Hipertensión portal. Fisiopatología.

IV-431
HIPERTENSIóN PORTAL. FISIOPATOLOGíA
GUSTAVO ROMERO*
DAVID KRAVETZ*
JULIO ARGONZ**
*Médicos clínicos de la Unidad de Hepatología
**Jefe del Servicio de Endoscopía
Hospital de Gastroenterología “Bonorino
Udaondo”. Buenos Aires, Argentina
DEFINICION
Vena coronaria
estomáquica
La hipertensión portal se define como un aumento del
gractiente de presión entre la vena porta y la vena hepática
o vena cava inferior por encima de 5 a 6 mmHg. El incremento en la presión portal induce el desarrollo de numerosos cambios anatómicos, hemodinámicos y metabólicos
conocidos en su conjunto como Síndrome de Hipertensión
Portal.
Hígado
Venas
pancreáticas
Vena esplénica
Bazo
Vena
porta
Vena
Vena
mesentérica gastroepiploica
izquierda
inferior
Vena
mesentérica
superior
BREVE RESEÑA ANATóMICA (Fig. 1)
La vena porta se forma por la unión de la vena mesentérica superior y la vena espiénica por detrás de la cabeza del
páncreas ingresando al hígado en el hilio hepático y dividiéndose en dos ramas derecha e izquierda. La vena
mesentérica superior trae sangre del intestino delgado,
colon y cabeza de páncreas, mientras que las venas esplénicas se unen con los vasos cortos gástricos formando la
vena espiénica primitiva que luego de emerger del bazo
recibe a la gastroepiploica izquierda y a la mesentérica inferior antes de unirse con la mesentérica superior para formar el tronco portal. Por lo tanto la vena porta recoge la
circulación venosa de todo el abdomen teniendo un flujo
de 1000 a 1200 ml/ minuto aportando alrededor del 70%
de la oxigenación hepática.
Venas cólicas
izquierdas
Vena cólica
derecha
Vena
Venas intestino hemorroidal
delgado
superior
Fig. 1. Constitución del sistema venoso portal
Por lo anterior la presión portal podría elevarse debido a
un aumento de: 1) el flujo portal, 2) la resistencia hepática o
3) de ambos.
Aumento de la resistencia
FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION
PORTAL
De los dos componentes que participan en la génesis de
la presión portal probablemente el más importante, y el que
inicia el desarrollo de la hipertensión portal, es el aumento
de la resistencia hepática. Debido a que la cirrosis hepática
es la causa más frecuente y la mejor estudiada de hipertensión portal, centraremos nuestra discusión en esta patología.
La génesis de la resistencia vascular se expresa en la ley de
Poiscuille:
R= 8.h.L/pr4
Donde h: coeficiente de viscosidad. L: longitud de los
vasos. P: es una constante. r = radio del vaso. Del análisis
de esta ecuación se puede deducir que la resistencia depen-
Patogénesis de la hipertensión portal
La presión en el sistema portal, al igual que en cualquier
otro sistema vascular, está regida por la ley de Ohm que establece que la presión entre dos puntos (D P) es igual al producto del flujo sanguíneo que circula por el sistema (F) y la
resistencia que se opone al mismo (R) (1,2): DP = F x R
ROMEROG, KRAVETZ G y ARGONZ J; Hipertensión portal. Fisiopatología.
Cirugía digestiva, F. Galindo, www.sacd.org.ar, 2009; IV-431, pág. 1-12.
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de fundamentalmente del radio de los vasos y que
pequeños cambios en el mismo se traducen en significativos cambios en la resistencia. Esto es debido a que en condiciones normales el resto de los componentes de la ecuación raramente se modifican y que en condiciones patológicas los mismos cambian solo en condiciones muy especiales. La longitud de los vasos es prácticamente constante
y la viscosidad de la sangre sólo se modifica si se producen
grandes cambios en el hematocrito36-35.
En el inicio de las hepatopatías crónicas, el hígado es el
principal sitio del incremento de la resistencia al flujo sanguíneo portal; con el desarrollo del sistema portocolateral
se agrega a este la resistencia producida por este sistema
vascular colateral. Clásicamente se aceptaba que la resistencia portal era producida únicamente por la fibrosis hepática y por los cambios en la estructura del hígado, sin embargo este concepto se fue modificando en los últimos años al
conocerse que existen 2 grandes componentes de esta
resistencia: uno orgánico y el otro funcional siendo este
último de posible manipulacion farmacológica36-29.
Contracción
Relajación
Endotelinas. Angiotensina II
Oxido nítrico
Trombina. Sustancia P. Tromboxano Monóxido de carbono
Cuadro 2. Accion de los agentes vasoactivos sobre las células estrelladas hepáticas
En las formas prehepática y posthepática la causa más
frecuente es una obstrucción al flujo sanguíneo de llegada
y salída del hígado respectivamente. En cambio en la hipertensión portal intrahepática la patogénia de la obstrucción
vascular es mucho más compleja. Posiblemente, las enfermedades hepáticas presentan en su comienzo un único
sitio de obstrucción al flujo sanguíneo pero posteriormente se van desarrollando otros puntos de obstrucción. Por
ejemplo la esquistosomiasis y las hepatitis crónicas comienzan con un aumento de la resistencia a nivel presinusoidal
y luego se agrega un componente sinusoidal que interviene
en la génesis de la hipertensión portal3- 29-3-25.
En la hepatopatía alcohólica, previo a la aparición de la
cirrosis, el mecanismo es aún mas complejo. Existe un
aumento de la resistencia a nivel sinusoidal debido a una
reducción del lecho vascular por depósito de colágeno en
el espacio de Disse, lo que se conoce como capilarización
de los sinusoides91-112, a lo que se asocia una compresión
sinusoidal por el aumento del tamaño de los hepatocitosl y
una obstrucción postsinusoidal por esclerosis de la vena
hepática terminal25-91. Una vez desarrollada la cirrosis se
agrega a los anteriores factores la compresión del árbol
venoso portal se cundario al desarrollo de los nódulos de
regeneración.
Componente Orgánico del Aumento de Resistencia
Intrahepática
En el hígado normal la principal resistencia al flujo sanguíneo portal está en el propio órgano, sin embargo el
mecanismo íntimo de su producción no esta bien dilucidado, pudiendo originarse tanto en los sinusoides hepáticos,
como en las venas hepáticas terminales y/o las venas portales. Cualquiera sea el sitio donde se genera el aumento de
la resistencia, su contribución en el hígado sano es mínima
debido a que en condiciones normales este órgano presenta una gran capacidad de distensión (compliance) que le
permite soportar grandes aumentos en el flujo sin modificar substancialmente la presión portal34. De esta manera, la
presión portal se mantiene prácticamente constante a pesar
de los cambios en el flujo portal que se producen en condiciones fisiológicas, tales como la hiperémia postprandial
y el ejercicio físico. Este mantenimiento de la presión no se
observa en el paciente cirrótico, en el cual estas actividades
generan un aumento significativo de la presión portal71-24. El
mecanismo de este proceso de autoregulación entre flujo
portal y la resistencia hepática no es bien conocido.
Posiblemente, para que la presión no varíe con el aumento
del flujo sanguíneo, existe una dilatación y un progresivo
reclutamiento, con la apertura e inclusión de nuevos sinusoides38-3. En el hígado cirrótico esta distensibilidad se ve
impedida debido fundamentalmente a la alteración de la
arquitectura normal, que hacen que variaciones del flujo
portal se traduzcan en un marcado aumento de la presión
portal36-3.
El sitio donde se produce el aumento de la resistencia
permite clasificar la hipertensión portal como (Cuadro 1) a)
prehepática, b) hepática (presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal) y c) posthepática.
Componente Funcional del Aumento Resistencia
Intrahepática
La hipertensión portal puede desarrollarse antes de que
se constituya la cirrosis hepática y no parece existir una
correlación estrecha entre el grado de disrupción de la
arquitectura hepática y el grado de hipertensión portal91-111.
En los últimos años se han producido importantes avances
en el conocimiento del llamado componente “funcional”
de la resistencia hepática, que es producido por el aumento del tono vascular intrahepático , que sería modulado por
sustancias endógenas producidas en el endotelio vascular
con propiedades vasodilatadoras y vasoconstrictoras y con
su principal sitio de acción sobre las células estrelladas
hepáticas (células de Ito o lipocitos). (Cuadro 2)103.
En el hígado normal las células estrelladas son fundamentalmente células almacenadoras de vitamina A con
mínima actividad contráctil. Sin embargo, en las hepatopatías crónicas sufren modificaciones morfalógicas y
estructurales y van adquiriendo propiedades contráctiles
que contribuirían a modular la resistencia intrahepática. De
esta forma las células estrelladas (pericitos hepáticos)
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PREHEPATICA
Compromiso del Eje Esplenoportal
Trombosis
Compresión Tumoral
Flujo Portal
Fístula A-V
Espl.Tropical
Hipoplasia Congénita
Mastocitosis
Mixta
E. Mieloproliferativa
Linforna No
Hodking
Leucemia
HEPATICA
Presinusoidal
Esquistosomiasis
Cirrosis Biliar Primaria Inicial
Hepatitis Crónica
Fibrosis Hepática Congénita
Granulomas
Hipertensión Portal Idiopática
Hiperplasia Nodular Regenerativa
Toxinas: Arsénico, Cobre
Cloruro de Vinilo
Sinusoidal
Cirrosis Alcohólica
Hepatitis Alcohólica
Intoxicación Vit. A
Postsinusoidal
Enf. Veno-oclusiva
Esclerosis Vena
Central (Alcohol)
POSTHEPATICA
Cardíacas
Pericarditis Constrictiva
Insuficiencia Cardíaca Derecha
Enfermedad Valvular Mitral
Insuficiencia Tricuspídea
Vena Cava Inferior-Venas Hepáticas
Sindrome de Budd Chiari
Trombosis
Membranas
Cuadro 1. Clasificación y principales causas de Hipertensión portal
actuarían en forma similar a los pericitos de otros tejidos,
regulando el flujo sanguíneo en los distintos territorios vasculares a través de la contracción pericapilar87. Las mismas
se localizan en forma perisinusoidal y sus prolongaciones
desarrollan filamentos tipo actina similares a los miofibroblastos. Debido a esta transformación, las sustancias vasoactivas endógenas y exógenas podrían modificar la resistencia vascular intrahepática a través de la relajación y la
contracción de las mismas9l. El tono vascular hepático es
mantenido por el balance entre los sistemas vasodilatadores y vasoconstrictores por lo que el aumento de la resistencia puede ser el resultado de un aumento de los niveles
de los vasoconstrictores, una disminución de los vasodilatadores o una combinación de ambos mecanismos.
Las células endoteliales producen numerosos agentes
vasoactivos que actúan modulando la contractilidad de las
células estrelladas (Cuadro l), siendo los mas estudiados el
Oxido Nítrico (CIN) y las Endotelinas (ET).
Oxido Nítrico
La existencia de un factor relajante vascular de origen
endotelial fue inicialmente propuesta debido a la demostración de que el efecto vasodilatador de la acetilcolina sobre
vasos aislados27 dependía de la integridad del endotelio vascular. En 1987 Palmer y colab.86 dermstraron que el ON es
el principal vasodilatador derivado del endotelio. El oxido
nítrico es un gas altamente difusible, de corta vida media,
que se forma a partir del oxígeno molecular y de la guanidina nitrogenada de la L-arginina, siendo uno de sus efectos biológicos más importantes la relajación de la pared
vascular.
La producción del ON en el endotelio es catalizada por
la Sintetasa del Oxido Nítrico (ONS) que existe en tres formas: dos que son constitutivas y calmodulina/ Ca2+
dependientes la ONS I neuronal y la ONS III endotelial y
la tercera la ONS II que es inducible y calmodulinal Ca2 +
independiente11-70. Las formas constitutivas responden a
cambios en el calcio intracelular y típicamente producen
pequeñas cantidades de ON, mientras que la inducible produce cantidades relativamente altas de ON76-103. La ONS II
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es inducida por varias sustancias entre ellas los lipopolisacáridos bacterianos, la interletikina lb y el factor de
necrosis tamotal a. En la cirrosis hepática la endotoxemia y
el aumento de los niveles circulantes de citoquinas podrían
inducir la ONS II, y en parte ser los responsables de la
vasodilatación sistémica que se observan en los pacientes
cirróticos. Este mecanismo está avalado por la estrecha
correlación que existe entre los niveles de endotoxina circulante y los niveles plasmáticos de nitratos y nitritos, productos de degradación del oxido nítrico41. Por su parte, la
ONS III (endotelial) es activada por una amplia serie de
sustancias tales como: acetilcolina, bradiquinina, sustancia
P, trombina y adenosina trifosfato que actuarían aumentando el calcio intracelular en las células endoteliales77.
Recientemente se ha demostrado que el principal agonista
fisiológico para la liberación de ON es la fuerza del rozamiento (shear stress) que ejerce la sangre sobre las células
endoteliales de la pared vascular23. Aparentemente la liberación de ON por “shear stress” es independiente del calcio85
y puede ser bloqueada por los inhibidores de la ONS.
Las primeras evidencias sobre la importancia del ON en
la regulación del tono vascular quedaron demostradas en
animales de experimentación y en sujetos normales. Se
observó que la administración de inhibidores específicos
de la ONS, tales como los análogos de la L-Metil arginina
(NMMA), NO-nitro-L-arginina (NNA), NG-monometil-L
y NG-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME), producían
un incremento de la presión arterial, de la resistencia vascular y un descenso del flujo sanguíneo en diferentes territorios vasculares77. A nivel renal se observó un aumento de
la resistencia vascular con un concomitante descenso del
flujo renal y del filtrado glomerular. Otra evidencia sobre la
regulación del tono vascular por el ON proviene de recientes estudios experimentales, en los cuales la disrupción del
locus del gen de la ONS endotelial producía una moderada
hipertensión arterial en comparación con los animales control y que la respuesta presora a la infusión del inhibidor de
la ON sintetasa (L nitro arginina) estaba atenuada46-105.
En la cirrosis hepática la concentración de ON se halla
aumentada en la circulación sistémica41 y todos los estudios
realizados sugieren que el ON juega un rol fundamental en
la patogénesis de la vasodilatación arterial presente en los
pacientes con hipertensión portal. Esto quedó recientemente demostrado en ratas y en pacientes cirróticos16-14, que
presentaron una respuesta presora aumentada al inhibir la
producción del ON mediante análogos de la L-Arginina.
Sin embargo el incremento de la actividad del ON sobre
los vasos sanguíneos no puede ser considerado un fenómeno generalizado48. La influencia del ON sobre la resistencia intrahepática es objeto de intensa investigación no
estando, hasta la actualidad, completamente dilucidada. Sin
embargo las mayores evidencias indican que la ONS endotelial podría estar reducida en los sinusoides hepáticos con
la consiguiente reducción en la producción de ON lo que
llevaría a un aumento de la resistencia sinusoidal hepática97.
Sin embargo, a pesar de las aparentes bajas concentraciones
de ON hepático, la administración del sustrato de la ON sintetasa (L-arginina) en hígados ci-rróticos reduce la reactividad a la infusión de noradrenalina, sugiriendo que la producción endógena de ON tiene importantes efectos hipotensívos en la cirrosis hepática42.
Por otro lado estudios en ratas cirróticas por ligadura del
colédoco han mostrado que la infusión de un inhibidor del
ON, la N-monometil-L-arginina induce un discreto pero
significativo aumento de la resistencia vascular hepática y
que este incremento también se objetivaba en las ratas controles no cirróticas. Esta acción sobre la resistencia hepática podría ser debido a un efecto directo de la inhibición del
ON o a un efecto pasivo sobre la resistencia hepática debido a la caída del volumen minuto y del flujo sanguíneo portal observado en estas ratas108. Asimismo, la producción de
ON aumentó en respuesta al incremento del flujo sanguíneo hepático por “shear stress” (fuerza de rozamiento),
mientras su bloqueo con derivados de la L-Arginina produce aumento de la presión portal104.
En un modelo de injuria hepática por CCL4 se ha
demostrado que las células endoteliales del sinusoide
hepático serían una importante fuente de producción de
ON endotelial. Sin embargo, a pesar de que la concentración de la enzima es similar al hígado normal, la función de
la enzima ON sintetasa estaría reducida. Esta disminución
se debería a un incremento de la caveolina una proteina
inhibidora de la acción catalítica de la eNOS y la disminución de la calmodulina que es una enzima estimuladora.
Esto provocaría una importante disminución en la liberación de ON endotelial con la pérdida del efecto relajante
sobre las células estrelladas contribuyendo de este modo al
aumento de la resistencia intrahepática113-94.
Actualmente existe una intensa investigación orientada a
lograr un aumento de las concentraciones de ON a nivel
intrahepático a través de donantes de ON a nivel hepático
y terapia genica.
Endotelinas
El otro grupo de agentes vasoactivos que juegan un rol
importante en la regulación de la resistencia vascular intrahepática son los vasoconstrictores endoteliales (Cuadro 2).
Entre ellos los más investigados han sido las endotelinas,
que representan un grupo de 3 sustancias producidas por
las células endoteliales y que han sido denominadas ET1,
ET2 y ET345. Las endotelinas actuarían manteniendo el
tono vascular mediante vasoconstricción, que se ejercería a
través de las células estrelladas93.
Existen 2 tipos de receptores para las endotelinas, el
receptor A y el B (ETA y ETB) que mediarían diferentes
acciones de las ET. Los receptores ETA median la respuesta vasoconstrictora y se hallan principalmente ubicados en las células del músculo liso vascular. Los receptores
ETB mediarían distintas acciones dependiendo de su ubi4
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cación, los localizados en las células endoteliales producirían vasodilatación por liberación de ON y los ubicados
en las células musculares lisas producirían vasoconstricción100-17. Estos receptores de las endotelinas han sido
detectados en varios tipos de células hepáticas, sin embargo las células estrelladas son las que presentan mayor concentración de los mismos y además expresan ambos tipos
de receptores45 lo que reafirmaría su rol como un sitio de
acción de las endotelinas.
La concentración plasmática de endotelinas se halla
incrementada en los pacientes cirróticos en comparación
con sujetos sanos. Las mismas provienen principalmente
del hígado donde actuarían en forma paracrina regulando
la resistencia intrahepática48. Asimismo estos péptidos también participarían en la homeostasis de la hemodinamia
sistémica y esplácnica en pacientes cirróticos5-78.
Vena cava superior
Vena acigos
Várices
esofágicas
Várices
techo
gástrico
Vena
coronoria
estomáquica
Vena
esplénica
Vena
umbilical
Sistema nervioso simpático
El aumento del tono simpático observado en la cirrosis
hepática jugaría un rol en el incremento de la resistencia
vascular intrahepática31-79. Esto se ve reforzado por el hecho
de que la infusión de vasodilatadores antagonistas al
adrenérgicos (Prazosin) y agonistas b-adrenérgicos (isoproterenol) reducen la resistencia intrahepática en animales de
experimentación, lo que sugiere la participación de receptores adrenérgicos en la modulación de la resistencia vascular intrahepática65-56.
Vena
mesentérica
inferior
Vena
mesentérica
superior
Venas epigástricas
Vena
hemorroidales
medias o inferiores
Venas de Retzius
retroperitoneales
Vena
Hemorroides hemorroidal superior
AUMENTO DEL FLUJO Y DESARROLLO DEL
SíNDROME DE HIPERTENSIóN PORTAL
Fig. 2. Vías colaterales de derivacón en la hipertensión portal
Luego de producido el aumento de la resistencia y la presión portal se producen una serie de cambios que en forma
general y para facilitar su descripción podemos dividir en:
1) Formación de colaterales portosistémicas
2) Desarrollo de circulación hiperdinámica
3) Manifestaciones clínicas en los distintos territorios.
sanguíneos79. Tanto la presión como el flujo sanguíneo portal, son factores necesarios para el desarrollo de las mismas.
En tal sentido se ha comprobado que es necesario una presión portal mínima de 12 mmHg para la aparición de las
colaterales57-58 y que la disminución del flujo portal (con y
sin modificación de la presión portal) mediante beta bloqueo56 o inhibición del óxido nítrico,60 produce una reducción del flujo sanguíneo colateral y una reducción significativa del grado de formación de colaterales portosistémicas.
Estudios realizados en ratas con hipertensión portal
sugieren que el aumento de la actividad del óxido nítrico
interviene en la progresiva dilatación de las colaterales
portosistémicas65.
El desarrollo de este sistema venoso colateral está relacionado con la aparición de la mayoría de las complicaciones asociadas al síndrome de hipertensión portal. Dentro
de ellas se destaca la formación de várices esofagogástricas
a partir de diferentes colaterales (Cuadro 3), que son responsables de la hemorragia variceal.
1) Formación de colaterales portosistémicas (Fig. 2)
El aumento de la presión portal promueve el desarrollo
del sistema porto colateral con el objeto de descomprimir
el lecho vascular esplácnico. Sin embargo, a pesar de que el
flujo sanguíneo que escapa por él puede llegar a ser muy
importante, la presión portal en el sistema no se normaliza.
Este mantenimiento de la hipertensión portal se debe fundamentalmente al aumento de la resistencia vascular en el
sistema colateral. Debido a ello a partir de la formación de
las colaterales es más apropiado referirse a resistencia portocolateral que a resistencia hepática
La formación de estas colaterales se realiza fundamentalmente por la apertura de vasos sanguíneos preexistentes3635-38-3
y en menor grado por la formación de nuevos vasos
5
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2) Circulación hiperdinámica
SISTEMA PORTOCOLATERAL
Una vez producido el incremento de la resistencia con
hipertensión portal y desarrollo de colaterales se produce
una vasodilatación esplácnica y sistémica con un aumento
del flujo que se traduce en un estado circulatorio hiperdinámico presente en todas las formas de hipertensión
portal y también asociado a la falla hepática, que demuestran la posible existencia de mecanismos fisiopatológicos
comunes a todas las formas de hipertensión portal . La
fisiopatología de la circulación hiperdinámica está en discusión, sin embargo es probable que el principal mecanismo inicial sea una vasodilatación inducida por el aumento
de la producción de vasodilatadores derivados del endotelio vascular37-38-2-113.
Los mecanismos responsables de las modificaciones
hemodinámicas presentes en este síndrome son de gran
complejidad, y se ha podido comenzar a entender la
secuencia de hechos en su conjunto a través de estudios en
modelos experimentales.
El más utilizado es el de la ligadura parcial de la vena
porta; este modelo de hipertensión portal prehepática,
reproduce en forma homogenca toda la secuencia de
hechos que se desencadenan, desde el aumento inicial de la
resistencia portal hasta el desarrollo total del estado de circulación hiperdinámica, permitiéndonos de esta manera
conocer la historia natural de la evolución del síndrome de
hipertensión portal36-37-3-56-107. En este modelo se pudo comprobar que después del 2do día del aumento de la resistencia portal (producida por la ligadura parcial de la misma), se
observa un marcado aumento de la presión portal. En los
días siguientes, se producen importantes cambios circulatorios y para el octavo día se alcanza un nuevo estado
hemodinámico caracterizado por: a) Significativa disminución de la resistencia arteriolar esplácnica, hecho que produce un marcado aumento del flujo sanguíneo en este territorio y el consiguiente incremento del flujo sanguíneo portal. b) Vasodilatación arteriolar a nivel sistémico con desarrollo de circulación hiperdinámica caracterizada por un
marcado aumento del gasto cardíaco y una disminución de
la presión arterial secundaria a la disminución de la resistencia vascular sistémica. c) Desarrollo de un sistema porto
colateral que deriva la mayoría del flujo sanguíneo portal a
la circulación general, produciendo de esta manera un marcado descenso de la resistencia portocolateral y una disminución de la presión portal que sin embargo se mantiene
muy por encima de los valores normales107. (Cuadro 4).
Es importante remarcar que el flujo sanguíneo portal
aumenta por 2 mecanismos: a) por un incremento del flujo
sanguíneo esplácnico secundario a la intensa vasodilatación
arteriolar y b) por el aumento y una nueva redistribución
del gasto cardiaco, que hace que un mayor porcentaje del
mismo, y por ende un mayor volumen sanguíneo, se dirija
al territorio esplácnico. Este aumento del flujo sanguíneo
portal contribuye en forma significativa al mantenimiento
a) Gastroesofágico b) Umbilical c) Rectal
-Vena Coronaria -VenasParaumbilicales-Hemorroidal Superior
Gástricas Cortas
d) Esplénico
Esplenorenal
e) Retroperitoneal
Cuadro 3. Sistema portocolateral
MECANISMO DE LA CIRCULACION HIPERDINAMICA
CIRROSIS
RESISTENCIA FLUJO PORTAL
HIPERTENSION PORTAL
CIRCULACION COLATERAL
FALLO HEPATICO
VASODILATACION
VOLUMEN PLASMATICO
CIRCULACION HIPERDINAMICA
Sistémica
Resistencia Y sistémica
Tensión Arterial
Gasto Cardiaco
Esplácnica
Resistencia Y Esplácnica
Flujo Portal
Presión Portal
Cuadro 4. Mecanismos de la circulación hiperdinámica en cirróticos.
de la hipertensión portal. Además, el mismo adquiere
importancia clínica debido a que es uno de los factores que
es modificado farmacológicarnente en el tratamiento de los
pacientes con hipertensión portal36-37-3-56-107.
En el desarrollo de este síndrome, la vasodilatación
periférica es el primer fenómeno que se observa en las
primeras 24 hs de producido el aumento de la resistencia
portal36-37-3-107. Sin embargo, la vasodilatación no es suficiente para desarrollar la circulación hiperdinámica y posiblemente se necesite de un aumento del volumen plasmático
para que la misma se manifieste plenamente. En este sentido, es bien conocido que los pacientes cirróticos y animales de experimentación con hipertensión portal53 presentan
un aumento de la volemia. La vasodilatación es el primer
fenómeno que se produce después de la inducción de la
hipertensión portal y precede al incremento de la volemia y
6
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del gasto cardiaco20. Esta vasodilatación provoca una hipovolemia funcional, debido a un aumento significativo del
continente vascular, que produce una disminución del
volumen plasmático efectivo. Esto desencadena la estimulación de los baroreceptores y receptores de volumen, del
sistema renina angioterisina aldosterona y del sistema nerviosos simpático20-21. Estos cambios estimulan el aumento
de la reabsorción de sodio y agua con la consiguiente
expansión del volumen plasmático. En este contexto el
gasto cardíaco y los flujos regionales van aumentando progresivamente y en paralelo al aumento del volumen sanguíneo, llegando a su máxima expresión con la expansión
completa del este último. Asimismo, la importancia de la
expansión de la volemia en el desarrollo de la circulación
hiperdinámica a sido puesto de manifiesto en un estudio en
el que se demostraba que una dieta baja en sodio32 limitaba
la expansión del volumen plasmático y a pesar de que estos
animales presentaban vasodilatación, la circulación hiperdinámica no se desarrollaba.
Estos cambios en la volemia podrían tener importancia
en el tratamiento farmacológico de la hipertensión portal
habiéndose demostrado que la disminución de la volemia a
través de dieta hiposódica y/o diuréticos disminuye la presión portal. Sin embargo, el beneficio terapéutico de estas
medidas está en discusión debido a que existen resultados
contradictorios sobre su eficacia clínica30-1.
TRACTO G1 Y PANCREAS
HIGADO
Péptidos Vasoactivos
Sustancias Vasoactivas
Glucagon
Polipéptido
Vasoactivo Intestinal
Reflejo Hepato Esplácnico
Prostaciclinas.Endotoxinas Shunts Intrahepáticos
Sustancia P. Péptido relacionado con la Calcitonina
OXIDO NITRICO
FISTULA ARTERIOVENOSA
Cuadro 5. Factores relacionados con la patogénesis de la hipertensión portal
con hipertensión portal prehepática como así también en
ratas cirróticas y pacientes con hipertensión portal54-6-7-52.
Otra evidencia que sugiere que el glucagon podría estar
implicado en la patogenia de la hipertensión portal proviene del hecho que la inhibición del mismo38-110, con un antisuero específico o la inhibición de su síntesis mediante la
infusión de somatostatina reduce en forma significativa el
flujo sanguíneo portal. Otra evidencia sobre el efecto vasodilatador del glucagón proviene de que su infusión a animales con hipertensión portal previene la reducción del
flujo sanguíneo esplácnico producido por la administración
de somatostatina88.
Sin embargo, el glucagón no es el único responsable de la
vasodilatación observada en la hipertensión portal y probablemente él mismo provocaría aproximadamente el 40%
de la vasodilatación observada en estos animales54-7. Otros
factores humorales endógenos han sido investigados como
posibles mediadores de estas modificaciones hemodinámicas6-66. En tal sentido, se ha demostrado que los ácidos biliares circulantes, potentes vasodilatadores, se hallan aumentados en la hipertensión portal. Sin embargo la participación de los mismos en la génesis de la circulación hiperdinámica es controvertida32-109.
La circulación hiperdinámica también se ha observado en
la falla hepática demostrandose que la severidad de la
misma está muy relacionada con el grado de la alteración
circulatoria. Asimismo, existe cierta correlación entre el
grado de suficiencia hepática, evaluada mediante la clasificación de Chile Pugh, y la magnitud de la circulación hiperdinámica. Este síndrome es más severo en los pacientes
con Child C que tienen presión portal y gasto cardíaco más
alto con una resistencia vascular sistémica más baja que los
pacientes Child A.36-38-3
Patogenia de la Circulación Hiperdinámica
A pesar de que la circulación hiperdinámica es conocida
desde hace décadas, su patogenia no a sido debidamente
aclarada. Muchas teorías sobre la patogénesis de la circulación hiperdinámica han sido postuladas. La más estudiada
y que cuenta con mayores evidencias, es la que postula que
a medida que se van desarrollando las comunicaciones portocolaterales, funcionales o anatómicas, intra o extrahepáticas36-38-107-33 parte del flujo sanguíneo esplácnico pasa directamente a la circulación general. Como consecuencia, esta
derivación del flujo sanguíneo portal permite que un
número importante de toxinas y péptidos vasoactivos
esplácnicos eludan el metabolismo hepático y actúen
directamente sobre la circulación general. Estas sustancias43-66 provocarían vasodilatación arteriolar ya sea por
acción directa o por estimulación de la síntesis y liberación de otras sustancias vasodilatadoras tales como el
óxido nítrico (Cuadro 5).
Péptidos Vasoactivos
Hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores
Dentro de las sustancias más estudiadas y la que cuenta
con mayores evidencias como mediadora de la circulación
hiperdinámica es el glucagon, que actuaría en forma directa como vasodilatador51 y también disminuyendo la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores circulantes92-89. Se ha
demostrado que este péptido se halla aumentado en ratas
Estudios clínicos y experimentales en hipertensión portal
crónica89-67-98 han demostrado la existencia de una respuesta
vascular disminuida al estímulo de vasoconstrictores tales
como noradrenalina, vasopresina y angiotensina II. Se han
7
IV-431
postulado diferentes mecanismos para explicar esta hiposensibilidad. En un principio se atribuyó esta respuesta a un
defecto en los receptores vasculares, sin embargo estudios
en animales no apoyan esta hipótesis106-81.
Otro de los mecanismos sugeridos fue el aumento circulante de vasodilatadores. En tal sentido se demostró que el
glucagon reduce la sensibilidad vascular al estímulo con
vasopresina y norepinefrina89-74. Sin embargo este mecanismo también a sido en parte cuestionado debido a que estudios experimentales de perfusión in vitro del lecho vascular esplácnico, sin la presencia de vasodilatadores en el
líquido de perfusión, también demostraron la existencia de
hiporespuesta vascular.
Recientes investigaciones demostraron que el óxido nítrico sería el mediador principal de la hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores endógenos. Cuando vasos
mesentéricos fueron incubados con un inhibidor especifico, el Nw-Nitro-L-Arginina, respondieron al estímulo de
los vasoconstrictores36-35-38 reafirmando la importancia del
óxido nítrico como mediador final de esta hiposensibilidad
vascular.
Esplácnica
CIRCULACION
Pulmonar
Renal Cerebral
Flujo Portal
Arterial O2
Presión Portal
Sind.Hepato
H20 y Na
Pulmonar
Sind.Hepato.
Várices
esofágicas
Retención
Renal
Sistémica
Edema?
Gasto Cardíaco
Coma?
Pres. Arterial
Utilización O2
Insuf. Cardíaca?
Cuadro. 6. Efectos de la vasodilatación y circulación hiperdinámica en el organismo.
Modificado de: Groszmann RJ. Hepatology 1994; 20: 1359 1363.
Por otro lado, se sabe que los pacientes con hepatopatía
crónica y los animales con hipertensión portal, con y sin
enfermedad hepática, pueden presentar una función cardíaca alterada47-18-44. El mecanismo por el cual se produce esta
alteración funcional cardíaca es complejo y no completarnente dilucidado, sin embargo una serie de factores han sido
implicados en el desarrollo de esta anormalidad. Las principales alteraciones relacionadas con el mal funcionalismo
cardíaco son: a) disminución de la precarga cardíaca, b) anormalidad en la contracción cardíaca, c) aumento crónico del
gasto cardíaco, d) factores humorales que actuarían sobre el
miocardio, tales como el factor de necrosis tumoral alfa, y e)
en los alcohólicos habría que agregar a los factores previamente mencionados la cardiomiopatía alcohólica18-44.
3) Manifestaciones clínicas de la circulacion
hiperdinámica
El desarrollo del estado de circulación hiperdinámica y la
vasodilatación general asociada al mismo tiene expresión
en la mayoría de los órganos, produciendo en su estadio
avanzado un estado crónico de fallo orgánico multisistémico (Cuadro 6).
Sistema Nervioso. La derivación del flujo portal a
través de las colaterales contribuye al deterioro de la función hepática y al paso de toxinas a la circulación general, ambos mecanismos están implicados en el desarrollo
de la encefalopatía hepática. Asimismo la vasodilatación a
nivel del sistema nervioso central aumentaría la superficie
capilar, favoreciendo de esta manera la difusión de las toxinas circulantes (ej. amonio) al tejido nervioso61. Se ha sugerido que la circulación hiperdinámica junto con los factores
antes descriptos tendrían un papel importante en la fisiopatología del coma hepático a través de la alteración de la
barrera hemato-encefálica que contribuiría al desarrollo del
edema cerebral y a la hipertensión intracraneana22.
Circulación Esplácnica. La vasodilatación esplácnica
produce un marcado aumento del flujo en todos los órganos abdominales. El aumento del flujo sanguíneo esplácnico produce un significativo aumento del flujo sanguíneo
portal que es uno de los principales factores del mantenimiento de la presión portal aumentada107-115-10. Asimismo,
debemos tener en cuenta que este aumento de la presión y
del flujo sanguíneo portal son factores primordiales en la
formación del sistema portocolateral, especialmente en la
formación de las várices gastroesofigícas, que son las responsables de producir una de las complicaciones más frecuentes y severas del síndrome de hipertensión portal que
es la hemorragia por ruptura de las várices.
Función Renal. El estado de vasodilatación produce
hipotensión arterial y un estado de hipovolemia relativa,
que como describimos previamente produce la activación
de los baroreceptores y de los receptores cardiopulmonares de baja presión, del sistema nervioso simpático, del sistema reninaangiotensina aldosterona y de la secreción hormonal no osmótica de la Arginina vasopresina. Todo ello
produce un aumento de la retención de agua y sodio, un
aumento importante de la volemia y la formación de ascitis75-83-102. Con el empeoramiento de la hepatopatía las alteraciones hemodinámicas generales y renales se van acentuando hasta llegar a la producción del síndrome hepatorenal, estadio final de un námero importante de pacientes
cirróticos.
Circulación Sistémica. En los pacientes con hipertensión portal el estado de circulación hiperdinámica se
manifiesta clínicamente por: taquicardia y pulso amplio,
piel caliente y rosada, pulsación capilar en el lecho ungueal
y arañas vasculares. Estos signos clínicos están relacionados fundamentalmente con los cambios circulatorios sistémicos que presentan estos enfermos, tales como: a) intensa vasodilatación periférica, b) aumento del gasto cardíaco
y del volumen sistólico y c) disminución de la presión arterial38-3-10.
8
IV-431
Circulación Pulmonar. Las alteraciones pulmonares
presentes en el cirrótico constituyen el Síndrome Hepato
pulmonar que se define como: enfermedad hepática, dilatación vascular pulmonar y arterial e hipoxemia2-57. Debido
a ello, parte de los cirróticos presentan dedos en “palillo de
tambor” y el 80% de los pacientes con este síndrome presentan disnea y cianosis2-58. La vasodilatación se produce
difusamente cerca de los alvéolos a nivel precapilar y
pequeñas arterias. La fisiopatología de la vasodilatación es
similar a la observada en otros órganos, a ello se agrega la
pérdida del reflejo vasoconstrictor pulmonar a la hípoxia,
presente en sujetos normales. Además, existen fístulas arteriovenosas y venovenosas que hacen que la sangre escape
al normal intercambio alvéolo capilar. Estos pacientes también pueden presentar hipertensión pulmonar63. La hipoxemia arterial es consecuencia de anormalidades a nivel del
mecanismo de difusión perfusión. Esta hipoxemia puede llegar a ser muy severa (Pa 02 < 50 mmHg), con una respuesta
impredecible cuando se hace respirar a los enfermos oxígeno
al 100%, teniendo esta respuesta valor pronóstico en términos de morbilidad y mortalidad58. Asimismo la oxigenación
pulrnonar puede empeorar progresivamente cuando el
paciente pasa de posición supina a sentada y al ponerse de
pie (ortodeoxia), debido a la predominancia de la vasodilatación y mayor flujo sanguíneo en las bases pulmonares63-96.
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