INMUNOLOGÍA Y SUS APLICACIONES
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INMUNOLOGÍA Y SUS APLICACIONES 1º.- MECANISMOS DE DEFENSA ORGÁNICA. El cuerpo humano puede aparecer como una "especie de paraíso" para los microorganismos, que, ante una fuente continua de nutrientes en sangre, una temperatura constante y un pH favorable, podrían reproducirse en su interior provocando un proceso infeccioso. Este puede ser generado por bacterias, hongos, protozoos o por virus. Los virus necesitan penetrar en las células para reproducirse; los hongos suelen actuar en la superficie, buscando la queratina que llena las células muertas de la piel; los protozoos y bacterias deben acceder e instalarse en el medio interno o en los tejidos del huésped para proliferar y liberar toxinas. Pero ni hay tantos gérmenes patógenos, ni el cuerpo humano es fácilmente accesible a los que sí lo son, porque vivimos rodeados por una barrera que nos proporciona unos mecanismos de defensa orgánica frente a las infecciones. Esta barrera está formada, a su vez, por tres concéntricas, de modo que acceder a una de ellas supone haber superado la anterior. La más externa es la piel, que actúa como una barrera mecánica y cuyo objetivo es impedir que cualquier agente externo penetre en el organismo. Reacciona de la misma manera ante cualquier tipo de patógeno tantas veces como este intente acceder. Sin embargo, cuando la piel sufre una alteración, permite el paso de los gérmenes; que entonces, sí pueden llegar a la sangre, Aquí se encuentra la segunda barrera que está, compuesta por células -los leucocitos o glóbulos blancos- y que son los defensores del organismo mediante el proceso de fagocitosis. Sin embargo, al igual que la piel, esta constituye también una barrera inespecífica, es decir, que tampoco distingue unos microorganismos de otros. Por último, superada esta segunda barrera, se pone en marcha el sistema inmunitario. Este, mediante los linfocitos (un tipo de glóbulos blancos), reacciona ante gérmenes o moléculas extrañas de modo específico, es decir, elabora una respuesta distinta para cada agresor. Y, además la reacción ante el segundo ataque de un mismo germen es mayor y más rápida que la primera, de modo que la infección,, gracias a la memoria inmunológica, no vuelve a reproducirse. Cualquier molécula ajena al organismo es un antígeno, independientemente de que sea o no perjudicial y de que se encuentre libre o formando parte de un germen. Ante un antígeno, el sistema inmunitario reacciona por medio de los linfocitos, fabricando proteínas específicas los anticuerpos-, que son capaces de reconocer y unirse a antígenos concretos, destruyéndolos. También los propios linfocitos son capaces de unirse a los antígenos y destruirlos. En el primer caso, se habla de respuesta inmunitaria humoral; en el segundo, de respuesta inmunitaria celular. En ambos casos, el cuerpo se vuelve inmune (invulnerable) al patógeno, al menos durante un tiempo. El organismo posee un sistema inmunitario innato, que la madre transfiere al feto durante el embarazo y que proporciona un mecanismo de defensa en las primeras etapas de la vida. Pero a lo largo del desarrollo, el sistema inmunitario adaptativo lo sustituirá, asumiendo el papel principal en la defensa orgánica del cuerpo. El sistema inmunitario cambiará y aumentará su capacidad de respuesta, a medida que entre en contacto con nuevos patógenos. 2º.- BARRERAS INESPECÍFICAS. Las barreras inespecíficas actúan tanto desde el exterior como desde el interior del cuerpo, y del mismo modo ante cualquier germen, independientemente de que se trate del primero o de sucesivos encuentros con él. • Barreras primarias: Son las superficies a través de las cuales el cuerpo se relaciona con el medio externo: • La piel. Es una barrera natural sumamente eficaz, que reviste y protege al cuerpo humano. Se trata de una envoltura de 0,5 a 5 mm de grosor continua y sensible. La epidermis, su capa más externa, está formada por un epitelio poliestratificado y queratinizado, sometido a un proceso constante de renovación. Mientras el estrato germinativo, el más profundo, genera constantemente nuevas células por mitosis, el estrato córneo se desescama perdiendo células muertas en la superficie. Estas células llenas de queratina se mezclan con las secreciones de las glándulas sebáceas y sudoríparas (grasa y sudor) para constituir el manto ácido, una especie de "crema protectora" natural llamada así por su pH, ligeramente ácido, que dificulta el asentamiento de bacterias y hongos sobre la piel. • Las mucosas. Las cavidades y orificios naturales relacionados con la superficie corporal como la boca, las fosas nasales, el interior de los párpados, el tubo digestivo, la vagina o la uretra presentan una piel especial, la mucosa, mucho más fina y con un epitelio sin estrato córneo, a menudo ciliado. Podría pensarse que las mucosas son vías de acceso más fáciles para los gérmenes, pero no es así; aunque el epitelio carezca de estrato córneo, presenta a menudo superficies ciliadas que orientan sus secreciones hacia el exterior. Estas secreciones, por su naturaleza química o por el pH que generan, contribuyen a reforzar la mucosa. También sobre muchas de ellas existen gérmenes que viven en simbiosis y que se oponen a la colonización por especies extrañas. • Barreras secundarias Los agentes patógenos, a veces, consiguen atravesar la piel o las mucosas cuando estas se alteran por una lesión, una herida o una quemadura. En estos casos, pueden llegar al medio interno, cuyas condiciones son, en principio, favorables para su proliferación. La sangre, la linfa y la orina son, en general, buenos medios de cultivo para los microorganismos, aunque muy selectivos, debido a la presencia de sustancias perjudiciales para ellos, como los anticuerpos, la lisozima o el complemento. Asimismo, el pH de la sangre y la linfa favorecen el crecimiento pero no ocurre así, por ejemplo, con el de la orina, que suele ser ácido. Normalmente, si la herida se mantiene con cierta asepsia, los microorganismos no pueden penetrar. Una herida infectada, sin embargo, supone la entrada de microorganismos, lo que provoca que se pongan en marcha las barreras secundarias, que tienen como mecanismo base de actuación la reacción inflamatoria, la fagocitosis y el sistema del complemento. Generalmente, él número de bacterias que penetra a través de una herida es insuficiente para producir una infección, lo cual significa que debe producirse una proliferación de estas en el tejido afectado. Un análisis de sangre, en caso de infección, muestra un aumento del numero normal de leucocitos (6000 - 12 000/mm3 de sangre) que han proliferado para frenar el proceso. • Células inespecíficas Las células implicadas en la defensa por fagocitosis son algunos tipos de leucocitos llamados, en general, fagocitos, y son de dos tipos: • Monocitos. Son leucocitos de núcleo grande y una granulación citoplasmática muy fina. Tras permanecer varios días en el torrente circulatorio, pueden migrar a los pulmones, la médula ósea, los ganglios, el bazo o al hígado, y allí se transforman en macrófagos. • Macrófagos. Son células grandes con una enorme capacidad para fagocitar, y que constituyen el llamado sistema reticuloendotelial. • Neutrófilos. Son mucho más abundantes en sangre que los monocitos, pero viven menos, son más pequeños y tienen un núcleo lobulado. Los tejidos infectados liberan sustancias que los atraen, y son capaces de abandonar los vasos sanguíneos (diapédesis) y desplazarse con movimiento ameboide hacia las zonas donde se ha producido la infección. Pero las primeras células fagocíticas en entrar en acción son los histiocitos del tejido conjuntivo de la zona invadida. Ocurre que su capacidad para fagocitar es limitada y son sustituidos enseguida por los neutrófilos que llegan desde la sangre. Estos, debido a su corta vida, son sustituidos a su vez por los macrófagos. • Mecanismo de la reacción inflamatoria y fagocitosis la reacción inflamatoria se desencadena cuando las células de los tejidos afectados por un proceso infeccioso liberan sustancias como la histamina o la serotonina, que atraen a las células fagocíticas y son vasodilatadores, debido a las cuales, la zona se inflama y se enrojece. - La inflamación se debe al aumento de la permeabilidad capilar, que permite al plasma escaparse desde los capilares al espacio intersticial (edema). - El enrojecimiento (eritema) se produce como consecuencia del incremento del flujo sanguíneo que. llega a la zona afectada. - Otros efectos son el calor local y el dolor. La sangre trae a la zona una gran cantidad de células fagocíticas que hacen su labor, lo que se pone en evidencia por la presencia de pus. El pus es una mezcla de suero, bacterias muertas y glóbulos blancos, que mueren tras fagocitar grandes cantidades de bacterias, células dañadas y sustancias extrañas. La fagocitosis es un proceso en el que los fagocitos, que tienen una membrana fina y deformable, emiten pseudópodos que engloban a los microorganismos, formando vacuolas fagocíticas a las que luego vierten las enzimas de sus lisosomas. Las enzimas digieren los gérmenes y así se aprovechan, de sus componentes moleculares. Los restos no digeridos son expulsados al exterior. Hay moléculas, como las opsoninas, que actúan fijándose a las paredes de las bacterias, señalándolas y facilitando su unión con la célula fagocíticas. Tras este proceso, los macrófagos suelen sobrevivir, pero no así los neutrófilos. Los dos tipos de células actúan indiscriminadamente ante cualquier tipo de germen, y repiten el proceso de la misma manera siempre que se produce una infección. 3º.- BARRERAS ESPECÍFICAS: EL SISTEMA INMUNITARIO Cuando se sobrepasa la barrera de la fagocitosis, se pone en marcha el sistema inmunitario, que es el conjunto de moléculas, células, tejidos y órganos implicados en la respuesta inmune. A diferencia de la que producen las dos barreras anteriores, la respuesta inmune es una reacción específica ante la entrada en el organismo de cualquier molécula extraña, que conduce a su destrucción. Asimismo, el haber superado una enfermedad infecciosa da al paciente la seguridad de que, al menos durante cierto tiempo, esta enfermedad no volverá a padecerse, porque en sucesivos contactos con el germen, el cuerpo lo reconoce y actúa rápidamente contra él, impidiendo que la enfermedad se reproduzca. Mientras el organismo "recuerde", será invulnerable a esa enfermedad, será inmune a ella. Ya sean mediados por células o por anticuerpos, todos los procesos inmunes están relacionados con los linfocitos. Todos los linfocitos se generan, como el resto de las células sanguíneas, por diferenciación de células del tejido hematopoyético, que rellena los huecos de tejido óseo esponjoso en la médula roja de los huesos. El sistema inmunitario lo constituyen todos aquellos órganos o estructuras donde se forman, maduran o se acumulan este tipo de células. • Organización del sistema inmunitario El sistema inmunitario está formado por elementos celulares, los linfocitos, y por los anticuerpos, moléculas solubles que estos secretan; ambos se sirven del aparato circulatorio y del sistema linfático para su difusión y transporte por el organismo. Ante una agresión por un agente infeccioso, los linfocitos abandonan la sangre a través de los poros del endotelio de los capilares y acuden al órgano afectado. En sus tejidos, este plasma intersticial se introduce en los capilares linfáticos constituyendo la linfa, y circula por ellos para retornar al torrente circulatorio. Los capilares linfáticos son conductos muy finos y de fondo ciego, que confluyen en los vasos linfáticos. Estos presentan una estructura en forma de rosario muy similar a la de las venas, y tienen ganglios linfáticos intercalados. Todos los vasos linfáticos confluyen en el gran conducto torácico o en la gran vena linfática, que desembocan a su vez en las venas subclavias izquierda y derecha, respectivamente, devolviendo, a la sangre el plasma perdido. Aunque -según lo expuesto- el sistema inmunitario estaría disperso por todos los órganos y fluidos del cuerpo, sus elementos se concentran en los llamados órganos linfoides. • Órganos linfoides primarios En ellos, se produce la maduración de los linfocitos.' • La médula ósea se encuentra en el interior de Los huesos, rodeada por tejido óseo compacto: en los huesos largos se sitúa solo en las epífisis. En ella, se originan las células madre precursoras de todos los linfocitos que pueden madurar aquí, transformándose en linfocitos B, o bien migrar al timo, donde darán lugar a linfocitos T • El timo se encuentra bajo el esternón. Las células procedentes de la médula ósea se dividen y proliferan rápidamente en él, y son sometidas a un fuerte proceso de selección que hace desaparecer a la mayoría. Las que sobreviven, se transformaran en linfocitos T (timocitos). A lo largo del crecimiento, este órgano sufre un proceso de Involución y prácticamente se atrofia en el adulto. La bolsa de Fabricio es una estructura linfoide asociada a la cloaca de las aves. Se localiza en la cavidad general del cuerpo, entre la columna vertebral y el último tramo del intestino grueso, En ella, maduran células procedentes de la médula ósea y se transforman en linfocitos B. Al igual que el timo, la bolsa de Fabricio degenera a medida que el animal se aproxima a la madurez sexual. Los linfocitos que produce son diferentes a los del timo. Curiosamente, los mamíferos producen linfocitos como los de la bolsa de Fabricio, pero se desconoce su origen. • Órganos linfoides secundarios En los órganos linfoides secundarios se acumulan los linfocitos. • El bazo es un órgano filtrador de sangre donde se destruyen células sanguíneas defectuosas. Se encuentra adosado al diafragma debajo del pulmón izquierdo. Presenta zonas ricas en linfocitos B, separadas de otras en las que se acumulan linfocitos T. • Los ganglios linfáticos son pequeñas masas encapsuladas de tejido linfoide intercaladas en los vasos y capilares linfáticos. Filtran y depuran la linfa, y son especialmente abundantes en las zonas de pliegues anatómicos como las axilas, las ingles o el cuello. Su inflamación evidencia una infección microbiana y el desencadenamiento de la respuesta inmune, ya que son centros en los que las células fagocíticas filtran y atrapan las partículas antigénicas. • Las estructuras linfoepiteliales son masas difusas de tejido linfoide asociadas a los epitelios de fas mucosas que aparecen en diferentes partes del tubo-digestivo. Las amígdalas linguales y palatinas, diversos acúmulos de las paredes faríngeas o el istmo de las fauces, las placas de Peyer del intestino delgado y el apéndice vermiforme son estructuras de este tipo en las que- se acumulan linfocitos. • Los linfocitos: células específicas del sistema inmunitario Son uno de los tipos de células sanguíneas de la serie blanca, se encuentran tanto en la sangre como en la linfa, tienen entre 7 y 16 micras de diámetro y suponen un 30% de todos, los leucocitos. Poseen un gran núcleo rodeado por un citoplasma escaso y sin gránulos. A diferencia de los otros leucocitos, no emite seudópodos, por lo que no pueden fagocitar. Sí son capaces de abandonar la sangre atravesando las paredes de los capilares y así llegar a los tejidos. Aunque indistinguibles, incluso con el microscopio electrónico, hay dos clases de linfocitos: •Linfocitos B. Son células que, en los mamíferos adultos, se originan y maduran en la médula ósea (en el hígado durante su desarrollo fetal); son los responsables de la respuesta humoral mediante la que son capaces de reconocer a los antígenos, gracias a receptores (anticuerpos de superficie) situados en su membrana celular, y producir anticuerpos libres que los neutralizan. •Linfocitos T. Se generan en la médula, ósea pero maduran en el timo. No son capaces de producir anticuerpos, e intervienen en la respuesta inmune celular, en la que, con sus receptores de membrana, detectan antígenos situados en la superficie de otras células. Los receptores de los linfocitos T no son anticuerpos, sino macromoléculas formadas por dos cadenas proteicas unidas a proteínas de su membrana plasmática. Existen varios tipos de linfocitos T: -Los linfocitos T citotóxicos. Destruyen células tumorales o infectadas por un virus; sus receptores son glucoproteínas CD8. -Los linfocitos T colaboradores. Reciben ese nombre porque ayudan a los linfocitos B, activándolos para que produzcan anticuerpos. También influyen sobre los macrófagos de la sangre, aumentando su capacidad para fagocitar; por último, producen interleucinas, que son moléculas que activan y hacen proliferar a los linfocitos T citotóxicos. La glucoproteína que presentan en la membrana es la CD4. -Los linfocitos T supresores. Inhiben tanto la respuesta celular como la humoral, porque atenúan la actividad de los colaboradores. 4º.- LA RESPUESTA INMUNE Se conoce como respuesta inmune al conjunto de procesos que se desencadenan cuando una sustancia extraña, un antígeno, penetra en el organismo y este no lo reconoce como propio. Como ya hemos visto, la respuesta tiene lugar mediante la fabricación de anticuerpos (respuesta inmune humoral) o mediante la formación de células (respuesta inmune celular); pero en ambos casos, el fin es el mismo: neutralizar al agente invasor y volver al organismo invulnerable (inmune) ante él. La respuesta inmune, a diferencia de las otras barreras defensivas, es totalmente específica, de modo que la resistencia a un determinado antígeno no implica resistencia a otro distinto. Además, la respuesta se produce siempre que existe contacto con el germen invasor, pero tras el primero de ellos, el organismo "recuerda"; por ello, en contactos sucesivos, la respuesta puede llegar a ser tan intensa y rápida que la enfermedad no siempre vuelve a manifestarse. • Respuesta inmune primaria En el primer contacto del organismo con un antígeno el sistema inmunitario desarrolla la llamada respuesta inmune primaria, proceso que es ímprescindble y necesario para que exista memoria inmune, puesto que es aquí cuando la proliferación de los linfocitos crea células de memoria. Esta consta de tres fases sucesivas: • Fase de latencia. Tiene una duración de una a dos semanas, durante la cual el antígeno es identificado y tiene lugar la proliferación de los linfocitos. •Fase logarítmica. Dura varios días, y en ella, la producción de anticuerposinmunoglobulinas del tipo IgM aumenta hasta un máximo. • Fase de declinación. En ella, la concentración de anticuerpos va disminuyendo progresivamente hasta alcanzar niveles muy bajos o anularse. Cuando esto ocurre, la respuesta inmune primaria ha eliminado la infección. • Respuesta inmune secundaria Cuando el antígeno accede por segunda vez al organismo, y sin que importe el tiempo transcurrido desde el primer contacto, se produce la respuesta inmune secundaria de Características muy distintas a la primaria: • La fase de latencia es. mucho más corta, ya que existen células de memoria que reconocen al antígeno y rápidamente proliferan. • La producción de anticuerpos, que en esta segunda respuesta son inmunoglobulinas IgG, es más rápida y de mayor intensidad. Las IgG pueden perdurar largo tiempo en la sangre. Los virus del sarampión, la varicela o la rubéola, por ejemplo, crean un estado inmune permanente en el individuo. Pero el virus de la gripe, que dispone de componentes antigénicos sensibles a las mutaciones, solo provoca una inmunidad temporal. La respuesta inmune secundaria es tan rápida y efectiva que, gracias a la memoria inmunológica, el antígeno es eliminado sin que llegue a producirse ningún síntoma de la, enfermedad, de modo que muchas veces el individuo no es consciente de haberla padecido. La memoria inmune, como los recuerdos, se alarga con los años a medida que se establecen más contactos con diferentes patógenos. 5º.- LOS ANTÍGENOS Toda sustancia, ajena al organismo., capaz de desencadenar una respuesta inmune es un antígeno. Según su origen, los antígenos se denominan: • Heteroantígenos. Son los que pertenecen a organismos de otra especie distinta de la humana. Se trata de moléculas situadas en las cápsidas o en las envueltas víricas, en las paredes bacterianas, en la superficie de. las células o de moléculas segregadas por ellas, como las toxinas. • Isoantígenos. Proceden de otro individuo de la misma especie, como los antígenos de superficie de los glóbulos rojos que constituyen el sistema ABO. • Autoantígenos. Son los menos habituales, y se trata de macromoléculas del propio organismo a las que el sistema inmunitario reconoce como extrañas y considera, por tanto, como antígenos. Aunque los antígenos son fundamentalmente proteínas, muchos son polisacáridos y lípidos complejos que tienen también capacidad antigénica, esto es, desencadenan la formación de anticuerpos. Esta característica es responsabilidad exclusiva de una pequeña parte de la estructura de estas macromoléculas, mediante la cual se unen a los anticuerpos o a los receptores antigénicos de los linfocitos. Esta región se denomina determinante antigénico o epítopo, y es la región inmunológicamente activa de un antígeno. En los antígenos proteicos, por ejemplo, el determinante está constituido solo por cuatro o cinco aminoácidos de su secuencia. Cuando el determinante es único, solo se puede unir con una molécula de anticuerpo, y se denominan antígenos univalentes. Los antígenos polivalentes tienen varios determinantes, y esto supone que puedan unirse a varias moléculas del mismo anticuerpo o a varios anticuerpos distintos. La mayoría de las proteínas tiene carácter antigénico. La estructura espacial de la proteína es muy importante, pues la desnaturalización de la misma impide la unión del anticuerpo sintetizado contra ella. En muchos casos, la proteína desnaturalizada induce la formación de un nuevo anticuerpo específico. Hay pocos glúcidos que induzcan la formación de anticuerpos, pero de su combinación con proteínas resulta siempre una molécula altamente antigénica, como es el caso de los isoantígenos del sistema ABO. Ocurre lo mismo con los lípidos y con los ácidos nucleicos; la unión con las histonas convierte al ADN en una molécula inmunógena. También lo son complejos estructurales como los ribosomas o los virus. Los haptenos son moléculas pequeñas sin capacidad por sí mismas de estimular la producción de anticuerpos; sin embargo, cuando se unen a proteínas transportadoras, son capaces de provocar una respuesta inmune. 6º.- LOS ANTICUERPOS. Los anticuerpos son moléculas producidas por los linfocitos B como respuesta a la presencia de un antígeno, y destinadas a unirse específicamente a él. Los anticuerpos pueden permanecer adheridos a las membranas de los linfocitos, actuando como receptores de superficie, o bien ser liberados hacia la sangre 'donde forman parte de las proteínas plasmáticas, la linfa, o tas secreciones corporales. Los anticuerpos son proteínas de conformación globular que, debido a sus propiedades, reciben el nombre de inmunoglobulinas (Ig). Las inmunoglobulinas están formadas por cuatro cadenas de aminoácidos: • Dos cadenas H (pesadas) iguales entre sí, y de gran tamaño (contienen alrededor de 400 aminoácidos). • Dos cadenas L (ligeras) más cortas que las H (unos 200 aminoácidos) y también idénticas entre sí. Las cuatro cadenas se mantienen unidas por una combinación de uniones covalentes (puentes disulfuro), y adoptan en el espacio una estructura tridimensional en forma de Y. El tallo está formado por parte de las cadenas H, y contiene en su base los carboxilos terminales. Cuando se bifurca, se originan dos ramas integradas por las cadenas H y por las cadenas L adosadas a ellas. Las dos ramas finalizan con los grupos amino terminales de ambas cadenas. La zona de la bifurcación o bisagra contiene varios puentes disulfuro, lo que- confiere a la molécula cierta plasticidad. El tallo presenta algunas moléculas glucídicas, cuya función no se conoce con exactitud. Un anticuerpo consta de una región constante integrada por el tallo y una parte de ambas ramas, y de dos regiones variables constituidas por los extremos de las mismas. La región variable constituye el sitio de unión al antígeno, denominado parátopo, y permite la unión de, al menos, dos moléculas de un mismo antígeno. Como las inmunoglobulinas forman dímeros o pentámeros, el número de antígenos que pueden fijar puede aumentar hasta 4 ó 10, respectivamente. Los mamíferos pueden fabricar millones de anticuerpos diferentes debido al proceso de recombinación genética, Como proteínas que son, su secuencia viene codificada por segmentos génicos separados que pueden combinarse aleatoriamente. La tasa de mutación en estos genes es alta, por lo que la funcionalidad de los anticuerpos va mejorando tras-sucesivos encuentros con el antígeno.
