Cronobiología y trastornos del ritmo circadiano.
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Cronobiología y
trastornos del ritmo
circadiano.
Dra O. Romero
Unidad Multidisciplinar de Sueño.
Hospital Vall d´Hebron. Barcelona
Introducción
Desde cel. Eucariota hasta ser humano: periodos de
Actividad máx-nula
Homeostasis: Reajuste de los parámetros
fisiológicos frente a las perturbaciones del medio
externo
Cronobiología: es una disciplina de la fisiología que
estudia los ritmos biológicos, incidiendo tanto en su
origen como en sus características y sus
implicaciones.
Ritmos biológicos: Fenómenos cíclicos no son
respuestas pasivas sino adaptaciones incrustadas en
el genoma.
Objetivos
Concepto de ciclo, ritmo, ritmo biológico- circadiano
Sistemas Reguladores
Reloj interno, sincronizadores. MAMIFEROSHUMANOS
Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano
Ciclo, ritmo, ritmo circadiano
Ciclo: Un fenómeno que
se repite en el tiempo
Ritmo: Recurrencia de un
fenómeno en un intervalo
de tiempo más o menos
regular
tau
: periodo
Fr : 1/
Amplitud
Fourier
Wavelets
Cosinor
Ritmos biológicos. Propiedades
Carácter hereditario, están genéticamente
determinados
Ubicuidad: se han detectado ritmos biológicos en
casi todos los fenómenos estudiados
Según su frecuencia. Ritmos:
¾
Ultradianos
¾ Circadianos
¾ Infradianos
Fenómenos geofísicos
circadiano
Sistemas Reguladores
Sistema Homeostático: Necesidad de sueño
que se acumula durante la vigilia
Sistema Circadiano: estructuras para la
sincronización con el entorno:
NSQ: Reloj biológico interno. Pacemarker
LUZ: Puesta en hora. Encarrilamiento
Reloj interno, sincronizadores
Núcleo supraquiasmático (NSQ)
Sincronizador ambiental o “zeitgeber”. Estímulo luminoso
Vía retinohipotalámica
Haz retino-hipotalámico
Nucleo supraquiasmático
Pineal
NSQ
¾ Descubierto simultaneamente en 1972 como reloj
interno en rata:
Moore RY, Eichler VB. Brain Res
Stephan FK, Zuker I. Acad Sci USA
¾ Su destrucción comporta pérdida de ritmos
¾ Su trasplante en animales arrítmicos, restablece el
ritmo
¾ Cultivos de sus células in vitro mantiene ritmos
metabólicos y de actividad eléctrica.
NSQ. Aferencias
Determinados por el reloj interno NSC*
Haz retinolo-hipotalámico
-Vía retinohipotalámica. Glutamato
-Geniculado lateral. Neuropeptido Y, RGaba
-N. Del Rafe. Serotonina
-Retroalimentación. MT1-MT2
NSQ. Eferencias
N Paraventricular.
Simpático. G. Pineal
N Dorsomedial
Región Tuberal
N Talámicos Paraventriculares
Area preóptica
N septal lateral
Sustancia gris mesencefálica
Pineal.
Melatonina
Núcleo supraquiasmático
Sincronizador ambiental
o “zeitgeber”. Estímulo
luminoso
Vía reticulohipotalámica
Aferencias hipotalámicas
neuronales y humorales.
Vías de acoplamiento
Ritmo circadiano
Ritmos circadianos humanos
Se mantienen en
condiciones de aislamiento.
Aschoff-1960
Desincronización interna
Tª corporal
Melatinina
Cortisol
Excreción K
Tº cutánea
PA
Sueño-vigilia
Excreción Ca
Weber1979
Ritmos circadianos humanos
Mantienen orden
temporal interno
Están vinculadas a un
oscilador interno
Otros Osciladores
Food entrainable oscilator (FEO): Encarrila ritmo
según alimentación.
Osciladores periféricos:
Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripherical tissues. Cell
Tissue res 2002
NSQ:
Dorsoventral: oscilador más autónomo
Ventrolateral: encarrilamiento, fibras de retina
Hamada T. J Neurosci 2001
Lucas RL. Behav Brain Res 2001
Mecanismo genético
Gen Cry: induce Criptocromo
Genes Pre 1, Per 2, Per 3
Genes Clock y Bmall, activados por Criptocromo-Per2
Criptocromo-Per1 entra en el núcleo e inhibe la
expresión de genes Cry y Per
Modelo circadiano-homeostático
Componente
homeostático:
necesidad de sueño
que se acumula
durante la vigilia
Componente
circadiano
Ritmo circadiano de Tº-sueño
Tº cutánea inversa a Tª corporal
Tejidos perifericos amortiguan enfriamiento y calentamiento por
vasoC y vasoD
Regualción de Tª en ärea pre-optica : Proyecciones termoaferentes.
Fármacos que promueven pérdida de calor (Melatonina, adenosina,
temzepan…) facilitan el sueño.
Melatonin
Circadian
Regulatory
system (NSQ)
Light
Other
Thermic
imputs
Sistema
Sleepiness/sleep
regulatory system
(VLPO)
Thermoregulatory
system (POAH)
Sleep behavior
Trastornos de sueño por
alteración de ritmo circadiano
Prevalencia
Desconocida:
¾ 32% de trabajadores nocturnos y 26% de turnos
¾ 83% Retraso de fase
¾ 12% ritmo libre
¾ Menos de 2% ritmo irregular o avance de fase
Herramientas de valoración
Diarios, agendas de sueño
Actigrafia
Cuestionarios
¾
Morningness-eveningness questionnaire. Horne-Östberg
¾ Munich chronotype questionnaire
Marcadores de fase biológica
¾
Curva de temperatura corporal (CBT)
¾ Ritmo de melatonina (DLMO)
Diarios, agendas de sueño
Actigrafia
•Registro prolongado de actividad motora
•Sensores piezo-eléctricos
•Movimientos en 2-3 direcciones
•Mano o pierna no dominante
•Aproximan ritmo sueño-vigilia.
Actigrafia normal
Alteracion fin de
semana
Actigrafia normal
Sd. Sueño
insuficiente
Cuestionarios
Morningness-Eveningness
Descrito por Horne y Ostberg. 1976
Traducido de una previa versión 1973 en sueco
Preferencias horarias para realizar diferentes
situaciones.
Ej: Si no tiene nada organizado para hacer hoy a que
hora se levantaría
Munich chronotype questionnaire
Curva de temperatura corporal (CBT)
Sonda rectal.
Muy objetivo.
24 horas de duración.
Ambiente normal.
Contraindicaciones:hemorroides..
Temperatura cutánea
Inverso a la Tªcentral
La vasoD periférica disminuye el
calor corporal
La vasoC periférica eleva la Tª
Temperatura normal
4.00h am
Determinación de Melatonina
Determinación de Melatonina
Sintesis a partir
de la serotonina
Determinación de Melatonina
On-set: inicio de la
producción
Acrofase: tiempo del
pico máximo de
producción
Off-set: tiempo en
que finaliza la
producción
On-set: inicio de la producción
Acrofase: tiempo del pico máximo de producció
Off-set: tiempo en que finaliza la producción
Dim light melatonin Onset
DLMO: momento en
que la producción de
melatonina llega a 4
pg/ml
No es necesario curva
de 24h
5 muestras saliva
Trastornos de sueño por
alteración de ritmo circadiano
Alteraciones endógenas:
{ Trastornos en la fase del ciclo de sueño
¾ Retraso de fase
¾ Avance de fase
{ Ciclo sueño-vigilia con periodo diferente a 24h
¾ Ritmo sueño-vigilia irregular
¾ Ritmo libre
Alteraciones exógenas
¾
Alteraciones por trabajo a turno
¾
Síndrome de desincronización transmeridiana. Jet lag
Trastornos en la fase del ciclo de sueño
Retraso de fase
Descrito en 1981 por Weitzman y Czeisler
Horario estable de sueño pero desplazado
Etiología desconocida
Polimorfismo en gen hPer3
Patofisiología:
Tau más larga
Alteraciones en la curva de respuesta a luz
Factores de riesgo: edad, sexo, exposición a la luz
Retraso de fase
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 2727124.T3_ (Mon Nov 13 08:24:52 2006)
Varón 28 años
No AP de interés
Dificultad para levantarse por
la mañana desde siempre
Analítica. RMN normal
Pérdida de trabajos
Preproceso
Ajuste
38
T e m p e ra tu ra
37,5
37
Mesor: 36,72º
Amplitud: 0,56º
Acrofase: 1084 min desde
inicio
36,5
36
Ajuste: 87,46 %
Oscilaciones: 1 5 ± 3 9 ciclos
7 :0
9 :0 0
7
1 0 :0 0
:0 7
1 1 :0 0
:0 7
1 2 :0 0
:0 7
1 3 :0 0
:0 7
1 4 :0 0
:0 7
1 5 :0 0
:0 7
1 6 :0 0
:0 7
1 7 :0 0
:0 7
1 8 :0 0
:0 7
1 9 :0 0
:0 7
2 0 :0 0
:0 7
2 1 :0 0
:0 7
2 2 :0 0
:0 7
2 3 :0 0
:0 7
:
0 :0 0 0
7 :0
1 :0 0
7 :0
2 :0 0
7 :0
3 :0 0
7 :0
4 :0 0
7 :0
5 :0 0
7 :0
6 :0 0
7 :0
7 :0 0
7 :0
0
35,5
8 :0
TTO:
Normas higiénicas
Fototerapia
Melatonina
Lecturas
HORA
Retraso de fase. Control 6 meses
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 2727124.T3_ (Tue Apr 21 09:01:29 2009)
Lecturas
Preproceso
Ajuste
38
T e m p e ra tu ra
37,5
37
36,5
Mesor: 36,77º
Amplitud: 0,48º
Acrofase: 748 min desde inicio
36
Ajuste: 84,55 %
Oscilaciones: 1,9 ± 8,5 ciclos
8 :3
1:
9 :3 0 0
1
1 0 :0 0
:3 1
1 1 :0 0
:3 1
1 2 :0 0
:3 1
1 3 :0 0
:3 1
1 4 :0 0
:3 1
1 5 :0 0
:3 1
1 6 :0 0
:3 1
1 7 :0 0
:3 1
1 8 :0 0
:3 1
1 9 :0 0
:3 1
2 0 :0 0
:3 1
2 1 :0 0
:3 1
2 2 :0 0
:3 1
2 3 :0 0
:3 1
0 :3 :0 0
1:
1 :3 0 0
1:
2 :3 0 0
1:
3 :3 0 0
1:
4 :3 0 0
1:
5 :3 0 0
1:
6 :3 0 0
1:
7 :3 0 0
1 :0
0
35,5
HORA
Niña 14a, acude por hipersomnia diurna de 2 a de evolución
no AP de interès
EA: roncopatia, sueño inquieto.
PSNG: IAH 5/H (ds:10, dl: 0,5) no PLMS, Ef: 95%
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 5260203.T3_ (Wed Sep 30 09:35:07 2009)
Lecturas
Preproceso
Ajuste
38
37,5
Temperatura
37
Mesor: 36,78º
Amplitud: 0,46º
Acrofase: 592 min desde inicio
36,5
Ajuste: 74,66 %
Oscilaciones: 1,9 ± 9,8 ciclos
36
9:
01
:0
0
10
:0
1:
00
11
:0
1:
00
12
:0
1:
00
13
:0
1:
00
14
:0
1:
00
15
:0
1:
00
16
:0
1:
00
17
:0
1:
00
18
:0
1:
00
19
:0
1:
00
20
:0
1:
00
21
:0
1:
00
22
:0
1:
00
23
:0
1:
00
0:
01
:0
0
1:
01
:0
0
2:
01
:0
0
3:
01
:0
0
4:
01
:0
0
5:
01
:0
0
6:
01
:0
0
7:
01
:0
0
8:
01
:0
0
35,5
HORA
Noelia Nuñez
Avance de fase
{
Menos frecuente que el retraso de fase
{
No suelen acudir al especialista
{
Más frecuente en ancianos.
{
Sensación de sueño en últimas horas de la tarde.
{
EEG, RMN, PSG normales
{
En pacientes jóvenes. Mutación del gen Per2. Remplaza
una serina por glicina en la proteina Per2, lo cual produce
un acumulación más rápida de Per2 y se acorta el ciclo
molecular.
Ritmo sueño-vigilia irregular
Ausencia de marcapasos
Asociado a patologias
neurológicas
Retraso mental,
demencias
Alzheimer
Ritmo libre-Free running
Los pacientes muestran
ritmos circadianos similares
a aislamiento del exterior
Más frecuente en invidentes
Generalmente asociado a
trastorno psiquiátrico
Inicio hacia los 20a y inicio
raro después de los 30
Más frecuente en varones
Favorecido por horarios
atípicos ó poca luz
Free-running
Varón 40 a
Fumador 20c/dia.
Consumo de cannabis y
estimulantes de 14-32a
Brote psicótico hace 10 a
Tto: Fluoxetina, diacepan
Melatonina. Vit B12
Alteración por trabajo a turnos
La gran
heterogeneidad de
horarios laborales
hace difícil unificar
criterios
En USA uno de cinco
trabajadores realiza
turnos
Alteracion por trabajo a turnos
Asociado a
deprivación de sueño
o sd. de sueño
insuficiente
Factores de riesgo:
edad, sexo, tiempo
de exposición a la
luz, “madrugadores
Sd desincronización transmeridiana.
Jet lag
¾
Fatiga durante el día e
imposibilidad de dormir por la
noche
¾
Sensación de indigestión
¾
Disminución de la capacidad de
concentración
¾
Aumento de irritabilidad.
¾
Cefalea
Jet lag
Si la estancia en la nueva
zona no compensa el
reajuste completo
La adaptación es mejor al
oeste
3-5 mg melatonina por la
tarde hora local en el lugar
de destino reducen la
percepción de los síntomas
Tratamiento
Normas higénicas
Cronoterapia
Fototerapia
Melatonina. Ramelteon,
agomelatina
Ejercicio
vit B12
Zolpiden, modafinil
Normas higénicas
Básicas en todos los trastornos de sueño
Imprescindibles en las alteraciones circadianas
Estrategias para favorecer tolerancia a turnos.
-Educar al trabajador.
-Disfrutar de buena luz durante la noche.
-Evitar luz intensa a primeras horas de la
mañana.
-Retrasar discretamente el momento de ir a
dormir.
-Evitar cafeina y comidas copiosas.
Fototerapia
En las 6h posteriores al mín Tª 5.00am-11.00am
adelanta el reloj circadiano
TTO en Sd. de Retraso de fase
En las 6h anteriores al mín Tª 23.00-5.00
Retrasa el reloj
TTO en Sd de Fase Adelantada
Jet lag
Forzaremos un Retraso de fase:
Para vuelos superiores a 9h el este y todos al oeste
Luz entre 23.00 h-5.00 h del origen (6 h previas al min Tª)
Evitar exposición entre las 5.00 h-11.00 del origen
Forzaremos un Avance de fase
Para vuelos menores de 9 h el este
Luz en las 6 horas posteriores al mínimo tª corporal (5.00 h11.00 h)
Melatonina
Hormona segregada en pineal
Sintetizada desde triptófano
Se metaboliza en hígado: 6-sulfatoxi-melatonina
Vida media 3-45 min
Interacciones:
• Betabloqueantes disminuyen su producción en
pineal
• Omeprazol estimula citocromo P45
Melatonina
Efecto hipnótico
Produce vasoD cutánea. Disminuye tª corporal.
Sueño
Efecto Circadiano
En las horas posteriores al mín Tª retrasa la fase
En las horas posteriores al máx Tª avanza la fase
Melatonina
En Retraso de fase
5 horas antes del DLMO
Nunca antes de 19.00 h
En Avance de fase
10 h después del DLMO
Otros
-Agonistas de Melatonina
Circadin
Ramelteon
Agomelatina
-Vit B12
-Zolpiden/ Modafinilo
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 5384671.T3_ (Wed Oct 01 10:04:44 2008)
Lecturas
Preproceso
Ajuste
38,5
37,5
37
36,5
36
Mesor: 36,93º
Amplitud: 0,55º
Acrofase: 656 min desde inicio
Ajuste: 82,38 %
Oscilaciones: 2,1 ± 6,5 ciclos
35,5
8:
01
:0
0
9:
01
:0
0
10
:0
1:
00
11
:0
1:
00
12
:0
1:
00
13
:0
1:
00
14
:0
1:
00
15
:0
1:
00
16
:0
1:
00
17
:0
1:
00
18
:0
1:
00
19
:0
1:
00
20
:0
1:
00
21
:0
1:
00
22
:0
1:
00
23
:0
1:
00
0:
01
:0
0
1:
01
:0
0
2:
01
:0
0
3:
01
:0
0
4:
01
:0
0
5:
01
:0
0
6:
01
:0
0
7:
01
:0
0
Temperatura
38
HORA
Marta Ruiz
Marta Ruiz
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 5007218.T3_ (Fri Sep 04 09:25:37 2009)
Lecturas
Preproceso
Ajuste
38,5
37,5
37
36,5
36
Mesor: 37,03º
Amplitud: 0,6º
Acrofase: 671 min desde inicio
Ajuste: 90,75 %
Oscilaciones: 1,4 ± 3,7 ciclos
35,5
8:
01
:0
0
9:
01
:0
0
10
:0
1:
00
11
:0
1:
00
12
:0
1:
00
13
:0
1:
00
14
:0
1:
00
15
:0
1:
00
16
:0
1:
00
17
:0
1:
00
18
:0
1:
00
19
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1:
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20
:0
1:
00
21
:0
1:
00
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:0
1:
00
23
:0
1:
00
0:
01
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2:
01
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0
3:
01
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0
4:
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:0
0
5:
01
:0
0
6:
01
:0
0
7:
01
:0
0
Temperatura
38
HORA
Temp normal
Trastorno de personalidad
Gracias
Gracias
