
inhibitorio, los resultados fueron normales. En los
estudios publicados sobre las funciones cognitivas
en los pacientes con PKU, la capacidad intelectual
y las funciones ejecutivas representan el área más
afectada [29,39,40]. Para explicar estas alteraciones
se han formulado varias hipótesis: la disfunción de
la corteza prefrontal debida a la depleción de dopamina, y la afectación de la conducción del potencial
de acción a través del axón y de la conectividad funcional entre las diferentes áreas cerebrales debidas a
las alteraciones de la sustancia blanca [41]. Es posible que sea la combinación de todos estos mecanismos la responsable de las alteraciones descritas en
las funciones ejecutivas. El hecho de que en nuestro
estudio no se observe ninguna modificación tras la
normalización de los valores de DHA apoyaría estas
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206
Evolución tras un año de suplementación con DHA en pacientes fenilcetonúricos
teorías en cuanto al origen de la disfunción ejecutiva en los pacientes con PKU tratados.
En un estudio previo de nuestro grupo [40] ya
describimos la afectación de la motricidad fina en
un grupo de pacientes con PKU tratados de forma
precoz al compararlos con controles sanos. Aunque
no han sido tan valoradas como las funciones ejecutivas, otros autores también han notificado problemas en motricidad fina en los pacientes con PKU
[42,43]. La mejora observada en nuestro estudio en
las puntuaciones relacionadas con la función motora después de la terapia con DHA no estaba relacionada ni con los valores plasmáticos de Phe, ya que
éstos eran similares al inicio y al final del período
de tratamiento, ni con la normalización de los niveles de DHA. Aunque nuestro estudio cuenta sólo
con un grupo de intervención, nuestros resultados
concuerdan con un ensayo clínico descrito previamente [12], en el que los pacientes con PKU menores de 11 años tratados precozmente y suplementados con DHA (15 mg/kg/día) durante tres meses
mostraron una mejora en motricidad fina y coordinación, mientras que el grupo control no mostró
ningún cambió en el retest. Estos autores, al igual
que en nuestro estudio, no encontraron una asociación entre la mejoría y los valores plasmáticos de LCPUFA, argumentando que es difícil extrapolar los
valores plasmáticos de DHA con las concentraciones reales presentes en diferentes áreas del cerebro.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que
la suplementación con DHA durante un año en pacientes con PKU tratados precozmente mejora las
latencias de la onda P100 de los PEV. Encontramos
también una mejoría en motricidad fina tras la suplementación, aunque no relacionada con los ni­
veles de DHA. No pudo demostrarse modificación
alguna en las lesiones de la sustancia blanca después del período de suplementación con DHA. Los
resultados de este estudio son preliminares y deben
tomarse con cautela. Es necesaria la realización de
otros estudios de intervención aleatorizados que
cuenten con un grupo control para concluir el efecto del tratamiento de suplementación.
Bibliografía
1. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia. Phenylalanine
hydroxylase deficiency. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited
disease. Vol. 1. New York: McGraw Hill; 2001. p. 1667-724.
2. Acosta PB, Yannicelli S, Marriage B, Mantia C, Gaffield B,
Porterfield M, et al. Nutrient intake and growth of infants
with phenylketonuria undergoing therapy. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1998; 27: 287-91.
3. Galli C, Agostoni C, Mosconi C, Riva E, Salari PC, Giovannini
M. Reduced plasma C-20 and C-22 polyunsaturated fatty
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
acids in children with phenylketonuria during dietary
intervention. J Pediatr 1991; 119: 562-7.
Sanjurjo P, Perteagudo L, Rodríguez-Soriano J, Vilaseca A,
Campistol J. Polyunsaturated fatty acid status in patients
with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 1994; 17: 704-9.
Giovannini M, Biasucci G, Agostoni C, Luotti D, Riva E.
Lipid status and fatty acid metabolism in phenylketonuria.
J Inherit Metab Dis 1995; 18: 265-72.
Clandinin M, Jumpsen J, Suh M. Relationship between fatty
acid accretion, membrane composition and biologic functions.
J Pediatr 1994; 125: S25-32.
Salem N Jr, Litman B, Kim HY, Gawrisch K. Mechanisms of
action of docosahexaenoic acid in the nervous system. Lipids
2001; 36: 945-59.
Giovannini M, Valsasina R, Villani R, Ducati A, Riva E,
Landi A, et al. Pattern reversal visual evoked potentials
in phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 1988; 11: 416-21.
Beblo S, Reinhardt H, Muntau AC, Mueller-Felber W,
Roscher AA, Koletzko B. Fish oil supplementation improves
visual evoked potentials in children with phenylketonuria.
Neurology 2001; 57: 1488-91.
Agostoni C, Massetto N, Biasucci G, Rottoli A, Bonvissuto M,
Bruzzese MG, et al. Effects of long chain polyunsaturated
fatty acid supplementation on fatty acid status and visual
function in treated children with hyperphenylalaninemia.
J Pediatr 2000; 137: 504-9.
Anderson JP, Leuzzi V. White matter pathology in phenylketonuria. Mol Genet Metab 2010; 99 (Suppl 1): S3-9.
Beblo S, Reinhardt H, Demmelmair H, Muntau A, Koletzko B.
Effect of fish oil supplementation on fatty acid status,
coordination and fine motor skills in children with phenyl­ketonuria. J Pediatr 2007; 150: 479-84.
Vilaseca MA, Lambruschini N, Gómez-López L, Gutiérrez A,
Moreno J, Tondo M, et al. Long-chain polyunsaturated fatty
acid status in phenylketonuric patients treated with tetrahydrobiopterin. Clin Biochem 2010; 43: 411-5.
Atherton N, Green A. HPLC measurement of phenylalanine
in plasma. Clin Chem 1988; 34: 2241-4.
Lepage G, Levy E, Ronco N, Smith L, Galéano N, Roy C.
Direct transesterification of plasma fatty acids for the diagnosis
of essential fatty acid deficiency in cystic fibrosis. J Lipid Res
1989; 30: 1483-90.
Golden CHJ. Stroop. Test de colores y palabras. 3 ed. Madrid:
TEA Ediciones; 2001.
Spreen O, Strauss E. Controlled oral word association
(word fluency). In Spreen O, Strauss E, eds. A compendium
of neuropsychological tests. Administration, norms, and
commentary. New York: Oxford University Press; 1991.
p. 219-26.
Wechsler D. WISC-IV. Escala de inteligencia de Wechsler
para niños-IV. 2 ed. Madrid: TEA Ediciones; 2007.
Wechsler D. WAIS-III. Escala de inteligencia de Wechsler
para adultos-III. Madrid: TEA Ediciones; 1999.
Spreen O, Strauss E. Finger Tapping Test. In Spreen O,
Strauss E, eds. A compendium of neuropsychological tests.
Administration, norms, and commentary. New York:
Oxford University Press; 1991. p. 360-5.
Spreen O, Strauss E. Purdue Pegboard Test. In Spreen O,
Strauss E, eds. A compendium of neuropsychological tests.
Administration, norms, and commentary. New York:
Oxford University Press; 1991. p. 375-83.
Canivez GL, Watkins M. Long term stability of the Wechsler
Intelligence Scale for Children-third edition. Psychol Asses
1998; 10: 285-91.
Rapport JL, Brines DB, Axelrod BN, Theisen ME. Full scale
IQ as mediator of practice effects: the rich get richer. Clin
Neuropsychol 1997; 11: 375-80.
Arterburn L, Bailey E, Oken H. Distribution, interconversion,
and dose response of n3 fatty acids in humans. Am J Clin
Nutr 2006; 83 (Suppl 6): S1467-76.
Thompson AJ, Tillotson S, Smith I, Kendall B, Moore SG,
Brenton DP. Brain MRI changes in phenylketonuria.
Associations with dietary status. Brain 1993; 116: 811-21.
205
A.P. Gutiérrez-Mata, et al
26. Cleary MA, Walter JH, Wraith JE, Jenkins JP, Alani SM,
Tyler K, et al. Magnetic resonance imaging of the brain
in phenylketonuria. Lancet 1994; 344: 87-90.
27. Shaw DW, Maravilla KR, Weinberger E, Garretson J,
Trahms CM, Scott CR. MR imaging of phenylketonuria.
AJNR Am J Neuroradiol 1991; 12: 403-6.
28. Bick U, Ullrich K, Stober U, Möller H, Schuierer G, Ludolph AC,
et al. White matter abnormalities in patients with treated
hyperphenylalaninaemia: magnetic resonance relaxometry
and proton spectroscopy findings. Eur J Pediatr 1993; 152:
1012-20.
29. Anderson PJ, Wood SJ, Francis DE, Coleman L, Anderson V,
Boneh A. Are neuropsychological impairments in children
with early-treated phenylketonuria (PKU) related to white
matter abnormalities or elevated phenylalanine levels?
Dev Neuropsychol 2007; 32: 645-68.
30. Leuzzi V, Tosetti M, Montanaro D, Carducci C, Artiola C,
Carducci C, et al. The pathogenesis of the white matter
abnormalities in phenylketonuria. A multimodal 3.0 tesla
MRI and magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) study.
J Inherit Metab Dis 2007; 30: 209-16.
31. Pietz J, Kreis R, Schmidt H, Meyding-Lamade UK, Rupp A,
Boesch C. Phenylketonuria: findings at MR imaging and
localized in vivo H-1 MR spectroscopy of the brain in patients
with early treatment. Radiology 1996; 201: 413-20.
32. Jones SJ, Turano G, Kriss A, Shawkat F, Kendall B, Thompson
AJ. Visual evoked potentials in phenylketonuria: association
with brain MRI, dietary state, and IQ. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1995; 59: 260-5.
33. Ludolph AC, Vetter U, Ullrich K. Studies of multimodal
evoked potentials in treated phenylketonuria: the pattern
of vulnerability. Eur J Pediatr 1996; 155 (Suppl 1): S64-8.
34. Koletzko B, Aggett PJ, Bindels JG, Bung P, Ferré P, Gil A,
et al. Growth, development and differentiation: a functional
food science approach. Br J Nutr 1998; 80 (Suppl 1): S5-45.
35. Bennett M, Gayton A, Rittey C, Hosking J. Juvenile
neuronal ceroid-lipofuscinosis: developmental progress
after supplementation with polyunsaturated fatty acids.
Dev Med Child Neurol 1994; 36: 630-8.
36. Ullrich K, Möller H, Weglage J, Schuierer G, Bick U, Ludolph A,
et al. White matter abnormalities in phenylketonuria: results
of magnetic resonance measurements. Acta Paediatr 1994;
Suppl 407: S78-82.
37. Leuzzi V, Rinalduzzi S, Chiarotti F, Garzia P, Trasimeni G,
Accornero N. Subclinical visual impairment in phenylketonuria.
A neurophysiological study (VEP-P) with clinical, biochemical,
and neuroradiological (MRI) correlations. J Inherit Metab Dis
1998; 21: 351-64.
38. Henderson RM, McCulloch DL, Herbert AM, Robinson PH,
Taylor MJ. Visual event-related potentials in children with
phenylketonuria. Acta Paediatr 2000; 89: 52-7.
39. Brumm V, Azen C, Moats R, Stern AM, Broomand C, Nelson
MD, et al. Neuropsychological outcome of subjects participating
in the PKU adult collaborative study: a preliminary review.
J Inherit Metab Dis 2004; 27: 549-66.
40. Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA, Fusté E, Boix C, Sans A,
et al. Cognitive functions in classic phenylketonuria and
mild hyperphenylalaninaemia: experience in a paediatric
population. Dev Med Child Neurol 2005; 47: 443-8.
41. Christ S, Huijbregts S, De Sonneville L, White D. Executive
function in early-treated phenylketonuria: profile and underlying
mechanisms. Mol Genet Metab 2010; 99 (Suppl 1): S22-32.
42. Weglage J, Pietsch M, Fünders B, Koch H, Ullrich K. Neurological
findings in early treated phenylketonuria. Acta Paediatr 1995;
84: 411-5.
43. Arnold G, Kramer B, Kirby R, Plumeau PB, Blakely EM,
Sanger-Cregan LS, et al. Factors affecting cognitive, motor,
behavioural and executive functioning in children with
phenylketonuria. Acta Pediatr 1998; 87: 565-70.
Neurological, neuropsychological, and ophtalmological evolution after one year of docosahexaenoic acid
supplementation in phenylketonuric patients
Introduction. Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive metabolic disease caused by a deficiency of phenylalanine
hydroxylase. The dietary therapy for the effective management of PKU, in particular the restriction of high-protein foods
of animal-origin, compromises patients’ intake of fat and distorts the n-3:n-6 ratio of essential fatty acids in the diet. This
deficiency can contribute to neurological and visual impairment.
Aim. To evaluate changes in white matter alterations, visual evoked potential (VEP) latencies and performance in executive
and motor functions in a group of early and continuously treated PKU patients after supplementation with docosahexaneoic
acid (DHA).
Patients and methods. We selected 21 PKU patients with early diagnosis (age range: 9-25 years), on a Phe-restricted diet
and supplemented with PKU formula. Inclusion criteria were: low erythrocyte DHA values, prolonged P100 wave latencies
in VEP and/or presence of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging (MRI), and intellectual
quotient > 80. All patients were treated with DHA (10 mg/kg/day) for 12 months. Assessment was conducted at baseline
and after 12 months of treatment, and included biochemical parameters, brain MRI, VEP, ophthalmologic evaluation and
neuropsychological tests.
Results and conclusion. All the patients normalized the DHA levels after supplementation. Improvement in the P100 wave
latencies, and fine motor skills was significant. No significant improvement in the other explorations was evident after
supplementation. Further investigations seem advisable to establish a cause-effect relationship between DHA treatment
and the slight improvement observed in some neurological functions.
Key words. Docosahexaenoic acid. Magnetic resonance imaging. Phenylketonuria. Visual evoked potentials. White matter.
206
www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4): 200-206