infección vírica en el receptor de un trasplante de hígado

INFECCIÓN VÍRICA EN EL
RECEPTOR DE UN TRASPLANTE DE
HÍGADO
59
Carlos Lumbreras
Carlos V Payá
La infección es una causa importante de morbilidad y la primera causa de mortalidad en los
pacientes sometidos a un trasplante de hígado1.
De entre las infecciones las producidas por virus
se encuentran entre las más frecuentes. El interés
de las infecciones víricas en el paciente trasplantado deriva, no sólo de su reconocida capacidad
para producir lesiones viscerales graves, sino que
además, pueden incrementar la inmunosupresión, contribuir a la pérdida del injerto por diferentes mecanismos e incluso favorecer el desarrollo de neoplasias2,3.
En el presente capítulo se revisan la incidencia, y las principales características de las infecciones por virus en los receptores de un trasplante
hepático, así como su diagnóstico, prevención y
tratamiento.
INFECCIONES POR HERPESVIRUS
Los herpesvirus son una familia de virus ADN
que se caracterizan por su ubicuidad (gran parte
de la población se infecta por estos virus antes
de alcanzar la edad adulta), asociación celular (la
infección se trasmite de célula a célula por contacto directo por lo que el papel de la inmunidad celular es fundamental en el control de la
infección), oncogenicidad, y su capacidad de
establecer latencia o persistencia (una vez infectado, infectado para siempre). Esta última característica permite a los herpesvirus reactivarse y
comenzar su ciclo replicativo en condiciones en
los que existe una disminución de la vigilancia
inmune. Estas propiedades explican la importan-
cia de la infección por estos virus en el paciente
trasplantado.
INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS
Epidemiología
Citomegalovirus (CMV) es el agente infeccioso más frecuentemente aislado en los individuos
sometidos a un trasplante hepático4-10. Más del
70% de la población adulta es seropositiva frente
a este virus, y en general, la prevalencia es mayor
cuanto menor es el nivel socioeconómico. En los
últimos cinco años y, tal como se expondrá con
detalle más adelante, la implantación de medidas
eficaces de prevención de esta infección vírica ha
reducido de manera importante la morbilidad del
CMV en los pacientes sometidos a un trasplante.
En todo caso, en ausencia de profilaxis entre un
20-30% de los receptores de un trasplante hepático desarrollan una infección sintomática (enfermedad), y en al menos otro 30-40% adicional se
puede demostrar la presencia del virus en alguna
muestra clínica de manera asintomática (Tabla
59.1).
Patogenia
El riesgo de padecer enfermedad por CMV en
el paciente trasplantado es el resultado del balance entre la cantidad de virus existente (“carga viral”), y la situación inmunológica frente a éste del
receptor11. Los factores que se comentan a continuación no son sino circunstancias clínicas en la
729
Tabla 59.1
Incidencia de Infección y Enfermedad por Citomegalovirus en los
Diferentes Tipos de Trasplante de Órgano Sólido
Órgano
Infección (%)
Enfermedad (%)
Rinón
50-75
5-10
Hígado
23-85
22-35
Corazón
25-100
7-39
Pulmón
17-65
21-45
Páncreas
70
50
que existe, o bien una elevada carga viral, una
profunda inmunosupresión frente a CMV, o ambas cosas a la vez (Tabla 59.2).
La infección por CMV en el paciente trasplantado puede representar una exposición primaria
al virus (un injerto o productos sanguíneos seropositivos administrados a un receptor seronegativo), reactivación del virus latente del receptor
seropositivo, o reinfección de una segunda cepa
vírica procedente del donante en un receptor seropositivo. La infección primaria se asocia con
mucha mayor frecuencia a infección sintomática
que la reactivación o la reinfección, y es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la misma5-10.
Además del estado serológico frente a CMV
del donante y el receptor, el tratamiento inmunosupresor es el segundo factor más importante que
determina la probabilidad de desarrollar enfermedad por CMV en el paciente trasplantado. El
modelo experimental de CMV murino mostró que
mientras que el uso aislado de esteroides no produce reactivación de la infección, la adición de
fármacos citotóxicos e inhibidores de la interleucina 2, incrementaban notablemente la replicación del virus12. De hecho, la introducción de la
ciclosporina en los regímenes de inmunosupresión en el trasplante de hígado se tradujo en un
incremento de la frecuencia y gravedad de la infección por CMV en estos pacientes13. No parece
Tabla 59.2
Principales Factores de Riesgo para el Desarrolli de Enfermedad
por Citomegalovirus en el Trasplante de Órgano Sólido
Donante positivo/Receptor seronegativo
Uso de OKT3/ALG
Infección por VHH-6
¿Uso de micofenolato?
¿Uso de "bolos de esteroide"?
730
que el empleo de tacrolimus modifique el riesgo
de desarrollo de enfermedad por CMV en esta
población, existiendo algunas dudas con respecto al micofenolato 14. Existen pocas dudas, sin
embargo, de que la utilización de sueros antilinfocíticos (OKT3, ATG, ALG), al menos en receptores seropositivos, incrementa notablemente el
riesgo de desarrollar enfermedad por CMV5-10.
Con respecto a la utilización de “bolos” de esteroides para el tratamiento del rechazo agudo y su
relación con el desarrollo de enfermedad por
CMV, la información disponible es más controvertida. La mayor parte de los estudios no consideran la dosis de esteroides como un factor de
riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad por CMV en el trasplante hepático, sin
embargo Cope y cols15 han demostrado que la
administración de > de 1 gramo de metilprednisolona incrementaba casi 3 veces el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV.
Aunque con menor frecuencia y probablemente con menor intensidad, existen otros factores invocados ocasionalmente por algunos autores como
causantes de un incremento de la enfermedad por
CMV en el trasplante hepático. Entre ellos podríamos destacar, la necesidad de retrasplante, la hepatitis fulminante como causa del trasplante y el
desarrollo de sepsis bacteriana en el postrasplante
inmediato8,16. Más recientemente, Dockrell y cols17,
demostraron que la seroconversión para el virus
herpes humano tipo 6 (VHH-6) incrementaba el
riesgo de padecer infección sintomática por CMV.
Manifestaciones Clínicas
La infección por CMV aparece más comúnmente entre 30-45 días tras el trasplante, siendo en
muchos casos asintomática. En los casos de enfermedad el síntoma más común es la fiebre de duración e intensidad variable, y junto a ella suele existir
leucopenia y con menor frecuencia trombocitopenia sin evidencia de afectación de ninguna víscera (a este cuadro se le denomina en la literatura
anglosajona “viral syndrome”)4-10. En el otro extremo, en cuanto a gravedad, se situaría la enfermedad por CMV diseminada con afectación de más de
dos órganos y que incluso con un tratamiento correcto se acompaña de una mortalidad considerable.
El propio injerto es el órgano más comúnmente afectado en la enfermedad por CMV en el paciente sometido a un trasplante hepático. En el
estudio prospectivo de Payá y cols.18 el 17% de los
pacientes trasplantados desarrolló hepatitis por
CMV, cifra muy similar a la encontrada por nuestro grupo (18%)5. La hepatitis por CMV se caracteriza por fiebre, ictericia, malestar general y elevación de las transaminasas. El diagnóstico necesita
de la realización de una biopsia hepática y debe
diferenciarse del rechazo agudo y de otras causas
de disfunción del injerto. Aunque, la hepatitis por
CMV se ha asociado ocasionalmente con el desarrollo de insuficiencia hepática aguda y pérdida
del injerto, esta eventualidad desde que disponemos de fármacos antivíricos eficaces es excepcional. Con menor frecuencia, la infección por CMV
puede afectar al tracto digestivo produciendo colitis, gastro-duodenitis, esofagitis que pueden ser
causa de diarrea sanguinolenta, disfagia e incluso
perforación. La frecuencia de afectación del tracto gastrointestinal por CMV en el receptor de un
trasplante hepático es, en general menor del 10%,
aunque algún estudio prospectivo realizando estudios endoscópicos rutinarios ha comunicado
cifras superiores al 30% de los pacientes19. Una
de las complicaciones más graves de la infección
por CMV es la neumonitis, caracterizada por fiebre, hipoxemia e infiltrados intersticiales bilaterales. En el trasplante de hígado su frecuencia es
relativamente baja y a menudo se asocia con otras
infecciones pulmonares oportunistas (p.ej. Pneunocystis carinii, aspergillus, etc.).
dro, O’Grady y cols.21 relacionaron la infección
por CMV como un factor de riesgo independiente en el desarrollo de rechazo crónico acelerado
del injerto hepático (enfermedad de los ductos
evanescentes). Más recientemente, Lautenschlager y cols22, demostraron la persistencia de la infección por CMV en injertos hepáticos perdidos
por el desarrollo de un rechazo crónico. Otros
autores23, sin embargo, no han corroborado estos
datos por lo que la relación causal entre la infección por CMV y el rechazo crónico en el trasplante
de hígado permanece en duda.
La coriorretinitis por CMV, tan habitual en los
pacientes con SIDA, es excepcional en el paciente
trasplantado. En general, ocurre en menos del 1%
de los pacientes, y aparece tardíamente después
de la cirugía, y puede presentarse tanto en enfermos que han desarrollado previamente otro tipo
de enfermedad por CMV, o ser la primera manifestación de la infección7-10. Excepcionalmente,
CMV puede ser responsable de síndromes clínicos como encefalitis, úlceras cutáneas, etc9.
El diagnóstico de la infección por CMV en el
paciente trasplantado se basa en el aislamiento del
virus en tejidos o fluidos. Como regla general, la
presencia de inclusiones basofílicas intranucleares características, la detección de antígenos y/o
ADN viral o el cultivo del virus en muestras de
tejidos son criterios diagnósticos27.
Otros Efectos de la Infección por CMV
Además de la producción de cuadros clínicos
potencialmente graves como consecuencia de la
invasión tisular directa por el virus, la infección
por CMV en el receptor de un trasplante hepático, se ha asociado con efectos indirectos, entre
los que destacan un incremento de otras infecciones oportunistas y de algunas formas de rechazo del injerto20. Con respecto a este último cua-
Es bien conocido que la infección por CMV,
además de producir leucopenia a través de una
inhibición directa de los precursores de la médula ósea, induce una disminución en el cociente
entre linfocitos T helper/supressor, así como alteraciones funcionales en los monocitos que se traducen en una mayor inmunodepresión celular24.
Este hecho se traduce en el paciente sometido a
un trasplante de hígado en un incremento de infecciones bacterianas y fúngicas con posterioridad al desarrollo de una infección sintomática por
CMV. Más aún, la prevención eficaz de la infección por CMV, bien con inmunoglobulinas como
con fármacos antivíricos se traduce en una disminución de las infecciones fúngicas25,26.
Diagnóstico
El aislamiento convencional del virus en tubo
de cultivo de fibroblastos y/o la detección de antígenos precoces en cultivo de monocapa (“shellvial”) son los métodos de referencia para detectar
el virus en un gran variedad de muestras clínicas28-30. El cultivo convencional tiene el inconveniente de precisar entre 7-14 días de incubación
para visualizar el efecto citopático típico en los
fibroblastos, mientras que la técnica de “shell vial”
detecta la presencia de CMV en 24-48 horas con
una sensibilidad y especificidad superponible a la
del cultivo celular31,32.
La detección mediante inmunofluorescencia
del antígeno pp65 de CMV es una técnica útil para
731
el diagnóstico de la viremia en pacientes trasplantados. Su sensibilidad y especificidad es comparable a la del shell-vial de sangre33. Es un método
rápido (4-6 horas), no necesita cultivos celulares,
y es una técnica cuantitativa que permite separar
la viremia asintomática de la enfermedad en función de la carga viral. Su utilización se ha popularizado mucho debido a su bajo coste, sencillez y
su efectividad en la monitorización de la profilaxis y el tratamiento de CMV en pacientes trasplantados34,35.
Las técnicas de hibridación “in situ”de ácidos
nucleicos, mediante sondas de ADN dirigidas frente a regiones del genoma de CMV, son complementarias al aislamiento viral e histología convencional para la demostración de CMV en
tejidos36,37.
La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite la detección de ADN de
CMV en leucocitos de sangre periférica, plasma,
suero y tejidos. En muestras de sangre tiene una
sensibilidad del 100% pero una especificidad de
sólo el 35%, por lo que no ayuda a distinguir entre infección asintomática y enfermedad38. La especificidad parece superior cuando la detección
se efectúa en plasma. La posibilidad de transformar la técnica de PCR de meramente cualitativa
en cuantitativa parece aumentar la especificidad
y el valor predictivo positivo de la prueba con respecto al desarrollo de enfermedad por CMV 39.
Sin embargo, la información disponible es por el
momento escasa y, en ocasiones, contradictoria.
La utilización de la amplificación de ARN mensajero de CMV mediante PCR u otras técnicas de
biologia molecular está evaluándose.
La serología tiene escaso valor en el diagnóstico de la infección por CMV posttrasplante, siendo sólo útil en la evaluación pre-trasplante del
estado inmunológico frente a CMV de donante y
receptor.
Tratamiento y Pronóstico de la Infección por CMV
Aún en ausencia de estudios controlados, existen múltiples evidencias que demuestran que, tal
como ocurre en otros pacientes inmunodeprimidos, ganciclovir es un tratamiento eficaz de la
enfermedad por CMV en el paciente sometido a
un trasplante de hígado40,41. Sin necesidad de reducir los fármacos inmunosupresores, el tratamiento con ganciclovir de la enfermedad por CMV
732
en esta población obtiene porcentajes de éxito
superiores al 80% de los casos. Aproximadamente
un 15-20% de los episodios de enfermedad por
CMV tratados inicialmente con éxito con gancicovir recidivan precozmente tras la suspensión del
fármaco. La recidiva es particularmente frecuente en el caso de la primoinfección, y cuando el
primer episodio ha sido una enfermedad diseminada y, en general, responde a un nuevo ciclo de
tratamiento con el antivírico42.
Además de ser eficaz en el tratamiento de la
enfermedad por CMV en la población trasplantada, ganciclovir es un fármaco bastante seguro. El
efecto secundario más frecuente es la leucopenia,
que aparece en el 7% a 25% de los casos, aunque
sólo excepcionalmente obliga a suspender el tratamiento5.
La experiencia con foscarnet en pacientes trasplantados es escasa. Su utilización se reserva para
pacientes con grave toxicidad medular con ganciclovir o en los que existe sospecha o evidencia
de resistencia del virus a este último. Su efecto
adverso más importante es la nefrotoxicidad que,
además parece potenciarse con la administración
simultánea de ciclosporina.
En el caso de infecciones graves, especialmente
en presencia de neumonitis, es bastante común
añadir al tratamiento antivírico inmunoglobulina
hiperinmune basándose en la favorable experiencia obtenida en receptores de un trasplante alogénico de médula ósea. La utilidad real de esta
combinación en el trasplante hepática no está bien
establecida43.
Otros fármacos con buena actividad frente a
CMV como cidofovir o lobucavir no han sido ensayados, por el momento, en pacientes trasplantados.
Desde la aparición de fármacos antivíricos eficaces la mortalidad de la enfermedad por CMV
en el receptor de un trasplante de hígado es baja,
y se limita a los cuadros de infección diseminada.
De hecho, la mayor parte de los estudios realizados tras la aparición de ganciclovir no encuentran diferencias significativas en la mortalidad
entre los enfermos que desarrollan enfermedad
por CMV y los que permanecen libres de ella9.
Del mismo modo, los ensayos de prevención de
la enfermedad por CMV no son capaces de demostrar una reducción significativa de la mortalidad en los pacientes a los que se administra el fár-
maco antivírico4. Sin embargo, varios estudios
recientes han encontrado que el desarrollo de
enfermedad por CMV, no sólo aumenta la estancia hospitalaria y el coste del trasplante hepático44, sino que disminuye significativamente la probabilidad de supervivencia tanto de receptores
como de injertos al año de la cirugía45,46. Es posible que el tratamiento antivírico impida la mortalidad directa asociada al CMV, pero no impida algún/os de los efectos indirectos de la infección que
serían responsables del citado incremento de la
mortalidad de los pacientes a medio plazo.
profilaxis universal
“preemptive therapy”
tratamiento
0
1
2
3
Fig. 59.1 — Profilaxia/Terapia anticipada/Tratamento de la enfermedad
por citomegalovirus en el trasplante de órganos
Prevención de la Infección por CMV
La frecuencia y gravedad de la infección por
CMV, así como sus efectos indirectos ha estimulado la búsqueda de medidas eficaces para su prevención. De entre todas las ensayadas la utilización de fármacos antivíricos, fundamentalmente
aciclovir y ganciclovir, y la administración de inmunoglobulinas son las más utilizadas y se tratarán con mayor profundidad.
Desde el punto de vista teórico la utilización
de órganos y productos sanguíneos procedentes
de donantes seronegativos frente a CMV es, sin
duda, la manera más eficaz de prevenir la infección por este virus en el paciente seronegativo. Esta
estrategia es, sin embargo, difícilmente realizable
en países, que como el nuestro, tienen una elevada
prevalencia de infección por CMV en la población
general.
La inmunización activa frente a CMV mediante la utilización de vacunas ha sido ensayada con
cierto éxito en receptores seronegativos de un trasplante renal, pero no existe experiencia publicada
en pacientes sometidos a un trasplante hepático
Profilaxis con Fármacos Antivíricos
Sin duda la posibilidad de prevenir eficazmente
la enfermedad por CMV con antivíricos ha reducido de manera notable la morbilidad de esta infección en el receptor de un trasplante hepático.
La administración de estos fármacos para esta indicación puede hacerse en forma de profilaxis clásica en la que el fármaco se administra a todos los
pacientes inmediatamente después del trasplante
e independientemente de su riesgo de desarrollar
enfermedad, o en forma de terapia anticipada
(“preemptive therapy”) en la que el antivírico se
administra sólo a los pacientes con mayor riesgo
de desarrollar infección sintomática, y durante el
tiempo en que este riesgo es máximo47 (Fig. 59.1).
En el caso de la infección por CMV la terapia
anticipada se puede guiar con técnicas de laboratorio que se correlacionen con la carga viral (antigenemia, detección cualitativa o cuantitativa del
ADN de CMV, cultivo) o bien ante circustancias
que incrementan el riesgo de padecer enfermedad por CMV (utilización de sueros antilinfocíticos, receptores seronegativos, etc). Las ventajas e
inconvenientes de estas dos formas de administración preventiva de los antivíricos se señalan en
la Tabla 59.3.
A) Aciclovir
Aciclovir es un fármaco con escasa actividad
“in vitro” frente a CMV, y que se ha demostrado
Tabla 59.3
Profilaxis Universal vs. Terapia Anticipada (“Preemptive Therapy”)
em la Prevención de la Enfermedad por Citomealovirus en el
Trasplante de Órganos
Profilaxia Universal
Terapia Anticipada
Sencilles
Limita la toxicidad
Protección de todos los
pacientes
Limita los costes
¿Prevención de los
efectos indirectos?
Dirigida a los pacientes con verdadero
riesgo de desarrollar enfermedad
Elevado coste
Se efectúa en el momento de mayor riesgo
Mayor toxicidad
Necesidad de estricto seguimiento
Aparición de resistencia
Incremento de los costes de laboratorio
Discusión sobre el método para la
definición de la infeccion subclínica (PCR,
antigenemia)
Siempre se “escapan” pacientes
733
ineficaz en el tratamiento de la enfermedad por
CMV. Sin embargo, varios autores han demostrado su eficacia en la prevención de la infección sintomática por CMV tanto en trasplante de médula
ósea como en trasplante renal cuando se administra a dosis elevadas (3200 mg/día)48,49. En el caso
de los pacientes sometidos a un trasplante hepático la utilidad de aciclovir en esta indicación es
controvertida. Aunque algunos autores50,51 han
comunicado su eficacia, sobre todo en pacientes
seropositivos, la mayor parte de los estudios, y
sobre todo los que han incluido un mayor número de pacientes, han demostrado que la eficacia
profiláctica de aciclovir es bastante modesta en
general, y mínima en los pacientes de mayor riesgo52-55. Por otro lado, los ensayos que han comparado la eficacia de aciclovir con ganciclovir han
mostrado siempre la mayor eficacia de éste último.
B) Ganciclovir
Ganciclovir es un fármaco más activo frente a
CMV que aciclovir, y su utilidad en la prevención
de la infección por este virus en pacientes trasplantados ha sido extensamente evaluada.
En pacientes sometidos a un trasplante hepático, ganciclovir tanto administrado por vía intravenosa como por vÍa oral ha demostrado reducir
de manera significativa la incidencia de enfermedad por CMV4, 56-59. La administración de ganciclovir se ha efectuado tanto en forma de profilaxis clásica durante los 3-4 primeros meses tras el
trasplante como en forma de terapia anticipada,
bien acompañando a la administración de sueros
antilinfocíticos, o a partir de la detección de CMV
en el laboratorio. En el caso de la prevención de la
primoinfección (receptor seronegativo de un donante seropositivo) la administración prolongada
de ganciclovir ha sido la única estrategia que ha
conseguido reducir la frecuencia de enfermedad
por CMV por debajo del 15%. La incidencia de
efectos secundarios asociados a la administración
de ganciclovir en esta indicación ha sido, en general, escasa. La leucopenia es el efecto secundario más frecuentemente comunicado, pero pocas
veces obliga a suspender el fármaco y es reversible. Evidentemente la administración oral obvia
los inconvenientes de mantener un acceso vascular durante un tiempo prolongado.
A pesar de la gran cantidad de datos disponibles es difícil hacer una única recomendación para
734
Tabla 59.4
Evolución de la Enfermedad por Citomegalovirus en el Programa
de TH del H 12 de Octubre
Grupo
89-90
94-96
97-99
Global
20/59 (33%)
16/156 (10%)
11/148 (7%)
D+/R-
4/6 (66%)
3/10 (30%)
3/9(33%)
R+
3/28 (10%)
11/131 (8%)
8-137 (6%)
R+/OKT3
13/25 (52%)
2/15 (13%)
0/2
Periodo 89-90: Sin profilaxis
Periodo 94-96: Profilaxis guiada por uso de OKT3
Periodo 97-99: Profilaxis guiada por antigenemia según esquema de
la Fig. 59.2.
la prevención de la enfermedad por CMV que
fuera aplicable para todos los grupos de trasplante de hígado (Tabla 59.4).
Es evidente, que la administración a todos los
trasplantados de ganciclovir durante los 3-4 primeros meses posttrasplante es una manera eficaz
de prevenir la enfermedad por CMV. Sin embargo, de esta manera se somete innecesariamente a
dicho tratamiento a un 70-80% de pacientes que
nunca desarrollarán infección sintomática con lo
que ello supone de aumento innecesario del gasto y potencial generación de resistencias. En ese
sentido, algunos autores recomiendan utilizar algún tipo de terapia anticipada, bien basada en una
adecuada definición de los factores de riesgo, o
en una monitorización microbiológica estrecha
(Fig. 59.2).
Receptor
seropositivo
Receptor
seronegativo
Antigenemia pp65
14,28,35,42,60,90,120,
180 y cuando está
clínicamente
indicado
Antigenemia < 50
cel /200.000
GCV IV 14 días +
6 dosis de Ig
específica anti-CMV o
GCV oral 90 días
Antigenemia 50
cel /200.000
GCV IV 10 – 14 días o
GCV oral 4 – 6 semanas
Seguimiento
Fig. 59.2 — Esquema de Terapia anticipada (“preemptive therapy”)
para la prevención de la enfremedad por CMV. Hospital “12 de Octubre”.
Un aspecto que no se debe descuidar es la probada eficacia de la profilaxis prolongada con ganciclovir en la prevención de la infección asintomática por CMV. Si se demostrara que la infección
asintomática es igual de importante que la enfermedad en la génesis de algún/os de los efectos
indirectos de CMV ésta sería una buena razón para
optar por ésta.
Profilaxis con Inmunoglobulina
La utilización de inmunoglobulinas en un intento de potenciar la respuesta inmune frente a
CMV ha sido ensayada en receptores de un trasplante de hígado 60-63. El análisis de su eficacia se
ve dificultado por la heterogenidad de las preparaciones de inmunoglobulina (convencionales,
hiperinmunes, comerciales, etc.) y la inhomogenidad de las poblaciones incluidas en la mayor
parte de los estudios. En el trabajo de mayor calidad, Snydman y cols. 62 demostraron una reducción significativa de la incidencia de enfermedad
por CMV en los pacientes tratados con inmunoglobulina hiperinmune frente a este virus. Sin
embargo esta reducción era mucho menor en el
caso de receptores seronegativos y en los tratados
con OKT3. La administración de inmunoglobulinas es segura y carece, en general de efectos adversos graves.
La utilización conjunta de antivíricos (aciclovir o ganciclovir) junto con inmunoglobulina ha
sido ensayada por algunos grupos para potenciar
la eficacia profiláctica. En general esta estrategia
se ha reservado para la prevención de la primoinfección, con resultados modestos que no han alcanzado a los de la profilaxis prolongada con ganciclovir 64.
INFECCIÓN POR VIRUS HERPES SIMPLE (VHS)
Más del 80% de los receptores de un trasplante hepático son seropositivos para anticuerpos
frente al VHS, y entre el 11-70% de los pacientes
trasplantados (dependiendo del uso de profilaxis
con aciclovir y el grado de inmunosupresión) desarrollan infección sintomática por este virus 10.
Las manifestaciones más comunes de la infección
por VHS en esta población son ulceraciones en la
mucosa oral o genital que aparecen en las 3 primeras semanas tras el trasplante. La gravedad de
estas úlceras es mayor que en la población general, pudiendo extenderse a la mucosa esofágica y
siendo causa de dificultades en la alimentación,
origen de sobreinfecciones bacterianas y de importante incomodidad para el paciente. De ma-
nera excepcional la infección por VHS puede presentarse en forma de hepatitis, neumonitis, o en
forma de infección diseminada con afectación de
múltiples órganos, hipotensión y coagulación intravascular diseminada, muchas veces sin evidencia de afectación mucocutánea 65. Estas formas
graves de infección herpética, son uniformemente letales en ausencia de tratamiento antivírico
adecuado y generalmente ocurren en receptores
seronegativos frente al virus a los que se transmite la infección a través del injerto. Otras formas
clínicas de infección herpética como la encefalitis
y la queratitis son excepcionales en el paciente trasplantado.
El tratamiento con aciclovir es muy eficaz en
el tratamiento de las infecciones por VHS en pacientes trasplantados, prefiriéndose la vía parenteral en el caso de las infecciones graves. Algunos
grupos de trasplante hepático 6,7 administran, con
éxito, dosis bajas de aciclovir durante las primeras semanas tras el trasplante para prevenir la infección sintomática por VHS.
Infección por el Virus Varicela-Zoster
Del mismo modo que en el paciente inmunocompetente la infección por el virus varicela-zóster (VZV), adopta dos formas clínicas diferentes
dependiendo que el episodio sea una primoinfección (varicela) o una reactivación (herpes zóster).
La incidencia de infección sintomática por virus
VZV en el paciente sometido a un TH oscila alrededor del 5-7% 10-14. La primoinfección se puede
producir en cualquier momento tras el trasplante, y es especialmente frecuente en niños. La reactivación del virus latente suele ocurrir después
de transcurridos 6 meses tras la cirugía. La varicela en el paciente trasplantado es un cuadro grave con una elevada frecuencia de afectación visceral y gran mortalidad. En receptores de un
trasplante hepático se han descrito, también, casos de primoinfección por VZV en forma de hepatitis grave sin afectación cutánea 66. La reactivación, generalmente, cursa con las típicas
vesículas siguiendo el trayecto de una o más raíces dorsales.
Aciclovir es el tratamiento de elección de la
infección sintomática por VZV en el trasplantado
hepático. Este fármaco se puede administrar por
vía oral en el caso de zóster leve con afectación de
un único dermatoma, y preferiblemente por vía
735
intravenosa en el resto de las ocasiones. La utilidad de otros antivíricos con buena actividad frente
a este virus tales como famciclovir o sorivudina
está por demostrar en esta población.
Dada la gravedad de la primoinfección por
VZV en el paciente trasplantado, la prevención
de ésta es vital en el receptor seronegativo. En ese
sentido es muy recomendable la vacunación frente a este virus antes del trasplante de los candidatos seronegativos o con bajos títulos de anticuerpos frente a VZV66. La vacunación con virus vivo
atenuado (Oka) ha obtenido tasas de seroconverisón superiores al 80% en candidatos pediátricos
de un TH67. En caso de exposición accidental de
un receptor seronegativo a un caso de varicela o
zóster se debe administrar lo antes posible inmunoglobulina específica anti-VZV (125 mg/10 kg con
un máximo de 625 mg), que para algunos autores,
debería ser completada con la administración de
aciclovir durante las 2-3 semanas del período de
incubación.
Virus de Epstein-BARR (VEB)
fármacos inmunosupresores, tales como los anticuerpos monoclonales anti-OKT373, y probablemente FK-50674. Desde el punto de vista clínico,
la ELPT en el paciente sometido a un trasplante
de hígado es de aparición precoz tras la cirugía
estando la mediana de aparición en alrededor de
los seis meses. La enfermedad diseminada es más
frecuente que la enfermedad localizada, en una
alta proporción con afectación extranodal con frecuente afectación del injerto (hasta en el 44% de
los casos), y es una complicación con una elevada
mortalidad. La fiebre es el síntoma más frecuente, y en cuanto a los órganos afectados, además
de los ganglios linfáticos y el injerto hepático, hay
una elevada incidencia de afectación de otros órganos incluidos el pulmón y las suprarrenales75.
No existe, por el momento un tratamiento
efectivo para estas neoplasias, aunque en algunos
casos la reducción de la inmunosupresión consigue la regresión del proceso. El uso de aciclovir
para el tratamiento de la ELPT carece de utilidad,
existiendo dudas sobre su eficacia profiláctica76.
En los casos de enfermedad monoclonal tanto la
cirugía como la radio y quimioterapia son escasamente útiles, siendo la mortalidad muy elevada.
Aunque se han observado síndromes febriles
inespecíficos, neumonía intersticial e incluso hepatitis asociada al VEB en receptores de un trasplante de hígado68-70, el aspecto más importante
de la infección por este virus es su papel patogénico en el desarrollo de la denominada enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT). La
patogénesis de esta enfermedad no está totalmente
aclarada, pero parece que la disminución de la vigilancia inmunológica de los linfocitos T específicos frente a antígenos de VEB expresados en la
superficie de linfocitos B es incapaz de controlar la
proliferación clonal o policlonal inducida por éste,
proceso que culminaría en el desarrollo de la enfermedad linfoproliferativa. Desde el punto de vista
clínico, la ELPT oscila desde la aparición de un síndrome mononucleósico con hiperplasia polimórfica de células B, hasta el desarrollo de verdaderas
proliferaciones monoclonales de células B con extensa infiltración nodal o extranodal71.
El HVH-6 es un herpesvirus aislado en 1986
causante del exantema súbito de la infancia, y de
diferentes cuadros clínicos en el adulto inmunocompetente. En los últimos años el HVH-6 ha sido
reconocido como un importante patógeno oportunista en el paciente trasplantado77. La frecuencia de la infección por este virus (en concreto la
variante B) en el paciente sometido a un TH es
aproximadamente del 30%78. La mayoría de las
infecciones por este virus ocurren durante los tres
primeros meses tras el trasplante, siendo una causa
frecuente de fiebre en ese período79. Además de
síndrome febril este virus ha sido involucrado en
cuadros de supresión medular, autolimitada o crónica, neumonitis intersticial, hepatitis, y cuadros
de meningoencefalitis.
La incidencia de ELPT en el receptor de un
trasplante de hígado oscila entre el 1-4%, siendo
superior en la población pediátrica. Los factores
de riesgo que favorecen la aparición de ELPT son
la primoinfección (que explica la elevada incidencia en población pediátrica), el desarrollo de enfermedad por CMV72, y la utilización de potentes
Aunque existe escasa experiencia publicada, el
tratamiento con ganciclovir y foscarnet pero no
con aciclovir parecen útiles en el tratamiento de
la infección por este virus en pacientes trasplantados. No existe, todavía, experiencia sobre la eficacia de éstos u otros fármacos antivíricos en la
prevención de esta infección.
736
Herpesvirus Humano Tipo 6 (HVH-6)
VIRUS RESPIRATORIOS (ADENOVIRUS, VIRUS
RESPIRATORIO SINCITIAL, INFLUENZA Y
PARAINFLUENZA)
Las infecciones por estos virus no aparecen
en un período determinado tras el trasplante, sino
que suelen presentarse en asociación con brotes
epidémicos en la comunidad.
La infección por adenovirus se presenta en el
5-10% de los receptores de un trasplante hepático80,81. En general, la infección por este virus es
asintomática, pero, sobre todo, en población pediátrica puede ser causa de infecciones respiratorias, conjuntivitis y cistitis hemorrágica de mayor
gravedad que las que ocurren en el niño normal.
Además en el trasplantado hepático se han descrito ocasionalmente cuadros de neumonitis y
sobre todo de hepatitis grave con elevada mortalidad82.
Por el momento no existe ningún tratamiento
antivírico eficaz en el tratamiento de la infección
por adenovirus.
Los cuadros de infección por virus respiratorio sincitial (VRS), parainfluenza e influenza pueden ser más graves en el receptor de un trasplante de hígado que en el individuo normal. Aunque
no existen estudios longitudinales que hayan evaluado específicamente la frecuencia y gravedad
de estas infecciones por virus respiratorios en el
paciente sometido a un trasplante de hígado, varias publicaciones han alertado sobre casos puntuales donde las consecuencias de estas infecciones víricas han sido graves83,84.
Los cuadros graves de infección por VRS pueden beneficiarse del tratamiento con Ribavirina.
En el caso de la infección por el virus Influenza se
recomienda la vacunación anual de todos los pacientes trasplantados, aunque la eficacia real de
esta medida está sin evaluar.
PARVOVIRUS B19
La infección por parvovirus B-19 se ha asociado ocasionalmente con el desarrollo de anemia y
trombocitopenia, e incluso fallo hepático fulminante en el trasplantado hepático 85-87. Se desconoce su importancia real en esta población, así
como si su aparición es consecuencia de primoinfección o de reactivación de una infección latente.
El diagnóstico se hace generalmente por la visión
en médula ósea de un efecto citopático específico.
El tratamiento de esta infección vírica consiste en
la reducción de la inmunosupresión y el uso de
inmunoglobulinas.
PAPOVAVIRUS
Los papovavirus son un grupo de virus ADN
entre los cuales se encuentran los poliomavirus,
representados por el virus BK y JC, y los papilomavirus. Su importancia concreta en el receptor
de un TH no ha sido específicamente evaluada.
En general, más del 25% de los pacientes trasplantados presentan evidencia, generalmente subclínica de infección por el virus BK y/o JC. Sus
efectos clínicos no están bien definidos, aunque
se han asociado a cistitis hemorrágica y nefritis
intersticial88. El virus JC es bien conocido como el
agente productor de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad neurológica rara,
pero de evolución fatal89.
Los papilomavirus humanos son causantes de
tumores epiteliales benignos de células escamosas
(verrugas) en pacientes no inmunodeprimidos. En
pacientes trasplantados, la incidencia y agresividad
de estos tumores están incrementados. Además,
algunos de estos virus han sido implicados en la
patogenia del carcinoma de cervix uterino y en el
carcinoma de células escamosas de la piel90.
Las infecciones víricas son una causa importante de morbilidad en el paciente sometido a un
trasplante de hígado. Los progresos en el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de estas
infecciones deben ayudar al mejor cuidado de
estos pacientes.
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