Tratamientos para aminorar el déficit cognitivo de la esquizofrenia

Tratamientos
para aminorar el déficit
cognitivo de la esquizofrenia
■ Se sabe que casi todos los pacientes con esquizofrenia
presentan alteraciones de las funciones cognitivas, particularmente de la atención, el aprendizaje verbal, el funcionamiento ejecutivo, la fluidez verbal y la velocidad de procesamiento. Inclusive se ha documentado que los déficits
cognitivos están presentes aun antes de que brote el primer
episodio psicótico y que persisten a lo largo de la evolución
de la enfermedad. Algunos expertos en este tipo de trastornos consideran que estas deficiencias tienen un mayor valor predictivo de disfuncionalidad global que los síntomas
positivos y negativos. Los medicamentos antipsicóticos no
tienen efecto alguno para reducir o eliminar estos síntomas,
por lo que en los últimos años se han llevado a cabo estudios con nuevos fármacos que puedan ayudar al control
de la deficiencia cognitiva en los pacientes. Es indiscutible
que existe una gran necesidad de contar con este tipo de
tratamientos, ya que hasta la fecha no hay alguno aprobado para tal indicación. A la recuperación cognitiva se le da
ahora un lugar preponderante en el tratamiento integral de
la esquizofrenia.
Uno de los esfuerzos por encontrar algún compuesto con
efectos positivos ha sido el de la manipulación farmacológica de los receptores nicotínicos α 7 del cerebro. Tanto
los estudios en animales como en humanos han demostrado
la importancia que tienen estos receptores en los procesos
cognitivos. Su potencial manejo farmacológico se ha empezado a estudiar tanto en la esquizofrenia como en la enfermedad de Alzheimer. Su activación incrementa la neurotransmisión colinérgica y la liberación de glutamato y de
dopamina. Se ha demostrado en estudios con roedores que
estos procesos tienen un efecto procognitivo. Recientemente se publicaron los resultados de un estudio farmacológico
fase II con enceniclina. Este es un compuesto con acción
farmacológica que potencializa el efecto agonista de la acetilcolina sobre los receptores colinérgicos α 7. Puede por
lo tanto tener un comportamiento de tipo neuromodulador
que impacta a la cognición a través de la regulación de varios sistemas de neurotransmisión en la corteza pre frontal
y en otras regiones cerebrales incluyendo a la dopamina, al
glutamato y a la acetilcolina. Sus efectos procognitivos se
identificaron en estudios con sujetos sanos, por lo que la
finalidad del estudio fase II fue evaluar el potencial procognitivo del compuesto en pacientes esquizofrénicos en fase
de estabilidad tratados con medicación antipsicótica.
Vol. 26, Número 11, Noviembre 2015
Se trató de un ensayo farmacológico de doce semanas
de duración con un procedimiento doble-ciego, asignación
aleatoria y controlado con placebo en un diseño de grupos
en paralelo, con la participación de investigadores de varios
centros internacionales. Se corroboró que los participantes
no mostraran manifestaciones de otro tipo de enfermedades que pudieran representar riesgo con el uso del medicamento en estudio. Al total de la muestra incluida se le
dividió asignándosele aleatoriamente uno de tres grupos de
tratamiento: dos cantidades diferentes de enceniclina (0.27
o 0.9 mg) o bien placebo, todos en una sola dosis al día. La
muestra consistió en pacientes con el diagnóstico mencionado, tanto hombres como mujeres de entre 18 y 55 años
de edad y que recibían una dosis continua de algún antipsicótico (con excepción de clozapina). Para evaluar comparativamente el efecto del fármaco se utilizó como medida la
calificación del índice de cognición global CogState (OCI).
Éste está basado en siete tareas computarizadas y dos de
lápiz y papel obtenidas de una batería general de pruebas
neuropsicológicas. Fue aplicado antes del inicio del estudio
y en los días 14, 28, 56 y 77 del seguimiento. La batería
de consenso cognitivo MATRICS (MCCB) se utilizó adicionalmente como una medida de valoración secundaria.
Como parte de la evaluación integral se aplicaron también
secuencialmente el dominio de afectación cognitiva de la
escala PANSS y otra de emergencia de efectos adversos
relacionados al tratamiento.
En el estudio participaron un total de 307 pacientes en la
fase de intención de tratamiento. No hubo diferencias demográficas y clínicas entre los tres grupos de tratamiento.
Con respecto al OCI que fue la principal medida del efecto
procognitivo, se encontró que sólo la dosis de 0.27 mg de
enceniclina se asoció a una mejoría significativa de la función cognitiva general cuando se le comparó con el placebo
y con la dosis mayor del compuesto. En cuanto a los resultados con la batería MCCB se observó una tendencia a la
mejoría con ambas dosis, si bien sólo la dosis alta alcanzó
una diferencia con significancia estadística. Estas diferencias no estuvieron sujetas a sesgo cuando se consideraron
aspectos tales como presencia/ausencia de tabaquismo,
edad, duración de la enfermedad y tipo de tratamiento antipsicótico. Lo mismo sucedió con la escala PANSS en su
dominio de afectación cognitiva. Estos datos se observan
en la figura 1.
En general los efectos adversos fueron consistentes entre
los tres grupos, ninguno de gravedad suficiente como para
requerir la suspensión del tratamiento; la mayor frecuencia
se observó en el grupo placebo. En el cuadro 1 se observan
por grupo sintomático el tipo de evento adverso encontrado
entre los grupos.
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Enceniclina 0.9 mg
Cambio promedio a partir de la basal
0.9 mg vs. placebo: p = 0.069, ES = 0.28
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0 4484
Día de estudio
b
Placebo
c
Índice de cognición
global CogState
0.27 mg vs. placebo: p = 0.034, ES = 0.26
0.9 mg vs. placebo: p = 0.255, ES = 0.09
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
2
4
6
Semana
8
Dominio de afectación
cognitiva del PANSS
0.27 mg vs. placebo: p = 0.816, ES = 0.19
0.9 mg vs. placebo: p = 0.0098, ES = 0.40
-1.8
0.5
10 11 a 12
Cambio promedio a partir de la basal
MCCB (AUO)
(n = 154)
0.27 mg vs. placebo: p = 0.142, ES = 0.17
Cambio promedio a partir de la basal
a
Enceniclina 0.27 mg
-1.6
-1.3
-1.1
-0.8
-0.6
-0.3
-0.1
0
Día 28
Día 56
Día de estudio
Día 77
Figura 1
Cuadro 1
Número (%) de pacientes
Eventos
Enceniclina 0.27 mg
Cualquiera
25(23.4)
Enceniclina 0.9 mg
Cardiovasculares
2(1.9)
0
3(2.9)
Gastrointestinales
5(4.7)
10(9.5)
6(5.7)
Infecciones
8(7.6)
9(8.6)
13(12.4)
Musculo-Esquelet.
1(0.9)
1(1.0)
4(3.8)
Sistema Nervioso
7(6.5)
12(11.4)
7(6.7)
Psiquiátricos
5(4.7)
3(2.9)
6(5.7)
Piel
0
4(3.8)
1(1.0)
35(33.3)
Placebo
41(39.0)
En conclusión, el estudio muestra que la enceniclina tie- rarlo se requieren más estudios con tiempos de seguimiento
ne efectos benéficos sobre distintas medidas de cognición más prolongados y con dosis mayores.
y de funcionalidad. Estos efectos parecen ser dependientes
de la dosis. Por otra parte, el compuesto no parece generar Bibliografía
importantes efectos adversos, de riesgo o de intolerancia.
KEEFE RSE, MELTZER HA, DGETLUCK N y cols.: Randomized, douLos resultados, aunque a un nivel preliminar pero promiso- ble-blind, controlled study of encenicline, an α7 nicotinic acetylcholine
rio, muestran que este tipo de medicamentos podrá generar receptor agonist, as a treatment for cognitive impairement in schizophreun beneficio en las funciones cognitivas de la esquizofrenia nia. Neuropsychopharmacol, 40:3053-3060, 2015.
si se asocia a los tratamientos antipsicóticos. Para corrobo-
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