FARMA 10 - Future Medicos

FARMA 10
Dr. Carcas
EVALUACIÓN DEL BENEFICIO-RIESGO DE LOS
MEDICAMENTOS. MÉTODOS DE SÍNTESIS Y DE EVALUACIÓN
CRÍTICA DE LA EVIDENCIA DISPONIBLE
Objetivos de la farmacoterapia:
·curación (cantidad y calidad de vida).
·con el menor riesgo posible,
·a un coste razonable.
¿Cómo evaluar la relación beneficio-riesgo de un tratamiento? Mediante una revisión
basada en la evidencia disponible.
Tipos de revisión:
·revisión narrativa clásica.
·revisión sistemática (revisión científica).
1) REVISIÓN CLÁSICA
- Es narrativa.
- Con frecuencia asistemática.
- Subjetiva:
·en los datos revisados: los estudios revisados son los que el analista considera.
·en la ponderación relativa de los datos.
-Depende de la habilidad del revisor.
-En ocasiones es suficiente. Sin embargo, en temas polémicos no suelen serlo.
-Ejemplo de revisiones sobre los ttos para el IAM:
·trombolisis (1982). La recomendaban el 65% de los ensayos y no la
recomendaban en el 35%. Se sabe que sí es eficaz.
·aspirina (1988). Se recomendaba en el 37% de los ensayos y no se recomendaba
en el 63%. Se sabe que sí es eficaz.
·calcio-antagonistas (1989). Se recomendaban en el 42% de los ensayos y no se
recomendaban en el 58%. Se sabe que no son eficaces.
Desconfiar de las revisiones
narrativas
Recomendaciones sobre diversos tratamientos para el IM
en revisiones clásicas (Antman EM et al. JAMA 1992;268:240-248)
Tratamiento
Trombolisis
(1982)
Aspirina
(1988)
Calcioantagonistas
(1989)
Recomendación
Sí
65%
No
35%
Sí
No
37%
63%
Sí
No
42%
58%
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2) REVISIÓN SISTEMÁTICA (CIENTÍFICA)
La revisión sistemática constituye un análisis concurrente de los resultados de diversos
estudios, de acuerdo a un protocolo pre-especificado, y cuyos resultados son sometidos
a un análisis también predeterminado.
Está basada en el método científico: hipótesis  objetivo  diseño y método
adecuados  procedimientos adecuados  análisis de resultados  conclusiones.
La revisión clásica no sigue un método científico, sino que se centra directamente en el
análisis de los resultados y en las conclusiones.
Por estar basada en el método científico es reproducible.
Existen dos tipos:
- cualitativa (integrative-reviews)
- cuantitativa (meta-análisis)
REVISIÓN SISTEMÁTICA CUANTITATIVA: EL META-ANÁLISIS
DEFENICIÓN análisis estadístico que combina o integra los resultados de varios
ensayos clínicos independientes que el analista considera que se pueden combinar.
Añade a la mera revisión de los datos un análisis estadístico de los mismos para dar un
resultado conjunto de todos los estudios revisados.
JUSTIFICACIÓN: La revisión científica está justificada por la discordancia existente
entre los resultados de los estudios que evalúan la eficacia y/o seguridad de un
tratamiento en cuestión.
CARACTERÍSTICAS
-Permite agrupar y analizar datos procedentes de ensayos clínicos diferentes.
-Permite generar resultados cuantificables sobre el efecto del tratamiento de una manera
más precisa. Cuantificar el conjunto de resultados.
-Permite probar la coherencia de sus resultados. Determinar el grado de
concordancia/discordancia entre los distintos ensayos.
-Es un estudio observacional (de ensayos clínicos). Esto implica que está sometido a los
mismos sesgos de los estudios observacionales.
-No puede tener mayor fortaleza metodológica que los estudios primarios. Si analiza
ensayos clínicos (EC) de buena calidad, obtendrá resultados fiables y viceversa.
OBJETIVOS
-Incrementar el poder de un test estadístico. Lo consigue al aumentar la muestra.
Permite obtener un mayor poder de contraste de la eficacia de un fármaco VS placebo
que un EC aislado.
-Mejorar la estimación de los efectos observados. Los resultados de los distintos ECs
difieren unos de otros, siguiendo una distribución normal (si se repite un ECs n veces
se obtienen resultados que siguen una curva de Gauss). Por ello, y puesto que el metaanálisis junta varios estudios, obtiene una mejor estimación de los resultados.
-Resolver resultados conflictivos procedentes de diversos estudios.
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-Generar nuevas hipótesis o responder nuevas cuestiones.
-Puede explicar la heterogeneidad de los resultados.
PASOS EN SU ELABORACIÓN
1.-REVISIÓN EXHAUSTIVA DE
ADECUADA DE LOS ESTUDIOS
LA
LITERATURA
Y
SELECCIÓN
La base de cualquier revisión sobre la eficacia y/o seguridad de un tratamiento es la
recogida y selección de todos los estudios pertinentes.
1.1.- Revisión de la literatura.
Pueden seguirse diversas estrategias:
·búsqueda bibliográfica automatizada.
·búsqueda manual. Revisar la automatizada.
·estudios no publicados (registros de ensayos clínicos).
La revisión debe recoger todos los estudios sobre el tema a estudiar. Una recogida
incompleta sesgaría los resultados de la revisión. No basta con los ensayos publicados,
deben recogerse todos los ensayos registrados. Habitualmente se publican sólo los ECs
que tienen resultados positivos, por lo que se podría caer en el error de no incluir en la
revisión aquéllos con resultados negativos (desfavorables para el fármaco en cuestión)
por no estar publicados.
De todo esto se deduce la importancia de incluir en la revisión todos los ECs, para evitar
así el sesgo de publicación, que es el que aparece cuando sólo se revisan los ECs
publicados.
Revisión sistemática:
1. Revisión y selección de los estudios.
• La base de cualquier revisión sobre la eficacia y/o seguridad de
un tratamiento es la recogida y selección de todos los estudios
pertinentes.
Diferencias en el resultado según los estudios incluidos en la
revisión: nifedipino en angina inestable e IAM.
Revisión
nº estudios
RR
Significación
1
16
1.16
p<0.05
2
16
1.17
p<0.05
3
12
1.17
NS
4
20
1.21
p<0.05
5
17
1.18
NS
6
9
1.14
NS
Las DHP de acción corta pueden aumentar la mortalidad en el IAM. La importancia de
la selección de los ECs a revisar queda aquí demostrada: dependiendo del nº de
estudios que se revisen y de qué estudios se revisen, los resultados serán unos u otros.
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1.2.- Selección de los estudios.
Dependerá de los objetivos de la evaluación (seleccionar aquéllos estudios que valoran
el parámetro que queremos evaluar).
Se hace siguiendo unos criterios definidos.
Los estudios seleccionados deben cumplir una serie de criterios:
·tener un objetivo comparable.
·tener el mismo tipo de medida de eficacia y/o seguridad.
·incluir poblaciones reconocibles y similares (homogéneas). Algunos opinan que
es mejor que no sean muy homogéneas para poder extrapolar mejor los
resultados a la población.
·similar aproximación metodológica (en casos contrario deberá estratificarse).
No juntar ensayos clínicos con estudios observacionales, p. ej.
Si no se tienen en cuenta estos criterios, se producirá un sesgo de inclusión.
Revisión sistemática:
1.2. Selección de los estudios.
Sesgo de inclusión
Efecto de los hipolipemiantes sobre la mortalidad después de un
infarto de miocardio (BMJ 1998; 316: 61-6)
Eficacia
2.-EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS EN LOS QUE SE
BASA LA REVISIÓN
. .
.. . .
.
.
.
-Criterios de selección (de pacientes)
-Pérdidas pre- y postaleatorización.
-Aleatorización ciega.
-Enmascaramiento.
-Análisis por intención de tratar.
Calidad del ensayo clínico
Existe una relación inversa entre la calidad de los ensayos clínicos y su conclusión de
eficacia. Los malos ensayos clínicos tienden a sobrevalorar la eficacia del fármaco que
evalúan (>beneficio con el fármaco que con placebo). Por tanto, los ECs de mala
calidad alteran los resultados del meta-análisis.
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3.-EVALUACIÓN DE LA HOMOGENEIDAD DE LOS ESTUDIOS
-Una cierta heterogeneidad puede ser deseable para asegurar la generalización (validez
externa).
-Fuentes de heterogeneidad:
·criterios diagnósticos. Puede actuar más en un grado que en otro.
·métodos de evaluación.
·gravedad. Ej. el tto. con zidovudina en el SIDA no demuestra eficacia en los
Ecs en los que el fármaco se administra precozmente, pero sí en un EC que lo
administra cdo la enf. está avazada.
-Es preciso un análisis de sensibilidad
4.-SÍNTESIS DE LOS RESULTADOS PARA DAR UN RESULTADO ÚNICO
(análisis o agregación de resultados)
Consiste en la combinación de los efectos de los estudios incluidos en el meta-análisis
para llegar a una medida de efecto global.
Tipos de análisis:
·efectos fijos. Intervalo de confianza, pero no valora la heterogeneidad.
·efectos aleatorios. Sí valora la heterogeneidad.
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5.-ANALIZAR LA SENSIBILDAD Y DETECCIÓN DE SESGOS
5a.- Análisis de sensibilidad
Tiene por objeto determinar si existen diferencias en los resultados dependiendo de las
características metodológicas de los estudios incluidos y el análisis realizado y, por
tanto, determinar:
·la ausencia de sesgos.
·la robustez de los resultados.
Trata de averiguar si los estudios de buena/mala calidad, los de gran tamaño/pequeño
tamaño, etc dan los mismos resultados o no. Si dan los mismos resultados, los
resultados obtenidos en el meta-análisis serán más fiables. Este apartado le permite al
meta-análisis protegerse de los sesgos por ser un estudio observacional.
B bloqueantes en la
prevención 2ª del infarto
5b.- Detección de sesgos
•
•
Sesgo en los meta-análisis (asimetría):
– 13% revisiones de la colaboración Cochrane
– 38% meta-análisis publicados en revistas
Causas de la asimetría en el “funnel plot”
– sesgo de selección
• sesgo de publicación
sesgo de localización
• sesgo del lenguaje
sesgo de citación
• sesgo de publicación múltiple
– heterogeneidad real
• el tamaño del efecto es distinto según el tamaño del estudio
• intensidad de la intervención
• diferencias en el riesgo basal
– irregularidades de los datos
• mala calidad metodológica de los ensayos pequeños
• análisis incorrecto
• fraude
– azar
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Sabemos que si se repite un experimento o EC n veces, se obtienen unos resultados que
son distintos entre sí y que se distribuyen según una curva de Gauss. El estudio de
mayor tamaño muestral y el de mejor calidad será el más preciso y el que mejor estime
el punto real. Según esto, los resultados de todos los ECs incluidos en un meta-análisis
deberían distribuirse según una curva de Gauss. Si esto no es así, es porque se ha
producido un sesgo de inclusión (p.ej. por incluir sólo los ECs publicados, que suelen
sobrevalorar la eficacia real del fármaco). Para detectar esta posibilidad existe un
programa estadístico, el Funnel plot, que detecta posibles asimetrías.
Funnel plot; B bloq en la
prev 2ª del infarto
Hypothetical funnel plots: left, symmetrical plot in absence of bias (open circles are
smaller studies showing no beneficial effects); centre, asymmetrical plot in presence of
publication bias (smaller studies showing no beneficial effects are missing); right,
asymmetrical plot in presence of bias due to low methodological quality of smaller
studies (open circles are small studies of inadequate quality whose results are biased
towards larger effects). Solid line is pooled odds ratio and dotted line is null effect (1).
Pooled odds ratios exaggerate treatment effects in presence of bias (BMJ 2001;
323:101-5)
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Sesgo en los meta-análisis
Influencia del sesgo de publicación en el meta-análisis de ensayos
clínicos
Nº ensayos
Sesgo
OR (IC 95%)
(pacientes)
EC publicados
Beneficio
absoluto
7 (835)
0,70 (0,51-0,94)
7%
11 (1283)
0,75 (0,59-0,96)
6%
11 (1329)
0,79 (0,62-1,00)
5%
EC publicados
y no publicados
EC publicados y no
publicados sin
exclusiones
6.-EXPRESAR EL
RELEVANTES
RESULTADO
EN
TÉRMINOS
CLÍNICAMENTE
Los parámetros con que se cuantifiquen los resultados de eficacia y/o seguridad del
tratamiento evaluado deben ser significativos y útiles desde el punto de vista clínico.
-Tipos de medidas:
·estadístico “p<0,05”:
-indica diferencia entre tratamientos.
-no informa sobre:
·grado de diferencia.
·relevancia clínica de la diferencia.
Si un EC obtiene un resultado con p<0.05 significa que existe diferencia
significativa entre el fármaco y el placebo, siendo más eficaz el fármaco. Si otro ECs
obtiene este resultado pero con una p<0.01 no significa que la diferencia entre fármaco
y placebo sea mayor (fármaco más eficaz que placebo), sino que se ha obtenido mayor
seguridad de esta diferencia. Para cuantificar la eficacia de un fármaco, los resultados
se expresan en términos de RR, RRR, RRA, NNT.
·riesgo relativo (RR). Medida del beneficio.
·reducción del riesgo relativo (RRR).
·reducción del riesgo absoluto (RRA).
·nº de pacientes que es necesario tratar (NNT).
-Intervalo de confianza.
7.- CUALIFICACIÓN DE EVIDENCIA Y GRADO DE RECOMENDACIÓN
Toda revisión debería concluir con una recomendación según el nivel de evidencia
existente (grado de fortaleza metodológica de los estudios en los que se basa cada
recomendación).
*Niveles de evidencia.
-Nivel 1  recomendación grado A. (fármaco muy recomendado)
·meta-análisis.
·ensayos clínicos aleatorizados con errores  y  bajos.
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-Nivel 2  recomendación grado B.
·ensayos clínicos aleatorizados con errores  y  altos.
-Nivel 3  recomendación grado C.
·estudios concurrentes de cohorte.
-Nivel 4  recomendación grado C.
·estudios de cohortes históricas.
·estudios de casos y controles.
-Nivel 5  recomendación grado C.
·series de casos. Pero esto ha sido suficiente, p. ej., para retirar la
cerivastativa del mercado.
EVALUACIÓN INDIVIDUAL DE LA RELACIÓN BENEFICIO-RIESGO
Nota: Hasta aquí hemos hablado de la relación beneficio-riesgo a nivel poblacional.
Existen 2 planos en la evaluación de la relación beneficio-riesgo:
·general o poblacional.
·individual.
En ocasiones una relación beneficio-riesgo general adecuada puede no ser aplicable a un
paciente concreto:
·la evidencia científica obtenida en ensayos clínicos y meta-análisis debe ser
evaluada a la luz de las características, circunstancias y aspectos prácticos
concretos de cada paciente.
·¿son mis pacientes similares a los del ensayo clínico o meta-análisis?
-la aplicación rígida de los criterios de inclusión-exclusión hace que sea
más difícil extrapolar los resultados.
-características patobiológicas similares: edad, gravedad o estadio de la
enf…
·riesgo de la enf. para el sujeto.
·otros factores: fármacos concomitantes, contraindicaciones, edad, embarazo,
insuf. renal o hepática…
*Importante: los pacientes con mayor riesgo de padecer una enfermedad son los que
obtienen un mayor beneficio.
Los efectos secundarios dependen más del fármaco (que del paciente).
META-ANÁLISIS DE PACIENTES INDIVIDUALES
-Reanalizar datos de pacientes individuales.
-Menos sesgos.
-Más fácil de aprovechar los datos.
-Más difíciles de realizar.
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CORRELACIÓN ENTRE META-ANÁLISIS Y ENSAYOS CLÍNICOS DE
GRAN TAMAÑO
¿Qué es mejor, un meta-análisis o un EC de gran tamaño?
El meta-análisis tiende a
dar
resultados
más
favorables.
En este estudio en el que se comparan
un meta-análisis y un EC grande, se
observa que existen 4 resultados
concordantes entre ambos y otros 4
discordantes.
Haciendo el Funnel plot, se bóxer una asimetría en 3 de los 4 casos discordantes.
Un buen meta-análisis suele dar resultados concordantes con un EC grande. Un mal meta-análisis
(fundamentalmente por sesgo de publicación) suele tener resultados discordantes con el EC de gran
tamaño). Y dentro de esta discordancia, los resultados del meta-análisis suelen ser más favorables para
el fármaco que el EC grande.
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