anexo conclusiones científicas y motivos para denegar la

ANEXO
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA DENEGAR LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
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REVISIÓN DEL DICTAMEN DEL CHMP DE 14 DE DICIEMBRE DE 2005 PARA
ZELNORM
En la reunión del CHMP de diciembre de 2005, tras examinar la solicitud de autorización de
comercialización para Zelnorm, el CHMP consideró que Zelnorm no muestra una relación global
riesgo/beneficio aceptable en el tratamiento sintomático de mujeres con síndrome de intestino irritable
(SII) y estreñimiento.
Los motivos para denegar la autorización expuestos en el dictamen desfavorable para Zelnorm fueron
los siguientes:
− el efecto del tratamiento, aunque estadísticamente significativo, no se considera clínicamente
relevante;
− la magnitud del efecto en la población enriquecida durante el segundo período de tratamiento fue
menor de lo esperado y no apoya el mantenimiento del efecto;
− el perfil conocido de efectos adversos, así como las incertidumbres respecto a la seguridad a largo
plazo.
El solicitante envío una notificación por escrito el 22 de diciembre de 2005 solicitando la revisión del
dictamen y el 17 de febrero de 2006 presentó los motivos detallados para solicitar dicha revisión. El 15
de marzo de 2006 se reunió un grupo de expertos ad hoc para preparar la reunión del CHMP el 20-23
de marzo de 2006.
El solicitante presentó alegaciones verbales tanto en la reunión del grupo de expertos ad hoc, como en
la reunión del CHMP.
Primer motivo para denegar la autorización: El efecto del tratamiento, aunque estadísticamente
significativo, no se considera clínicamente relevante.
Posición del solicitante
El estudio A2306 demostró una eficacia constante y estadísticamente significativa de tegaserod tanto
durante el tratamiento inicial (Período 1) como durante el segundo tratamiento (Período 2) en cuanto a
los criterios de valoración principal y secundario utilizando la definición de respuesta acordada de
antemano (regla del 75 %).
Para optimizar la relación beneficio/riesgo del tratamiento, el solicitante propuso restringir las
indicaciones de tegaserod a las pacientes con SII y estreñimiento que más necesitaran el tratamiento;
es decir, pacientes con molestias/dolor abdominal intenso o distensión abdominal intensa.
En las pacientes con molestias/dolor abdominal intenso durante la regla del 50 %, el beneficio
terapéutico en el Período 1 fue del 18,5 % (alivio total el período basal, el beneficio terapéutico
respecto a placebo en el Período 1 fue del 13,5 % y del 12,9 % (regla del 75 %) para los criterios de
valoración principal y secundario, respectivamente. Utilizando la regla del 50 %, que es la
recomendación actual del CHMP (CPMP/EWP/785/97), el beneficio terapéutico respecto a placebo en
el Período 1 fue del 17,7 % (alivio total) y del 16,6 % (molestias/dolor abdominal), respectivamente
(en todos los casos, p<0,001).
En las pacientes con distensión abdominal intensa durante el período basal, el beneficio
terapéutico en el Período 1 fue del 13,7 % y del 11,8 % (regla del 75 %) para los criterios de
valoración principal y secundario, respectivamente. Utilizando) y del 15,0 % (molestias/dolor
abdominal), respectivamente (en todos los casos, p<0,001).
Para restringir el uso de tegaserod en pacientes con escasa probabilidad de responder al tratamiento, el
solicitante propuso que se recomendara en el Resumen de las Características del Producto (RCP) la
suspensión del tratamiento en las pacientes que no consigan un alivio satisfactorio de los síntomas del
SII después de 2 semanas de tratamiento.
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Posición del CHMP:
El CHMP consideró que la restricción de las indicaciones de tegaserod a «SII grave» no tendría
sentido y que sería preferible y debería mantenerse la población total presentada inicialmente por el
solicitante. En esa misma línea, los expertos opinaron que la definición de gravedad propuesta por el
solicitante y la identificación de las pacientes con SII «grave» no serían factibles en la práctica clínica.
Se consideró además que la definición de gravedad no reflejaba la carga real de gravedad y que
probablemente plantearía dificultades en la práctica clínica.
En cuanto al efecto clínico medido, los expertos reconocieron que los resultados obtenidos para la
población total observada eran de una magnitud pequeña pero estadísticamente significativos: una
diferencia del 9,3 % para el alivio total de los síntomas y una diferencia del 9,1 % para el alivio de las
molestias/dolor abdominal. Este efecto se basó en la regla del 75 % (es decir, mejoría en 3 de las
cuatro semanas), considerada bastante rigurosa.
No obstante, teniendo en cuenta el debate celebrado en la reunión de expertos y los informes de
evaluación de los ponentes, el CHMP siguió preocupado por la elevada tasa de respuesta a placebo
observada tanto en el subgrupo «grave» como en la población total de pacientes y que afectó a los dos
grupos de tratamiento. Ese sigue siendo un importante motivo de preocupación. De hecho, el
porcentaje de respuesta observado en el Período 1 para el criterio principal de la eficacia – alivio de
todos los síntomas – fue del 33,7 % en el grupo de tegaserod y del 24,2 % en el grupo de placebo.
Igualmente, para el criterio de valoración secundario, alivio de las molestias/dolor abdominal, se
obtuvo una respuesta del 31,3 % en el grupo de tegaserod y del 22,1 % en el grupo de placebo en el
Período 1. El CHMP no consideró que las diferencias del efecto respecto a placebo fueran relevantes
y, por tanto, que fueran una prueba suficiente de eficacia.
El CHMP estuvo de acuerdo con los expertos en que la calidad de vida es un aspecto importante en el
SII. Teniendo en cuenta las limitaciones del cuestionario utilizado sobre la CdV en el SII, los expertos
consideraron pequeña la probabilidad de que el efecto observado fuera significativo. Aunque las
medidas de la CdV utilizadas fueron solo criterios terciarios de la eficacia (predefinidos), se consideró
que podrían haber apoyado la relevancia clínica de los débiles resultados obtenidos para el criterio de
valoración principal si hubieran sido más convincentes. El CHMP consideró que aunque se sabe que el
SII afecta en gran medida a la CdV de esas pacientes, no se había demostrado que el tegaserod
influyera en la CdV en el SII. El CHMP concluyó que los resultados de la CdV no contribuían a
demostrar un beneficio del fármaco.
Segundo motivo para denegar la autorización: la magnitud del efecto en la población
enriquecida durante el segundo período de tratamiento fue menor de lo esperado y no apoya el
mantenimiento del efecto.
Respuesta del solicitante:
Tras la inclusión de las pacientes que sí respondieron al tratamiento, se permitió que las pacientes que
sólo habían conseguido una respuesta parcial (es decir, las pacientes sin respuesta para uno de los dos
criterios de valoración) recibieran también un segundo tratamiento. Por tanto, la población del Período
2 estuvo, en el mejor de los casos, enriquecida sólo parcialmente. Los porcentajes de respuesta en el
estudio A2306 tanto para el criterio de valoración primario como para el secundario demostraron que
el diseño de enriquecimiento parcial da lugar a un mayor efecto con el segundo tratamiento, pasando
de aproximadamente un 9 % en el Período 1 a un 16-17 % en el Período 2.
En el subgrupo de pacientes con molestias/dolor abdominal intenso en el período basal, la magnitud
del efecto en el Período 2 cumplió o excedió los criterios del Asesoramiento Científico de 2005
(≥ 15 %) utilizando tanto la regla del 75 % como la del 50 %.
Posición del CHMP:
Se reconoció que las poblaciones de pacientes incluidas en los Períodos 1 y 2 no eran las mismas. Se
reconoció también que el patrón de síntomas y su intensidad pueden variar con el tiempo, sobre todo
en un trastorno como el SII. Aunque el CHMP reconoció que en el Período 2 el tegaserod consigue un
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efecto diferente y estadísticamente significativo respecto a placebo y que la magnitud de esa diferencia
es numéricamente mayor que en el Período 1, se observa una marcada pérdida de respuesta en las
pacientes que responden al primer ciclo de tratamiento. Si bien se reconoció que la variabilidad
esperada en la respuesta a placebo podía haber influido en ese resultado, en un tratamiento con un
componente tan grande de placebo se produciría una gran pérdida de respuesta al repetir los ciclos de
tratamiento. Eso apoya la conclusión del CHMP relativa al primer motivo para denegar la
autorización.
Tercer motivo para denegar la autorización: El perfil conocido de efectos adversos, así como las
incertidumbres respecto a la seguridad a largo plazo.
Respuesta del solicitante:
La hipersensibilidad intensa y las consecuencias clínicamente significativas de la diarrea son riesgos
ya identificados. Además, los trastornos psiquiátricos, la cirugía de vesícula biliar/abdominal y la
colitis isquémica se han reconocido como posibles riesgos, pese a que los extensos estudios realizados
no han podido demostrar relación alguna con el tratamiento de tegaserod.
Hasta la fecha, más de 14 000 pacientes han estado expuestos a tegaserod en estudios clínicos.
Ochocientos pacientes han estado expuestos continuamente a tegaserod durante 12 meses o más y al
menos la mitad de ellos han recibido tegaserod en la dosis recomendada de 6 mg dos veces al día. Más
de 1 000 pacientes han recibido tratamiento continuo durante al menos 6 meses dos veces al día
(Respuesta a las preguntas Día 120). Además, se estima que se ha prescrito tegaserod a 2,5 millones de
pacientes, lo que equivale a una duración de exposición de 640 215 paciente–años (30 de abril de
2005). El perfil de seguridad después de la comercialización de tegaserod, basado en los datos más
recientes (30 de noviembre de 2005; 921 206 paciente-años), no difiere del perfil basado en el punto
de corte anterior (30 de abril de 2005). Esta extensa base de datos no ha sugerido que tegaserod sea
poco seguro en tratamientos de corta o larga duración.
Posición del CHMP:
Aunque siguen existiendo incertidumbres relativas al perfil de seguridad a largo plazo de tegaserod, el
CHMP concluyó que se había caracterizado debidamente el perfil de seguridad para la indicación
propuesta.
Conclusión del CHMP sobre la relación entre beneficio y riesgo
Tras considerar la respuesta del solicitante, el debate en la reunión del grupo de expertos ad hoc y el
debate entre los miembros del CHMP y los expertos durante la presentación de alegaciones verbales,
el CHMP considera que la relación beneficio/riesgo de tegaserod para la indicación propuesta sigue
sin ser aceptable.
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