Tema 10. Modelo Bicompartimental. Administración Extravasal.

Administración extravasal.
Modelo bicompartimental
C=

F· D·k a 
k 21 − α
k 21 − β
k 21 − k a
· e −α · t +
·e − β ·t +
·e − ka · t 

Vc  (α − k a )(α − β)
(β − k a )(β − α )
(k a − α )(k a − β)

C = A 0 ·e − α· t + B0 ·e −β·t + P0 ·e − k a · t
Puesto que hay procesos de pérdida y ganancia al
menos una exponencial ha de ser negativa
(la o las correspondientes a los procesos más
rápidos)
Virginia Merino
C=

F·D·k a 
k 21 − α
k 21 − β
k 21 − k a
·e −α · t +
·e −β·t +
·e −ka · t 

Vc  (α − k a )(α − β)
(β − k a )(β − α )
(k a − α )(k a − β)

Premisas:
α>β
α>k21
k21 >β
Signo de los
coeficientes
A0
B0
P0
ka >α>β
+
+
-
α>ka>β
-
+
+ k a>k21
- ka<k21
α>β> ka
-
-
+
Flip-flop
Virginia Merino
1
Cálculo de ka: Residuales
Concentración (mg/L)
100
10
1
0
10
20
30
40
50
60
70
Tiempo (horas)
Virginia Merino
Cálculo de ka: Residuales
Regresión fase terminal
Concentración (mg/L)
Concentración (mg/L)
100
100
Pendiente: β
Ordenada: B0
Valores teóricos , B, de 0-30 h
Ln B0
10
10
1
β
1
0
0
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
60
60
70
70
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
Virginia Merino
2
Cálculo de ka: Residuales
Cálculo de c-B, resultado,
Regresión fase terminal
Pendiente: α
Ordenada: A0
Ln A0
100
100
Concentración (mg/L)
Concentración (mg/L)
Ln B0
β
10
10
α
1
0.1
1
0
0
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
60
60
70
70
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
Virginia Merino
Cálculo de ka: Residuales
Puntos teóricos, A, 0-10 h,
Ln A0
100
Ln B0
β
Concentración (mg/L)
10
α
1
0.1
0
10
20
30
40
50
60
70
Tiempo (horas)
Virginia Merino
3
Cálculo de ka: Residuales
Puntos teóricos, A, 0-10 h,
Cálculo de A-ptos verdes,
Regresión:
Pendiente k a
Ordenada P 0
Ln P0
Ln100
A0
Ln B0
Concentración (mg/L)
10
β
α
1
ka
0.1
0
10
20
30
40
50
60
70
Tiempo (horas)
Virginia Merino
Cálculo de ka: Residuales
Tiempo (horas)
Valores B
extrapolados
C (mg/L)
Valores A
extrapolados
c-B
Valores P:
A-(c-B)
0.5
21
42.6783515
-21.678351
90.2163774
111.894729
1
36
41.97261116
-5.9726111
83.9071624
89.8797736
2.5
62
39.92464325
22.0753567
67.5056284
45.4302717
5
70
36.73100442
33.2689956
46.9794832
13.7104876
7.5
60
33.79283009
26.2071699
32.6946344
6.48746448
10
52
31.08968523
20.9103148
15
38
26.31478618
11.6852138
20
28
22.27323843
5.72676157
25
22
18.85241046
3.14758954
30
17
15.95696922
1.04303078
40
11.5
50
8
60
6
valores empleados para el c álculo de beta (0.0325 h-1 ), B0 (41.72 mg/L)
valores empleados para el c álculo de alfa(0.146 h-1 ), A0 (100.45 mg/L)
valores empleados para el c álculo de ka (0.417 h -1 ), P0 (133.66 mg/L)
Virginia Merino
4
Cálculo de ka: Residuales
• Mucha imprecisión en el cálculo de las
constantes, arrastre de errores
• Muy pocos puntos para calcular la última cte.
• No se conoce exactamente qué constante
corresponde a cada regresión
• Cuando hay colapso sólo se pueden determinar
dos pseudoconstantes
Virginia Merino
Absorción acumulada: Loo-Riegelman
At = C + P + E
C procede de las curvas extravasales
E = k13 ·AUC0t
Virginia Merino
5
Absorción acumulada: Loo-Riegelman
Para el cálculo de p: C = C'+ ∆C
P = P'+ ∆P
C = C'+dC
P = P'+dP
dP
= k 12 (C'+dC) − k 21 (P '+dP)
dt
P=
k12
k (C − C' )( t − t ' )
C' (1 − e − k 21 ( t − t ') ) + 12
+ P '·e − k 21 ( t − t ')
k 21
2
P=
Primera toma de muestras
k 12 ·C·t
2
Virginia Merino
Absorción acumulada: Loo-Riegelman
At = C +
k 12
k (C − C' )( t − t ' )
C' (1 − e −k 2 1 ( t− t ') ) + 12
+ P '·e − k 2 1( t − t') + k 13·AUC t0
k 21
2
A ∞ = E ∞ = k 13 ·AUC ∞0 = F·
A∞ − A t
A∞
At
1000
D
Vc
ka
100
0
10
20
30
40
Tiempo (horas)
50
60
70
Virginia Merino
6
tmax y Cmax
dC
=0
dt
t max =
 k − k 21 
1

ln a
k a − α  α − k 21 
C max = A 0 ·e − α· t max + B 0 ·e − β·t max + P0 ·e −k a ·t max
Virginia Merino
Relación coeficientes
• Cuando ka>α>β:
– Si no hay t0,
A0+B0=P0
• Cuando α >ka>β:
– Si no hay t0,
A0=B0 + P0,
Virginia Merino
7
Periodo de latencia
C = A 0 ·e −α ·( t −t 0 ) + B 0 ·e − β·( t − t 0 ) + P0 ·e − k a ·( t −t 0 )
• Cuando ka>α>β:
– Si no hay t0,
A0+B0=P0,
– si hay t0
A0+B0<P0
• Cuando α >ka>β:
– Si no hay t0,
A0=B0 + P0,
– si hay t0
A0>B0 + P0
Virginia Merino
Modelo tricompartimental
D
k13
P’
k31
k12
C
P
k21
k10
dC
= −k12 ·C + k 21 ·P − k13 ·C + k 31 ·P'−k10 ·C
dt
C = A 0 ·e− α· t + B 0 ·e− β·t + G 0 ·e− γ ·t
Virginia Merino
8
Modelo tricompartimental
C = A 0 ·e − α· t + B 0 ·e − β·t + G 0 ·e − γ ·t
 [(k + k 21 ) − α ](k 31 − α ) 
A 0 = C 0  10

(γ − α)(β − α)


[(k + k 21 ) − β](k 31 − β)
B0 = C 0  10
(γ − β)(α − β) 

 [(k + k 21 ) − γ ](k 31 − γ ) 
G 0 = C 0  10

(β − γ )(α − γ )


C 0 = A 0 + B0 + G 0
Virginia Merino
Modelo tricompartimental
α·β·γ = (k 12 + k 13 )(k 10 + k 21 )k 31 − k 12 ·k 21·k 31 − k 13 (k 10 + k 21 )k 31
α + β + γ = k 12 + k 21 + k 13 + k 31 + k 10
C 0 A 0 B0 G 0
=
+
+
k 10 α
β
γ
Virginia Merino
9