Metabolismo del colesterol

METABOLISMO DEL COLESTEROL
Colesterol sintetizado en diversos tejidos a partir de acetil-CoA y eliminado del cuerpo en
la bilis como colesterol o sales biliares. Precursor de los demás esteroides del organismo
como: corticosteroides, hormonas sexuales, ácidos biliares y vitamina D.
El colesterol deriva de la alimentación y la biosíntesis por partes iguales.
Aproximadamente la mitad del colesterol del organismo se origina de su síntesis (cerca de
500mg/día) y el resto es proporcionado por una alimentación promedio.
El hígado sintetiza aproximadamente el 10%, el intestino cerca de 15% y la piel una gran
proporción del resto.
Retículo endoplásmico y citosol son los encargados de sintetizar el colesterol.
La acetil- CoA origina todos los átomos de carbono para el colesterol.
Biosíntesis del colesterol en 5 pasos:
1) síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA
2) se forman unidades isoprenoides por pérdida de CO2 del mevalonato.
3) Se condensan 6 unidades isoprenoides para formar el intermediario escualeno.
4) el escualeno se cierra en forma cíclica para dar origen al esteroide precursor,
Ianosterol.
5)el colesterol se forma de Ianosterol
Paso 1. La acetil-CoA forma HMG-CoA y mevalonato: la vía através de HMG-CoA (3
hidroxi-3-metilglutaril-CoA)
2 Acetil – CoA
Tiolasa
CoA . SH
Acetoacetil CoA
H 2O
acetil CoA
HGM-CoA sintetasa
CoA - SH
HMG – CoA
HMG CoA reductasa
Colesterol
Mevastatina
Lavastatina
2NADPH + 2H+
- 2NDP+ + CoA - SH
Mevalonato
Paso 2. El mevalonato forma unidades isoprenoides activas.
MEVALONATO
ATP
Mevalonato
Cinasa
Mg 2+
El ATP fosforila en forma
sucesiva el mevalonato mediante
3 cinasa, y después de la
descarboxilización, se forma la
unidad isoprenoide activa
difosfato de isopentilo
ADP
Mevalonato 5 fosfato
ATP
Fosfomevalonato
Cinasa
Mg2+
ADP
Mevalonato – 5 - difosfato
ATP
Cinasa
Mg2+
ADP
Mevalonato – 3 – fosfo- 5-difosfato
PirofosfoMevalonato
Descarboxilasa
difosfato de Isopentenilo
Paso 3. Seis unidades isoprenoides forman escualeno
CO2+ Pi
3,3-Dimetilalil difosfato
difosfato de Isopentenilo
Isopentenil difosfato
isomerasa
Isopentenilo
RNAt
Cis-prenilo
transferasa
PPi
Difosfato de geranilo
Cis-prenilo
transferasa
Cadena lateral De
la ubiquinona
Dolicol
PPi
difosfato de
farnesilo
Cis-prenilo
transferasa
Trans-prenilo
tranferasa
Escualeno
sintetasa
NADPH + H+
Mg2+, Mn2+
NADP+
PPi
Escualeno
El difosfato de isopentenilo se isomeriza mediante un desplazamiento del doble enlace
para formar difosfato de dimetilalilo, luego se condensa con otra molécula de difosfato
de isopentenilo para formar difosfato de gerantilo.
Condensación ulterior con difosfato de isopentenilo forma difosfato de farnesilo.
2 moléculas de éste último se condensan en el extremo de difosfato y ocurre la
eliminación del difosfato para formar difosfato de pre-escualeno, seguida por una
reducción con NADPH para eliminar el radical difosfato remanente. Compuesto resultante
Escualeno.
Vía alterna: “derivación trans-metilglutaconato”. Esta vía elimina una proporción
significativa del difosfato dimetilalilo y lo regresa, por la vía de la trans- 3metilglutaconato- CoA, a HMG-CoA.
Paso 4. El escualeno se convierte a Lanosterol
ESCUALENO
FAD
½ O2
NADPH
Escualeno
epoxidasa
Retículo endoplásmico
epóxido de escualeno
Oxidoescualeno
:
Lanosterol
ciclasa
Lanosterol
Paso 5. El lanosterol se convierte en colesterol
lanosterol
NADPH
O2
H-
COOH
14 desmetil-lanosterol
Membrana del retículo
Endoplásmatico e implica
cambios en el núcleo esteroideo y
en la cadena lateral
O2, NADPH
NAD +
2CO2
Cimosterol
Isomerasa
Δ 7,24 colestadienol
NADPH
O2
Desmosterol (24-deshidrocolesterol)
Triparanol
Δ24 REDUCTASA
NADPH
COLESTEROL
La síntesis de colesterol se controla mediante la regulación de la HMG-CoA
reductasa.
La regulación de la síntesis del colesterol se ejerce cerca del inicio de la vía, en el
paso de la HMG-CoA reductasa. El colesterol de la dieta solo inhibe la sitesis
hepática.
El mavelonato y el colesterol inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hígado. El
colesterol y metabolitos reprimen la transcripción de la HMG-CoA reductasa
mediante la activación de un factor transcriptor de una proteína fijadora de
elementos reguladores de esterol (PFERE).
La insulina o la hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG-CoA
reductasa; el glucagón o los glucocorticoides la disminuyen.
EQUILIBRIO DEL COLESTEROL
El aumento del colesterol celular se debe a que los receptores captan
lipoproteínas que contienen colesterol; a la captación de colesterol libre
proveniente de las lipoproteínas ricas en colesterol para la membrana celular; a la
síntesis de colesterol e hidrólisis de esteres de colesterilo mediante la enzima
éster de colesterilo hidrolasa.
La disminución es causada por la liberación de colesterol de la membrana hacia
HDL, promovida por la LCAT; la esterificación de colesterol por medio de ACAT y
la utilización de colesterol para la síntesis de otros esteroides, como hormonas o
ácidos biliares en el hígado.
Los receptores de LDL se encuentran en la superficie celular dentro de cavidades
revestidas con una proteína llamada clatrina. El receptor de glucoproteína abarca
la membrana y un enlace queda expuesto en el extremo terminal, después del
enlace, la endocitosis capta intacta al LDL. La apoproteína y el éster de colesterilo
se hidrolizan después en los lisosomas, y el colesterol se transfiere a la célula. Los
receptores se reciclan hacia la superficie celular. Este flujo de colesterol inhibe la
transcripción de los genes que codifican la HMG-CoA sintasa- HMG-CoA
reductasa y otras enzimas involucradas en la síntesis de colesterol.
La actividad de ACAT es estimulada, promoviendo esterificación del colesterol. De
esta forma, se regula la actividad del receptor LDL en la superficie de la célula por
los requerimientos de colesterol por la membrana, hormonas esteroideas o
síntesis de ácidos biliares.
El índice normal de colesterol plasmático total es menor de 5.2mmol/L; la mayor
parte se encuentra en la forma esterificada.
Se transporta mediante las lipoproteínas del plasma, en los humanos la proporción
más elevada de colesterol se encuentra en las LDL. El colesterol de la dieta se
equilibra con el colesterol plasmático en días, y el colesterol del tejido en
semanas.
El éster de colesterilo de la dieta se hidroliza a colesterol, al que luego absorbe el
intestino junto con el colesterol no esterificado.
Con el colesterol sintetizado en los intestinos, se incorpora entonces en los
quilomicrones.
Del colesterol absorbido, 80 a 90% se esterifica en la mucosa intestinal con los
ácidos grasos de cadena larga.
Un 95% del colesterol de los quilomicrones se libera al hígado y la mayor parte
del colesterol que secreta el hígado en las VLDL es retenida durante la formación
de IDL y en última instancia, LDL a las que el receptor de LDL capta en el hígado y
tejidos extrahepáticos.
EL COLESTEROL SE EXCRETA DEL CUERPO EN LA BILIS COMO
COLESTEROL O ÁCIDOS BILIARES
Cada día se elimina del cuerpo cerca de 1g de colesterol.
Casi la mitad de excreta en las heces después de la conversión a ácidos biliares.
El resto se excreta como colesterol.
El Coprostanol es el principal esterol de las heces; se forma a partir del colesterol
gracias a las bacterias que se encuentran en el intestino grueso.
Formación de ácidos biliares y hormonas esteroideas.
Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hígado a partir de colesterol.
Éstos son ácidos cólicos y ácido quenodesoxicólico.
Las hormonas esteroideas se forman a partir de colesterol con la intervención de
diversas enzimas.