Nefropatía Diabética - Escuela de Medicina

Pontificia Universidad
Católica de Chile
Escuela de Medicina
Departamento de Nefrología
Nefropatía Diabética
Conferencia del Dr. Eberhard Ritz
Curso “Actualización en Nefrología”
organizado por la Pontificia Universidad Católica de Chile
21 Abril de 2003, Santiago, Chile
Traducción, Adaptación
y Edición General
Francisco Javier Ibarra
Enrique Veas
Internos 7° año Medicina
P. Universidad Católica de Chile
Revisor General
Dr. Patricio Downey
Nefrólogo
P. Universidad Católica de Chile
Nefropatía Diabética
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
2
La nefropatía diabética es un tema vasto, e
imposible de cubrir en un espacio limitado.
Revisemos algunos hallazgos recientes notables
en esta área. Primero discutamos la magnitud
del problema (figura 1).
Figura 2: prevalencia comparada de diabetes en
poblaciones apartadas con similar trasfondo
genético.
Figura 1: magnitud actual y proyecciones a futuro de
diabetes en el mundo.
En un artículo de Nature(1), Zimmet reportó
que, basándose en estimaciones de la
Organización Mundial de la Salud, el número
de individuos con diabetes era 151 millones en
2000 y será 221 millones en 2010, un aumento
fenomenal del 46%. Lo que es particularmente
perturbador es que el aumento será mucho
mayor en el mundo emergente que en el mundo
occidental. En lo que se refiere a América del
Sur, el número estimado actual de diabéticos es
15,6 millones y el aumento estimado será 44%.
Más del 90% de estos diabéticos sufren
diabetes tipo 2. Este tipo de diabetes constituye
un desafío mayor para la medicina actual, y lo
será aún más en el futuro. La dimensión del
problema queda bien ilustrada por el siguiente
análisis (figura 2). La prevalencia de diabetes
mellitus tipo 2 se comparó entre personas de
China continental (Da Quing) y poblaciones
con el mismo trasfondo genético en Hong
Kong, Singapur, Taiwán y las islas Mauricio.
Se observa una diferencia dramática entre el
2% de los hombres en Da Quing y el 17% en
las islas Mauricio(1).
Sabemos que la diabetes insulinopénica tipo 1
es el resultado de la destrucción autoinmune de
los islotes pancreáticos. ¿Cuál es la causa de la
diabetes tipo 2? La principal característica es
una combinación de anomalías: por un lado
hay resistencia insulínica en los tejidos
sensibles a insulina, y por otro lado hay una
anomalía en la fase precoz de la secreción de
insulina. La insulina interactúa con su receptor
heterodimérico; la interacción de la insulina
con la cadena alfa permite la autofosforilación
de la cadena beta (figura 3).
Figura 3: transducción de señal en la acción de la
insulina.
Una vez fosforilada, esta última interactúa con
una variedad de sustratos, IRS 1 a 4 y GAB-1;
cualquiera de ellos activa una variedad de vías
tales como la expresión génica mediada por
RAS y MAP-kinasa, o activa el trasporte de
glucosa vía CAP, o activa el metabolismo de la
glucosa(2). Paradójicamente, el “knock-out” del
receptor no causa diabetes. Interesantemente,
sin embargo, puede reproducirse la diabetes
tipo 2 si se hace un “knock-out” del receptor
del sustrato IRS en la célula beta o en el centro
de la saciedad en el hipotálamo. Así, la
patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es muy
Nefropatía Diabética
compleja, más compleja de lo que pensábamos
hace tan sólo 3 o 4 años, y no es uniforme a
través de todos los órganos.
¿Cómo explicamos la epidemia actual de
diabetes mellitus tipo 2? En los siglos pasados
nuestros ancestros tampoco eran exactamente
delgados, como lo muestra este cuadro de
Rubens de la figura 4, pero esta tendencia
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
3
lejano pasado, cuando nuestros ancestros
cazaban mamuts, era provechoso ser insulinoresistente y almacenar energía en el tejido
adiposo durante períodos de abundancia, como
reserva para períodos de hambruna. Las
poblaciones que debían sobrevivir en
condiciones
de
semi-inanición
estaban
programadas genéticamente para un ambiente
austero. Cuando las mismas poblaciones hoy se
exponen a las maravillas de McDonalds con
nutrición hipercalórica e inactividad física,
inevitablemente la obesidad y pre-diabetes
aparecerán en una gran proporción de la
población. Esta hipótesis ha sido verificada por
O’Dea en Australia(3). Más de la mitad de los
Aborígenes Australianos desarrollan diabetes
tipo 2. O’Dea hizo a aborígenes diabéticos vivir
nuevamente como cazadores y recolectores,
como sus ancestros (figura 6).
ha alcanzado dimensiones dramáticas hoy en
día, particularmente en los Estados Unidos,
donde la obesidad casi obscena se ha vuelto
muy prevalente (figura 5).
Esto es el resultado del estilo de vida
occidental, con una nutrición hipercalórica y
falta de actividad física. Viendo este escenario,
comprenderán el amargo comentario de
Hayakawa de que McDonalds en Tokio es una
amarga venganza por Pearl Harbour. Sin
embargo, son infundados los rumores de que el
presidente Bush consideraba intentar la misma
estrategia en Bagdad. ¿Por qué el estilo de vida
occidental predispone a la diabetes? En el
Esto causó una reducción dramática de la
hiperglicemia e hiperlipidemia en algunas
semanas. Esta observación causó enorme
entusiasmo entre las autoridades de salud
alemanas porque enviar a los diabéticos al
desierto es sin duda un tratamiento muy
económico. Desafortunadamente todavía están
buscando un desierto adecuado en Alemania.
Contra el trasfondo del aumento epidémico de
la diabetes, es relevante preguntarse: ¿cómo
podemos prevenir la diabetes tipo 2 en
individuos de alto riesgo con tolerancia a la
glucosa alterada? (figura 7).
Nefropatía Diabética
• Modificación de estilo de vida
• Medicamentos:
– iECA ?
– ARA II ?
– Pravastatina
– Metformina
– Acarbosa
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
ejemplo, los datos del Registro Estadounidense
de Enfermedades Renales (USRDS) muestran
que el 37% de los nuevos pacientes en
hemodiálisis (HD) tienen diabetes(10). En
Heidelberg, el 49% de los pacientes nuevos que
requieren terapia de reemplazo renal sufren
diabetes(11) (figura 8).
USRDS 1997
37.4% pacientes incidentes
94 ppm
Heidelberg
49 % pacientes incidentes
98 ppm
6 % tipo 1
94 % tipo 2
Figura 7: intervenciones para prevenir aparición de
diabetes tipo II en individuos de riesgo.
Incluso si no enviamos a estos pacientes al
desierto, un estudio finlandés de Tuomilehto y
un estudio norteamericano de Knowler
documentaron que la reducción de peso y el
ejercicio físico causaron una gran reducción de
58% del riesgo de desarrollar diabetes tipo
2(4,5). Aparte de las modificaciones de estilo de
vida, recientemente los investigadores se
sorprendieron de que también algunos
medicamentos pueden prevenir la aparición de
diabetes tipo 2. En el estudio HOPE(6), los
individuos que tomaban Ramipril desarrollaron
menos diabetes y en el estudio LIFE(7) los
individuos con Losartan desarrollaron menos
diabetes; pero ya que los controles usaron
betabloqueadores, un estudio de Yusuf está
actualmente en marcha para aclarar si acaso
estamos hablando de un efecto benéfico
específico del bloqueo del sistema reninaangiotensina, o si el hallazgo positivo sólo
refleja menos exposición a betabloqueadores.
En el Estudio del Oeste de Escocia
(WOSCOPS)(8),
la
administración
de
pravastatina redujo la aparición de diabetes tipo
2; dos estudios recientes también mostraron
que por una parte la Metformina(5) y por otra la
Acarbosa(9), que aminora la hiperglicemia
postprandial, también llevan a menos diabetes.
¿Por qué sería tan deseable para los nefrólogos
reducir la frecuencia de diabetes tipo 2? En una
revisión publicada en el American Journal of
Kidney Diseases(10) me referí a la magnitud del
problema de la insuficiencia renal terminal en
pacientes diabéticos y lo llamé una catástrofe
médica de dimensiones mundiales. Por
4
Figura 8: importancia de la diabetes en enfermedad
renal terminal.
La gran mayoría tiene tipo 2 y la incidencia es
98 pacientes por millón de población al año. Es
de interés que estos pacientes en insuficiencia
renal terminal no sólo se presentan como
enfermedad de Kimmelstiel y Wilson típica,
sino que también pueden tener nefropatía
isquémica con riñones pequeños y encogidos y
sin gran proteinuria, o diabetes sobrepuesta a
alguna nefropatía primaria(11) (figura 9).
- típica de Kimmelstiel-Wilson
- nefropatía isquémica
- otra nefropatía primaria
70%
11%
19%
→ falla renal aguda (sobre crónica) irreversible
→ diagnóstico de diabetes desconocido en 11%
Figura 9: presentación de pacientes diabéticos que
llegan a insuficiencia renal terminal.
Un hallazgo reciente muy importante es la
presentación como insuficiencia renal aguda
irreversible, en general aguda sobre crónica,
secundaria a radiocontraste, AINEs, etc. Es una
lástima que el diagnóstico de diabetes no se
Nefropatía Diabética
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
conocía en el 11% de los pacientes que llegaron
a terapia de reemplazo renal, aunque
encontramos diabetes como una condición
comórbida.
Hasta ahora he hablado de la prevención de la
diabetes tipo 2. Si el paciente ya ha
desarrollado diabetes tipo 2, ¿cómo podemos
prevenir la aparición de la nefropatía
diabética?, y si se ha desarrollado nefropatía
diabética, ¿cómo podemos prevenir la
progresión, es decir, la progresión de
microalbuminuria a proteinuria y pérdida
progresiva de función renal en una fase más
avanzada? Finalmente, ya que muchos
pacientes no desarrollan uremia pero mueren
antes de causas cardiovasculares, ¿cómo
podemos
prevenir
las
complicaciones
cardiovasculares?
Sabemos que la microalbuminuria es un
poderoso predictor de riesgo renal, aunque
como test no es totalmente específico, en
especial en diabetes tipo 2. Pero debemos notar
que no sólo la microalbuminuria franca, sino
también la excreción de albúmina en el rango
normal alto (20 a 30 mg/d) aumenta
progresivamente el riesgo de desarrollar
microalbuminuria franca (RR de 12,4) y de
presentar eventos cardiovasculares(12) (RR de
10) (figura 10).
riesgo relativo
albuminuria
(mg/día)
0-10
10-20
20-30
progresión a
microalbuminuria
1
2.34
12.4
evento CV
1
1.9
9.8
Figura 10: albuminuria en rangos normales como
predictor de riesgo renal y cardiovascular.
¿Cuáles son las maniobras para prevenir la
aparición de microalbuminuria y nefropatía
diabética? Al menos en diabetes tipo 1, se ha
observado una reducción progresiva en el
riesgo de nefropatía diabética en el Steno
Memorial Hospital de Copenhague, y esto es
5
claramente el resultado combinado de un mejor
control glicémico y un mejor manejo
antihipertensivo en las últimas décadas (figura
11). Obviamente el manejo agresivo da frutos.
Figura 11: reducción en el riesgo de nefropatía
diabética en las últimas décadas.
Discutamos cómo podemos prevenir la
aparición de la microalbuminuria. La base,
tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2, es el
control glicémico. Esto se demostró en diabetes
tipo 1 en el Estudio de Control y
Complicaciones de Diabetes (DCCT)(13), y en
diabetes tipo 2 en el Estudio Kumamoto(14) en
Japón y el Estudio Prospectivo de Diabetes del
Reino Unido (UKPDS)(15). Actualmente no está
del todo claro si los inhibidores de la ECA
(iECA) o los antagonistas del receptor de
angiotensina
II
(ARA
II)
reducen
específicamente
la
aparición
de
microalbuminuria. Los datos del estudio
EUCLID(16) en diabetes tipo 1 y del estudio
MICROHOPE(17) en diabetes tipo 2 son sin
duda muy sugerentes, pero no estadísticamente
significativos. No obstante, ya que hay una
estrecha relación entre retinopatía y nefropatía
(el síndrome retino-renal), vale la pena decir
que en el estudio EUCLID los iECA, dados a
pacientes diabéticos normotensos, redujeron el
riesgo de aparición de retinopatía (y por tanto
posiblemente también el de nefropatía). Sí está
muy claro que la reducción de presión arterial
per se, incluso en pacientes normotensos,
reduce el riesgo de microalbuminuria y retarda
la instalación de nefropatía, como se demostró
en el estudio Control Apropiado de Presión
arterial y Diabetes (ABCD)(18) de Bob Schrier
en Denver. Los pacientes fueron asignados al
Nefropatía Diabética
azar a Enalapril o Nitrendipino. La selección
del agente antihipertensivo no marcó diferencia,
pero la reducción de presión sí lo hizo.
La etapa de microalbuminuria, excreción de
más de 300 mg de albúmina al día, se define
como la etapa de nefropatía diabética
manifiesta. ¿Cómo podemos prevenir la
instalación de la nefropatía diabética
manifiesta? Para resumir lo que hemos dicho
hasta ahora: debemos mejorar el control
glicémico, debemos reducir la presión arterial y
posiblemente respecto a esto los iECA son
superiores a la reducción de presión per se. Esta
conclusión se basa en observaciones que
muestran
que
la
progresión
de
microalbuminuria puede prevenirse, incluso en
pacientes diabéticos normotensos, cuando se
dan iECA o ARA II. Para citar sólo algunos de
muchos estudios en diabetes tipo 1, esto fue
demostrado por Viberti(19), y en diabetes tipo 2
por Ravid en Israel(20). En diabetes tipo 2, el
reciente
estudio
de
Irbesartan
y
Microalbuminuria (IRMA-2)(21) de Hans Henrik Parving demostró que una dosis de 300
mg de irbesartan redujo dramáticamente la
proporción de pacientes diabéticos tipo 2
microalbuminúricos
que
progresaron
a
proteinuria franca y aumentó la proporción que
normalizó su excreción de albúmina.
Un factor importante es el tabaco. En un
estudio retrospectivo de casos y controles
(figura 12)(22), Orth y yo mostramos, en
pacientes con nefropatías primarias, que el
riesgo relativo de progresión a insuficiencia
renal terminal es 10 veces mayor para los
fumadores que para los no fumadores. Esto sólo
era cierto si no recibían iECA. Si eran tratados
con iECA, el aumento del riesgo ya no era
estadísticamente significativo, pero esto no
significa que los fumadores puedan sentirse
absolutamente seguros, debido al reciente
hallazgo de Chuahirun(23) (figura 13). Él
examinó a 32 pacientes diabéticos tipo 2 con
nefropatía y creatinina normal. Fueron tratados
con iECA y tuvieron adecuada reducción de la
presión arterial media hasta 92 mm Hg. Tras 61
meses, las concentraciones de creatinina sérica
fueron significativamente más altas en los
fumadores, a pesar de tener presión arterial
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
6
normal y recibir iECA, ilustrando que el fumar
sigue siendo definitivamente dañino para el
riñón incluso si la presión es controlada y el
sistema renina-angiotensina es bloqueado.
Figura 12: aumento del riesgo renal en fumadores y
efecto protector de iECA.
Figura 13: persistencia de riesgo renal en fumadores
pese a tratamiento con iECA.
¿Cómo prevenir la progresión de la
microalbuminuria? Resumamos nuevamente:
dar como droga de primera línea iECA, reducir
la presión arterial hasta 120 mm Hg de presión
sistólica sentado (de acuerdo a las
recomendaciones de la Fundación Nacional del
Riñón y la Asociación Americana de Diabetes)
y dejar de fumar. Sawicki mostró que en
pacientes diabéticos que habían dejado de
fumar, la tasa de pérdida de velocidad de
filtración
glomerular
(VFG)
es
significativamente menor(24). Esta observación
documenta que dejar de fumar trae beneficios.
Nefropatía Diabética
Para manejar en forma óptima al paciente
diabético
en
riesgo
de
desarrollar
complicaciones renales o cardiovasculares,
debemos manejar todos los factores de riesgo
conocidos.
Esto
ha
sido
bellamente
documentado por Gaede, en Copenhague(25).
Ochenta pacientes fueron asignados al azar a
tratamiento convencional administrado por
médicos generales que trataban a los pacientes
de acuerdo a guías de manejo nacionales, o a
una intervención multifactorial intensificada en
el centro de diabetes, entregando tratamiento
agresivo de la hiperglicemia, hipertensión,
dislipidemia y tabaquismo y prevención
secundaria de enfermedad cardiovascular. El
tratamiento intensificado redujo el riesgo de
enfermedad cardiovascular en 53%, el riesgo de
nefropatía en un dramático 61%, y también
redujo los riesgos de retinopatía y
polineuropatía autonómica (figura 14).
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
7
Así, podemos resumir que la meta más deseable
sería prevenir el desarrollo de diabetes tipo 2
mediante modificaciones del estilo de vida o
convencional
intensificado
PS (mmHg)
-3
Tabaquismo (pacientes)
-6
-14
-5
Glicemia ayuno (mg/dl)
-18
-52
HbA1C (%)
+0.2
-0.5
TG (mg/dl)
+9
-41
LDL-C (mg/dl)
-13
-47
albúmina urinaria (mg/24h)
+30
-20
Figura 15: cambios logrados con una intervención
multifactorial intensificada.
intervención con bloqueadores farmacológicos
del sistema renina-angiotensina, estatinas o
tratamiento dirigido con metformina y
acarbosa. Para prevenir la aparición de
nefropatía diabética deberíamos iniciar
precozmente el tratamiento. El control
glicémico es la primera prioridad en los
pacientes que aún no tienen microalbuminuria.
Pero aparte del control glicémico, el bloqueo
farmacológico del sistema renina angiotensina,
la reducción agresiva de presión arterial y el
abandono del tabaco también son importantes
(figura 16).
• Control glicémico
Figura 14: efectividad en prevención de una
intervención multifactorial intensificada en diabetes.
Al término del estudio, hubo una diferencia
sustancial en presión arterial entre los grupos de
tratamiento convencional e intensificado.
Predeciblemente, los esfuerzos para lograr
suspensión del tabaco no fueron demasiado
exitosos, pero la glicemia en ayunas se redujo
más en los pacientes con tratamiento
intensificado y el colesterol LDL se redujo más
agresivamente. Se observa además que la
albuminuria aumentó en los pacientes tratados
convencionalmente, pero disminuyó con el
tratamiento intensificado (figura 15).
• Control de presión arterial
– Incluso dentro del rango de normotensión
– Bloqueo SRAA: iECA o ARA II (beneficio independiente PA)
• Abandono del tabaco
• Intervención multifactorial e
intensificada
Figura 16: prevención de nefropatía diabética.
¿Qué hacer una vez que el paciente ya tiene
creatinina sérica elevada? ¿Cómo prevenimos
la progresión de microalbuminuria a proteinuria
y la pérdida progresiva de función renal, y
cómo podemos al mismo tiempo prevenir la
aparición de complicaciones cardiovasculares?
Nefropatía Diabética
Aparte de reducir la presión arterial hasta
niveles
aproximados
de
120/70,
la
administración de iECA entrega un beneficio
selectivo independiente de la presión arterial,
como lo demostró Ed Lewis(26) en pacientes
diabéticos tipo 1 con captopril. Más
recientemente, dos estudios documentaron que
también en diabetes tipo 2 hay un efecto
renoprotector independiente de presión arterial
con bloqueadores del receptor de angiotensina:
el Estudio de Irbesartan en Nefropatía Diabética
(IDNT)(27) de Ed Lewis y, publicado en el
mismo número del New England Journal of
Medicine, el estudio RENAAL de Barry
Brenner(28). En el Estudio IDNT, reclutamos a
1700 pacientes diabéticos tipo 2 que fueron
asignados al azar a placebo, amlodipino o
irbesartan, apuntando a un objetivo de presión
arterial de 135/85 mm Hg, pero sólo se logró
una media de 140/90. El “outcome” de
duplicación de creatinina sérica (es decir,
reducción de VFG a la mitad) fue
significativamente menos frecuente con
irbesartan comparado con amlodipino o placebo
(figura 17).
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
8
el irbesartan entrega una renoprotección
independiente de presión arterial. Por supuesto,
esto no significa que una vez que damos un
bloqueador del receptor de angiotensina
podemos olvidarnos de la presión arterial. En
un subanálisis se documentó el impacto de la
presión arterial sistólica (sentado) lograda a los
12 meses sobre el tiempo hasta duplicar la
creatinina sérica (figura 18).
Figura 18: proporción de pacientes con duplicación
de creatinina basal, según cuartiles de presión.
Interesantemente, para las complicaciones
cardiovasculares, la presión basal, es decir la
exposición acumulativa a la hipertensión, fue el
parámetro más predictivo. Para los “endpoints”
renales, la presión arterial lograda a los 12
meses fue más importante. Esta es una nota de
esperanza. No podemos alterar la historia de la
hipertensión,
pero
podemos
tratarla
agresivamente. El tratamiento antihipertensivo
agresivo es obviamente más efectivo para el
Figura 17: duplicación de creatinina basal a 54 meses
(amarillo: irbesartan, azul: amlodipino, rojo: placebo).
Quisiera recalcar que “placebo” no significa
que estos pacientes hipertensos no recibían
ningún tratamiento antihipertensivo. Placebo
sólo indica que recibían medicamentos aparte
de iECA, bloqueadores de receptor de
angiotensina o bloqueadores de canales de
calcio. La presión arterial fue casi idéntica en
los tres grupos y la diferencia entre los grupos
se mantuvo significativa después de ajustar por
esta variable confundente. Así, concluimos que
Figura 19: impacto de la presión sistólica sentado
sobre el riesgo renal.
Nefropatía Diabética
riñón que para el corazón. La figura 19 grafica
de manera diferente que mientras más se logre
bajar la presión arterial sistólica, menor será el
riesgo renal (en las ordenadas), al menos hasta
una presión de 110 mm Hg. Bajo este nivel los
datos se vuelven estadísticamente poco
confiables debido a los pequeños números.
Pero no puede uno darse por satisfecho
midiendo sólo la presión arterial sentado. La
figura 20 muestra el impacto de la presión
sistólica de pie sobre el riesgo de duplicación
de creatinina sérica (después de la apropiada
corrección estadística según presión sistólica
sentado). A mayor presión sistólica de pie,
menor es el riesgo de progresión. Esto no
significa que una alta presión sistólica de pie
sea favorable para el riñón, mas bien indica que
Figura 20: relación inversa entre la presión de pie y el
riesgo de progresión.
una baja presión de pie es dañina y esto puede
relacionarse a la intolerancia a la isquemia del
riñón diabético que ha sido tan bien
documentada por el Instituto Karolinska de
Estocolmo.
Ahora bien, para lograr presiones tan bajas
como 110-120 mm Hg sistólica, nosotros en
Heidelberg, como Parving en Copenhague,
necesitamos aproximadamente 4-5 clases
distintas de antihipertensivos. En este contexto,
se ha creado mucha incertidumbre por la
preocupación de que los bloqueadores de
canales de calcio puedan causar daño renal y
cardiovascular. Hubo una discusión muy áspera
sobre si los bloqueadores de canales de calcio
son pornografía terapéutica o una necesidad
terapéutica (figura 21).
Conferencia Dr. Eberhard Ritz
9
El argumento contra los bloqueadores de
canales de calcio era la observación de un
aumento de los eventos cardiovasculares,
Figura 21: argumentos contra el uso de bloqueadores
de canales de calcio en nefropatía diabética.
específicamente infarto de miocardio, en el
estudio ABCD(29), ya que los pacientes tratados
con enalapril tenían un riesgo de infarto de
miocardio 10 veces menor que aquellos tratados
con nisoldipino. También se dijo que no sólo el
riesgo cardiovascular sino también el renal era
aumentado por los bloqueadores de canales de
calcio. En el Estudio Afro-Americano de
Enfermedad Renal (AASK)(30), Agodoa reportó
que la monoterapia con iECA, comparada con
bloqueadores de canales de calcio, causó menor
declinación de la VFG y menos “endpoints”
renales. Pienso que los bloqueadores de canales
de calcio son necesarios porque, en el paciente
con nefropatía diabética, necesitamos un
promedio de 4,3 clases de agentes
antihipertensivos(31). Hay dos argumentos a
favor del uso de bloqueadores de canales de
calcio. Primero, en el Estudio Europeo de
Hipertensión Sistólica Aislada (SYST-EUR)(32),
un bloqueador de canales de calcio tipo
dihidropiridina no causó un aumento en el
riesgo cardiovascular, como lo reporta
Tuomilehto en el New England Journal.
Recientemente el estudio ALLHAT(33), de
40.000 pacientes, reportó en el JAMA en
Diciembre pasado que el amlodipino
comparado con tiazidas no aumentó el número
de eventos cardiovasculares. En lo que se
refiere a los “endpoints” renales, el estudio
REIN(34) mostró que si los pacientes reducían
Nefropatía Diabética
su presión arterial media hasta bajo 100 mm Hg
y recibían un iECA, ya no se podía documentar
un efecto dañino de los bloqueadores de canales
de calcio sobre la proteinuria.
Viendo todas las fascinantes nuevas estrategias
terapéuticas a nuestra disposición, esperaríamos
que la comunidad médica salte ante esta
oportunidad y entregue al paciente diabético los
excelentes
tratamientos
actualmente
disponibles. Desafortunadamente éste no es el
caso. La Dra. Keller en Heidelberg estudió qué
tan bien se implementaban las medidas
preventivas. Ella examinó a 200 pacientes
diabéticos al momento de su derivación al
nefrólogo(35) (figura 22).
Figura 22: condición de pacientes diabéticos al
momento de derivación al nefrólogo.
El clearance de creatinina medio era 29
mL/min, una etapa en la cual ya es tarde para
pensar en prevenir la progresión. La presión
arterial sistólica media era 170 mm Hg; un
sentimiento de vergüenza nacional me impide
mencionar la presión arterial más alta que
encontramos. La hemoglobina A1c estaba lejos
de ser óptima, y esto aunque los pacientes
estaban mal nutridos y así autocorregían la
hiperglicemia en algún grado. El colesterol
LDL era escandalosamente alto. Sabemos que
el Programa Nacional de Educación en
Colesterol (NCEP) recomienda administrar
estatinas rutinariamente a los pacientes
diabéticos, para reducir las concentraciones de
colesterol LDL bajo 100 mg/dL. Así de poco
estamos mejorando el tratamiento de nuestros
pacientes diabéticos con nefropatía. En este
contexto, permítanme citar esta famosa
Conferencia Dr. Eberhard Ritz 10
declaración de Konrad Lorenz, quien recibió el
Premio Nobel por su trabajo sobre la conducta
de los patos. Sería ingenuo creer que la
conducta humana sea muy superior a la
conducta de los animales y por lo tanto el
comentario de Konrad Lorenz es ciertamente
pertinente. “Was gehört wird, wird nicht
notwendigerweise gewubt, was gewubt wird,
wird nicht notwendigerweise errinnert, was
erinnert wird, wird nicht notwendigerweise
getan, was getan wird, wird nicht
notwendigerweise fortgeführt”. Lo que se ha
oído no necesariamente se sabrá, lo que se sabe
no necesariamente se recordará, lo que se
recuerda no necesariamente se hará y lo que se
ha hecho una vez no necesariamente se
perpetuará.
A pesar de este escepticismo acerca de la
sabiduría y conducta humanas, discutamos qué
estrategias parecen importantes para mejorar la
catastrófica situación actual de los pacientes
diabéticos tipo 2 que llegan a terapia de
reemplazo renal. Pienso que una tarea
importante es informar y educar al público
general, incluyendo particularmente a los
políticos y a los políticos de la salud, acerca de
los peligros que implica la diabetes (figura 23).
Lo que más impresiona a los políticos es el alto
costo que genera la diabetes. Tenemos que
apuntar al rol de la obesidad como un heraldo
de la diabetes. Ayudaría si fuera una meta
social deseable el mantenerse delgado. También
tenemos que informar al público general qué
tan importantes son las modificaciones del
estilo de vida. Pero también debemos educar a
nuestros pacientes diabéticos. La educación de
los pacientes actualmente es deficiente, al
menos en Alemania, pero me temo que en Chile
también. En nuestra experiencia, la instrucción
y enseñanza de los pacientes diabéticos en
pequeños grupos son extremadamente útiles.
Los pacientes deben ser capacitados de manera
que sean responsables de su propio control
glicémico y de presión arterial. Sólo el paciente
que se retroalimenta viendo el efecto
beneficioso del tratamiento sobre los valores de
glicemia y presión arterial y así ve la
efectividad de su propia intervención
terapéutica, logrará una adherencia óptima al
Nefropatía Diabética
tratamiento indicado. Finalmente, también
debemos educar a nuestros colegas en otras
disciplinas y particularmente al no especialista,
particularmente al médico general. La mayoría
de ellos están en feliz ignorancia de las
modalidades actuales de tratamiento y de las
metas del tratamiento. Deben ser informados de
la importancia de la detección precoz y deben
conocer
las
nuevas
posibilidades
de
intervención. Hay fuertes movimientos en
Alemania para imponer controles de calidad
sobre el manejo de la diabetes. Las metas para
el manejo de los pacientes deben ser basadas en
la
evidencia.
En
Alemania
hemos
implementado una red. Una vez que los
pacientes traspasan valores límites específicos
de glicemia o presión arterial, tienen que ser
vistos por el especialista: el diabetólogo, el
oftalmólogo o el nefrólogo según se requiera.
público general (incluyendo políticos)
→ peligros (costos de la diabetes)
→ rol de obesidad como precursor
→ valor de modificación de estilo de vida
pacientes diabéticos
→ instrucción y enseñanza (grupos)
→ capacitación (responsabilidad en control
glicemia y PA)
médicos (no especialistas)
→ información detección precoz e intervención
→ imposición de controles de calidad (evidencia)
→ red de especialistas (diabetólogos,
oftalmólogos, nefrólogos)
Figura 23: información y educación para prevenir
diabetes y nefropatía diabética.
Les he transmitido mucha información y espero
que se capte lo medular del mensaje. Se puede
hacer mucho para prevenir la trágica epidemia
de la insuficiencia renal terminal en los
pacientes diabéticos. No pretendo que podamos
impedir la falla renal terminal en cada paciente
individual, pero estoy bastante seguro de que la
insuficiencia renal terminal puede prevenirse en
la gran mayoría de estos pacientes a quienes
hoy vemos en falla renal terminal,
particularmente al paciente diabético tipo 2
anciano.
REFERENCIAS
1. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal
implications of the diabetes epidemic. Nature 2001 Dec
13;414(6865):782-787.
Conferencia Dr. Eberhard Ritz 11
2. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the
regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001
Dec 13;414(6865):799-806.
3. O'Dea K, Traianedes K, Hopper JL, Larkins RG.
Impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, and
hypertriglyceridemia in Australian aborigines from the
desert. Diabetes Care 1988; 11(1):23-29.
4. Tuomilehto J et al. Prevention of type 2 diabetes
mellitus by changes in lifestyle among subjects with
impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;
344(18):1343-1350.
5. Knowler WC et al. Reduction in the incidence of type
2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J
Med 2002; 346(6):393-403.
6. Yusuf S et al. Effects of an angiotensin-converting–
enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in
high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;
342(3):145-153.
7. Dahlöf B et al. Cardiovascular morbidity and mortality
in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in
hypertension study (LIFE): a randomised trial against
atenolol. Lancet 2002; 359(9311):995-1003.
8. Freeman DJ et al. Pravastatin and the development of
diabetes mellitus: evidence for a protective treatment
effect in the West of Scotland Coronary Prevention
Study. Circulation 2001;103(3):357-362.
9. Chiasson JL et al. Acarbose for prevention of type 2
diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial.
Lancet 2002; 359(9323):2072-2077.
10. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F, Halimi S. End-stage
renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of
worldwide
dimensions.
Am
J
Kidney
Dis
1999;34(5):795-808.
11. Schwenger V, Mussig C, Hergesell O, Zeier M, Ritz
E. Incidence and clinical characteristics of renal
insufficiency in diabetic patients. Dtsch Med
Wochenschr. 2001;126(47):1322-1326.
12. Rachmani R, Levi Z, Lidar M, Slavachevski I, HalfOnn E, Ravid M. Considerations about the threshold
value of microalbuminuria in patients with diabetes
mellitus: lessons from an 8-year follow-up study of 599
patients. Diabetes Res Clin Pract 2000;49(2-3):187-194.
13. The Diabetes Control and Complications Trial
Research Group.The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-986.
14. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Longterm results of the Kumamoto Study on optimal diabetes
control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23
Suppl 2:B21-29.
15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or
insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS
33). Lancet 1998; 352 (9131):837-853.
Nefropatía Diabética
16. Chaturvedi N et al. Effect of lisinopril on progression
of retinopathy in normotensive people with type 1
diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB
Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent
Diabetes Mellitus. Lancet 1998 Jan 3;351(9095):28-31.
17. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:
results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy.
Lancet 2000;355(9200):253-259.
18. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects
of aggressive blood pressure control in normotensive
type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and
strokes (ABCD Trial). Kidney Int 2002;61(3):1086-1097.
19. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effect
of captopril on progression to clinical proteinuria in
patients with insulin-dependent diabetes mellitus and
microalbuminuria. European Microalbuminuria Captopril
Study Group. JAMA 1994;271(4):275-279.
20. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Longterm renoprotective effect of angiotensin-converting
enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes
mellitus. A 7-year follow-up study. Arch Intern Med
1996;156(3):286-289.
21. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J,
Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients
with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study
Group. The effect of irbesartan on the development of
diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N
Engl J Med 2001; 345(12):870-878.
22. Orth SR, Ritz E et al. Smoking as a risk factor for
end-stage renal failure in men with primary renal disease.
Kidney Int 1998;54(3):926-931.
23. Chuahirun T, Wesson DE. Cigarette smoking predicts
faster progression of type 2 established diabetic
nephropathy despite ACE inhibition. Am J Kidney Dis
2002;39(2):376-382.
24. Sawicki PT, Didjurgeit U, Muhlhauser I, Bender R,
Heinemann L, Berger M. Smoking is associated with
progression of diabetic nephropathy. Diabetes Care
1994;17(2):126-31.
25. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving
HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and
cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N
Engl J Med 2003;348(5):383-393.
26. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The
effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on
diabetic nephropathy. Collaborative Study Group. N Engl
J Med 1993;329(20):1456-62
27. Lewis EJ, Ritz E et al. Renoprotective effect of the
angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients
with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med
2001; 345:851-860.
28. Brenner BM, Parving HH, Remuzzi G,et al;
RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on
renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2
diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;
345(12):861-869.
Conferencia Dr. Eberhard Ritz 12
29. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL,
Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as
compared with enalapril on cardiovascular outcomes in
patients with non-insulin-dependent diabetes and
hypertension. N Engl J Med 1998;338(10):645-652.
30. Agodoa LY et al; African American Study of Kidney
Disease and Hypertension (AASK) Study Group. Effect
of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in
hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled
trial. JAMA 2001;285(21):2719-2728.
31. Schwenger V, Ritz E. Audit of antihypertensive
treatment in patients with renal failure. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13: 3091-3095.
32. Tuomilehto J et al. Effects of calcium-channel
blockade in older patients with diabetes and systolic
hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial
Investigators. N Engl J Med 1999;340(9):677-684.
33. The ALLHAT Collaborative Research Group. Major
outcomes in high-risk hypertensive patients randomized
to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium
channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). JAMA 2002;288(23):2981-2997.
34. The GISEN Group: Randomized placebo controlled
trial of effect of ramipril on decline in glomerular
filtration rate and risk of terminal renal failure in
proteinuric,
non-diabetic
nephropathy.
Lancet
1997;349(9069):1857–1863.
35. Keller C, Ritz E, Pommer W, Stein G, Frank J,
Schwarzbeck A. The quality of the treatment of diabetics
in kidney failure in Germany. Dtsch Med Wochenschr
2000;125(9):240-244.