Meningitis tuberculosa

MENINGITIS TUBERCULOSA
La tuberculosis, continua siendo una amenaza grave para la salud pública, como se desprende del hecho de
que un tercio de la población mundial está infectada por el B. Tuberculoso, y al menos 10 millones de seres
humanos padecen la enfermedad y casi la mitad de estos son contagiosos. Está previsto que en los próximos 2
años fallezcan como consecuencia de esta enfermedad 3,5 millones de personas.(1,2)
Esta crítica situación, tiene su origen, entre otras causas, en la aparición del SIDA, cuyos enfermos tienen un
riesgo muy superior al resto de la población de infectarse, y enfermar, de tuberculosis. Además, al estar
gravemente alterada la inmunidad celular, aumenta el riesgo de padecer formas diseminadas y
extrapulmonares.
Sin duda una de las formas más graves de Tb., es la meningitis, que se da sobre todo en los niños menores de
5 años. Su incidencia, en una comunidad dada, es directamente proporcional al número de casos de Tb.,
existiendo una estrecha relación entre el riesgo anual de infección y los casos de meningitis tuberculosa,
estimándose en 1% dicha relación para niños menores de 4 años.(3)
Dada la gravedad de esta enfermedad, que es mortal dejada a su evolución natural en menos de 6 semanas, es
esencial un diagnóstico precoz.
El M.Tuberculosis es la causa más frecuente de MT, aunque hay casos descritos por M.Bovis y M.Atípicas en
pacientes con y sin inmunodeficiencia. PATOGENIA
En la infección primaria,de la cual es una complicación la meningitis, las micobacterias que acceden al
organismo, habitualmente por vía aérea, son fagocitados por los macrófagos. Las micobacterias se defienden
de la acción bactericida de estos a través de:
1.− Interfiriendo los mecanismos oxidativos celulares por la presencia de sulfátidos, glucolípidos y LAM
2.− Inhibiendo la fusión fagosoma−lisosoma mediante la producción de NH−−>[Author:x]4
3.− Capacidad hemolítica, que permite la liberación de las bacterias.
Los macrófagos infectados producen citoquinas, y presentan los antígenos a los linfocitos T, que juegan un
papel fundamental en los fenómenos bactericidas, inmunitarios y de hipersensibilidad(4). Los linfocitos T,
primordialmente CD4, producen IFN−, que a su vez estimula la producción de óxido nítrico, cuya acción
bactericida se potencia en conjunción con TNF.(5)
Además de interferón producen IL−2,que pueden ser responsables de los fenómenos de hipersensibilidad
retardada, e interleuquinas IL−4 e IL−10,que regulan la hipersensibilidad y limitan el daño tisular. La
respuesta celular del huésped, y la interacción del TNF e IFN−, producidos por macrófagos y linfocitos T da
lugar a la formación de un granuloma, que se puede encapsular y posteriormente necrosarse.
En los niños la siembra miliar aguda se sigue,en 2/3 de los casos de pleuritis, meningitis, etc. La llegada del
bacilo a las meninges da lugar a la formación del denominado nódulo de Rich, cuya posterior apertura en el
espacio subaracnoideo da lugar a la formación de un exudado espeso basal, que junto a los fenómenos de
arteritis, encefalitis o mielitis, da soporte a la sintomatología de la tuberculosis del SNC.
ANATOMIA PATOLOGICA
1
El cuadro anatomopatológico de la meningoencefalitis tuberculosa(9), está dominado por las lesiones
meníngeas, pero también se observan cambios parenquimatosos, y lesiones de vasculitis.
1.−Lesiones meníngeas.
Hay un exudado espeso que llena las cisternas interpedunculares y pontina, a veces las de los surcos laterales,
magna y quiasmática, pero respetando relativamente la convexidad del cerebro. Así mismo rodea los vasos,
ambas carótidas internas, los nervios craneales, y a menudo los plexos coroideos de los ventrículos.
Raramente afecta a la médula espinal, provocando efectos de compresión en ese caso. Microscópicamente el
exudado está constituido por células mononucleadas, fundamentalmente linfocitos y células plasmáticas.
2.− Lesiones vasculares.
La vasculitis es muy característica de esta enfermedad, afectando tanto a las arterias, de todo calibre, como a
las venas, fundamentalmente las situadas en la base, sobre todo las cerebrales anterior y media, y sus ramas,
como consecuencia de la distribución basilar del exudado. Las arterias afectadas lo son en sus tres capas,
siendo la lesión de la íntima, con infiltración celular, caseificación y degeneración fibrinoide, la que
condiciona la obstrucción de los vasos, dando lugar a trombosis e infartos cerebrales.(6)
3.− Afectación cerebral.
a.: Difusa y del área circundante al exudado meníngeo.
Siempre existe un grado variable de edema cerebral, así como infiltración perivascular en el parénquima,lo
que da lugar a hipertensión endocraneal.
b.: Tuberculomas.
Infrecuentes en nuestro medio, únicos o múltiples, de localización más frecuente en lóbulos frontales y
parietales, con forma redondeada u oval.En fases iniciales no presentan necrosis central, que posteriormente
puede presentarse. Raramente pueden presentar una cápsula fibrosa y calcificarse.
c.: Lesiones isquémicas e infartos.
El estrechamiento de la arterias dá lugar a fenómenos isquémicos, e infartos francos que pueden ser
hemorrágicos en un elevado número de pacientes.
d.: Hidrocefalia.
En la MT siempre existe un cierto grado de hidrocefalia, que es la complicación más frecuente de esta
enfermedad siendo la mayoría de las veces comunicante
MANIFESTACIONES CLINICAS.
Los fenómenos clínicos evolucionan en varios periodos o etapas cuya duración y contenido semiológico son
muy variables, pero que tienen unas características generales que permiten definirlos.
En 1948 el British Medical Council definió los tres estadios evolutivos de la enfermedad.(7)
Estadio I: consciente, síntomas inespecíficos, ausencia de afectación neurológica.
Estadio II: cierto grado de afectación de la conciencia, aparición de signos de afectación neurológica.
2
Estadio III: afectación profunda del estado de conciencia, convulsiones, signos de focalidad
neurológica.(Tabla I)
El diagnostico precoz es esencial para establecer un buen pronóstico.
La recuperación total es la regla en los casos en estadio I mientras que las secuelas y muerte son muy elevadas
en los estadios II y III. En esta última etapa el porcentaje de fallecimientos puede ser superior al 25%.(8,9).
Estadio I
En esta fase, los síntomas son muy inespecíficos, sin que puedan atribuirse a alteración del SNC, salvo por la
aparición de alteraciones del carácter, que si bien no son específicas si son bastante constantes.
Fiebre, generalmente de escasa entidad. Otros síntomas de este periodo son cefalea moderada, apatía, pérdida
de la alegría, anorexia, y con mucha frecuencia en el niño dolores abdominales, acompañados o no de
vómitos, estos últimos sin características que sugieran un origen central. Los síntomas de esta etapa en el
lactante pueden pasar desapercibidos.
Estadio II
Junto a la persistencia de otros signos, entre ellos la fiebre, se ponen de manifiesto los signos de afectación
neurológica, coincidiendo con los signos meníngeos. Al principio predominan la cefalea y los vómitos, estos
últimos sobre todo en menores de tres años. Aparece rigidez de nuca, que puede ser muy intensa, y signos de
Kernig y Brudzinski.
En más de 1/3 de pacientes con meningitis tuberculosa hay afectación de pares craneales. El sexto par, es el
que se afecta con más frecuencia, seguido por los pares III y IV, de forma uni o bilateral. El facial se afecta
más raramente, así como otros pares craneales. Puede afectarse el nervio óptico, conduciendo a la atrofia
óptica y ceguera.
Las convulsiones son en el niño una manifestación habitual y precoz de la enfermedad.(10)Los signos de
hipertensión endocraneal se van acentuando, apreciándose una fontanela tensa en el lactante, aumento del
perímetro craneal, edema de papila en el niño mayor, diplopia y visión borrosa.
Loa déficits motores que pueden presentarse a lo largo de la evolución son secundarios a los fenómenos
vasculares descritos, que conducen a isquemia e infarto. Puede verse hemiplejía por afectación del territorio
de la arteria cerebral media o carótida interna.
Síntomas de afectación medular pueden existir en casos muy evolucionados, con presentación progresiva de
paraplejía.
Durante este estadio las alteraciones del sensorio aun son discretas, y su empeoramiento es el que define el
paso al siguiente periodo.
Estadio III.
Presidido por la alteración profunda del estado de conciencia, pasando de la apatía e irritabilidad, a la
confusión, estupor y coma profundo en los casos avanzados. Los casos terminales se caracterizan por coma
profundo, rigidez de descerebración, siendo la muerte inminente.
Encefalopatía tuberculosa.
3
En los niños hay un cuadro, denominado encefalopatía tuberculosa por Udani en 1958 (11),que se caracteriza
por la presencia de signos de afectación difusa con convulsiones estupor o coma, y signos moderados de
afectación meníngea. El coma sobreviene precozmente, y la muerte sobreviene entre 1 y 2 meses después del
comienzo, aun con terapéutica específica. Dominan el cuadro los fenómenos de hipertensión intracraneal.
Anatomopatológicamente el cuadro está constituido por severo edema de la sustancia blanca, sin presencia de
hemorragias. Microscópicamente hay una pérdida difusa de mielina en la sustancia blanca, atribuyéndose la
causa a fenómenos de hipersensibilidad frente a la tuberculoproteinas
DIAGNOSTICO
A.− Diagnóstico clínico.
1.− Noción de contacto
La identificación de una fuente de contagio representa un dato importante pero se identifica en menos de la
mitad de los pacientes.
2.− Manifestaciones clínicas
3.− Fondo de ojo.
La existencia de tubérculos coroideos en un porcentaje importante de enfermos, constituye un indicio
diagnóstico muy sólido.
4.− Hemograma y bioquímica sanguínea.
Puede haber una anemia moderada, recuento de leucocitos normal, y velocidad de sedimentación elevada.
Puede existir hiponatremia, por secreción inadecuada de ADH.
5.− Examen de LCR.
a.− Presión: Está aumentada por encima de 200 mm.
b.− Aspecto: Clásicamente se describe con aspecto de cristal de roca. Lo habitual es que sea opalescente.
Dejado en reposo puede mostrar una red de fibrina coagulada, como una voluta de humo o un copo de
algodón constituyendo el fenómeno de Froin.
c.− Citología: La celularidad siempre está aumentada, y en mas del 70% de los casos, por debajo de 500
células por ml, siendo extremadamente raros los casos que superan la cifra de 1000.(12)Hay un predominio
neto de linfocitos, aunque en las fases iniciales del proceso pueden predominar los polimorfonucleares.
d.− Glucosa: La glucorraquia tiene valores comprendidos entre 15 y 35 mgr/dl, o bien menores del 50 % de la
glucosa en sangre determinada simultáneamente, lo cual debe realizarse rutinariamente. Es un parámetro
importante a la hora de seguir la evolución del proceso, pues es el que antes se corrige cuando esta es
favorable.
Así mismo es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial con las meningitis víricas, pues en estas casi nunca
está disminuida, o no lo hace en forma acusada.
e.− Proteínas: Están muy elevadas, con cifras comprendidas entre 100 y 400 mgr, aumentando a medida que
progresa la enfermedad. Las cifras elevadas inicialmente constituyen un índice de mal pronóstico, y hacen
4
temer la existencia de dificultades en la circulación del LCR.
f.− ADA: Los valores aumentados constituyen un dato de sospecha adicional.(13)
g.− Cloruros: La cifra de cloruros está disminuida en la MT, como consecuencia de la hiperproteinorraquia y
la hipocloremia, no constituyendo un signo específico de esta enfermedad.
6.− Reacción tuberculínica.
La prueba de la tuberculina en pediatría es esencial en el diagnóstico de las distintas formas de tuberculosis, y
unida a la noción de contacto, y la radiología constituye casi certeza diagnóstica, al menos en las formas
pulmonares.(14,15).
Debe realizarse con la administración intradérmica de 5 U de PPD−S, o 2 U de RT−23, en la cara anterior del
antebrazo, llevando a cabo la lectura en el término de 72 horas.
Los resultados pueden estar interferidos por muchas causas: mala técnica, enfermedades intercurrentes,
vacunación previa con BCG, infección por VIH, y en el caso que nos ocupa estado inmunoalérgico del
paciente.
Su positividad, en presencia de otros datos sugestivos, es un hecho sumamente útil, para el diagnóstico, pero
que sea negativa no lo excluye.
En distintas series de pacientes con meningitis tuberculosa el número de casos con Mantoux positivo oscila
entre el 25 % y el 68 %.
Cabe esperar que los enfermos inicialmente tuberculin−negativos, se positivicen en el transcurso de la
enfermedad tratada.
La interpretación puede estar interferida por la vacunación previa con BCG,infección concomitante por VIH,y
el posible uso de corticoides, debido a la presencia de hipertensión endocraneal.
7.− Radiología
a.−Tórax: Las lesiones pulmonares asociadas, se estima según las series entre un 50 % y un 90 % de los casos.
Lo más frecuente es la coexistencia con una adenopatía hiliar, o fundamentalmente una imagen miliar como
expresión de una diseminación hematógena.(16). En todo caso la coincidencia de lesiones pulmonares
sugestivas de etiología tuberculosa, y meningitis aséptica compatible con la misma etiología, avalarían la
instauración de tratamiento específico.
b.− Exploraciones neurorradiológicas: Los hallazgos neurorradiológicos están en relación con el estadio
evolutivo en que se realice la exploración, tanto por TAC, como por RM, la cual constituye un método más
sensible.(17,18)
Los hallazgos más significativos son:
1.− Engrosamiento de las meninges, que se encuentra en más del 60 % de los casos.
2.− Hidrocefalia: está presente en un elevado porcentaje de casos.
3.− Lesiones isquémicas: son frecuentes las imágenes de infartos múltiples.
5
4.−Granulomas:Su presencia depende del momento evolutivo, y pueden localizarse en cualquier parte del
parénquima cerebral.
5.− Tuberculomas: Unicos o múltiples, cuando existe licuefacción del material caseoso puede dar lugar a
confusión con el abceso tuberculoso, una forma muy rara de evolución de la meningitis tuberculosa.
B.− Diagnóstico etiológico
1.− Examen directo y cultivo de LCR: La identificación directa del germen no siempre es posible, no
alcanzando los hallazgos positivos el 50 % de los casos, y el cultivo, en el niño tiene un rendimiento inferior
al 90% (19).Las posibilidades de aislamiento se incrementan por el análisis de nuevas muestras. Un resultado
negativo no excluye el diagnóstico, y por otra parte el resultado puede demorarse varias semanas, aunque
existen métodos de detección, como el BACTEC, que detectan el crecimiento de micobacterias en un plazo de
7 a 10 días.
En caso de afectación pulmonar se deben recoger jugos gástricos, durante tres días consecutivos, para su
examen y cultivo. El rendimiento es inferior al 40 %.
2.− Serología y detección de antígenos.
Hay muchos estudios recientes de determinación de anticuerpos por ELISA frente a varios antígenos del
bacilo tuberculoso en niños. Los resultados no son superponibles, oscilando la tasa de sensibilidad desde el
26% hasta el 70 %, y la de especificidad del 40 % al 98%.Otro tanto ocurre con la determinación de IgG e
IgM frente a determinados antígenos.
En la actualidad los métodos serológicos y detección de antígenos no reúnen las adecuadas sensibilidad y
especificidad necesarias para el diagnóstico de la TB.(20,21,22)
3.− Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos
Los métodos de amplificación de DNA, tales como la PCR, pueden detectar un único organismo en una
muestra de LCR, permitiendo el diagnóstico en pocas horas. Aunque una PCR positiva, en unión de otros
datos permite iniciar tratamiento con bastante seguridad, un resultado negativo no excluye totalmente el
diagnóstico de MT.
Hay otros métodos de amplificación de RNA, con resultados prometedores.(23,24,25). (Tabla II)
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Los principales problemas de diagnóstico diferencial se plantean con todos los cuadros que cursan con
alteraciones similares del LCR.
1.− Meningoencefalitis viral: En las meningitis víricas la glucosa en el LCR es normal, salvo en algunos casos
de coriomeningitis linfocitaria, meningitis urliana, y algunas meningitis por virus ECHO. El cultivo de virus
es definitivo.
2.− Meningitis bacteriana parcialmente tratada: La administración previa de antibióticos generalmente por vía
oral, a niños con meningitis bacteriana puede crear situaciones confusas, tanto más, cuanto el Gram como los
cultivos pueden ser negativos, por lo que la detección de antígenos bacterianos cobra interés en estas
situaciones.
3.−Meningitis por criptococo: La infección del SNC por criptococo es más frecuente en sujetos
6
inmunodeprimidos, pero también se dá en inmunocompetentes. El diagnóstico se hace por la detección de
antígeno criptocócico en LCR, que también puede ser positivo en suero y orina.
4.−Brucelosis: El LCR muestra pleocitosis linfocitaria, proteínas elevadas, pero la glucosa suele ser normal.
El diagnóstico se hace por serología y cultivo.
5.− Otros cuadros: Otros cuadros pueden plantear problemas de DD con la MT, como son las infecciones
parameníngeas, abceso cerebral, neurolúes, sarcoidosis, neoplasias.
TRATAMIENTO
La MT tiene un tratamiento eficaz. Sin embargo las tasas de morbilidad y mortalidad siguen siendo muy
elevadas, y esto como consecuencia de retrasos en el diagnóstico, sin olvidarse de la aparición de cepas
multirresistentes, que dificultan notablemente la terapéutica.(26,27). Nunca se insistirá bastante en que la
precocidad en la instauración del tratamiento es esencial para la obtención de buenos resultados.
1.− Fármacos utilizados:
a.− Isoniazida: Bactericida frente a organismos tanto intra, como extracelulares. A dosis habituales alcanza en
LCR unos niveles similares a los del suero.(28)
Toxicidad: Hepatica, que se incrementa en asociación con otras drogas, neurológica (convulsiones,
neuropatías periféricas),y reacciones de hipersensibilidad (muy raras).
b.−Rifampicina: Bactericida contra organismos intra y extracelulares. En presencia de inflamación meníngea
penetra bien en LCR.
Toxicidad: Depende de los fármacos con que se asocie, y de la pauta de administración, diaria o intermitente,
provovando afectación hepática, rash, dolor abdominal, cuadros gripales o hematológicos. (29,30)
c.− Pirazinamida: Tiene efecto bactericida frente a microorganismos intracelulares, siendo más activa en
medio ácido. Se absorbe bien, penetra en los macrófagos, y difunde muy bien a LCR, donde los niveles son
iguales que en suero.(31)
Toxicidad: Hepática: a dosis < 30 mgr escasa. Hiperuricemia
d.− Estreptomicina: Es un aminoglucósido, bactericida frente a bacilos extracelulares, y bacteriostático frente
a intracelulares. Administración parenteral. Con inflamación meníngea puede alcanzar en LCR un 15 % de los
niveles en suero.
Toxicidad: Renal, afectación VIII par (vértigo, ataxia, sordera), reacciones de hipersensibilidad, eosinofilia
frecuente en tratamientos prolongados
d.− Etambutol: Bacteriostática, y a altas dosis se comporta como bactericida. Alcanza niveles muy pobres en
LCR por lo que deben utilizarse dosis en rango alto.
Toxicidad: Neuritis retrobulbar.(Tabla III)
e.− Capreomicina: Es un aminoglucósido menos eficaz que la estreptomicina, pero que no tiene resistencia
cruzada con ella
Toxicidad: Sordera, Nefrotoxicidad.
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f.− Etionamida: Bacteriostática sobre bacilos intra y extracelulares. Penetra bien en LCR, donde alcanza
niveles similares a los del suero.
Toxicidad: Gastrointestinal, Hepatotoxicidad potencial, Desagradable sabor metálico.
g.− Cicloserina: Bacteriostático. Se absorbe bien, y alcanza buenos niveles en LCR. Se elimina por la orina.
Toxicidad: Trastornos de la conducta, Neuropatía periférica, Convulsiones.
h.− Amikacina: Aminoglucósido bactericida frente a M. tuberculosis extracelulares.
Toxicidad: Renal, Ototoxicidad
i.− Acido para−aminosalicílico: Bacteriostático, alcanza niveles muy bajos en LCR.
Toxicidad: Gastrointestinal, Reacciones de hipersensibilidad.
j.− Otros fármacos: Otros fármacos tuberculostáticos potencialmente utilizables: rifabutina, que muestra
actividad frente a ciertas cepas resistentes a rifampicina, clofamicina, inhibidores de −lactamasas, en
combinación con −lactámicos, y quinolonas.
2.− Pautas de Tratamiento.
La meningitis tuberculosa constituye una urgencia médica, frente a cuya sospecha debe iniciarse el
tratamiento inmediatamente.
Un régimen farmacológico adecuado debe estar constituido por la asociación de isoniazida, rifampicina y
pirazinamida, con adición o no de una cuarta droga, (tabla III) como recomienda la Academia Americana de
Pediatría, durante dos meses, para continuar con isoniazida y rifampicina durante 10 meses, completando un
año de tratamiento. (32)
Se han utilizado regímenes con INH y R, durante 12 meses, con resultados satisfactorios,(33),así como
tratamientos cortos, de 6 meses,con 4 drogas, en que obtienen resultados superponibles a los de tratamientos
convencionales.(34)
Tratamiento de la meningitis causada por cepas resistentes
Los pacientes con sospecha de TB multirresistente deben ser tratados al menos con cuatro drogas. Cuando la
resistencia es conocida deben ser utilizadas al menos tres drogas con sensibilidad probada, y que no hayan
sido utilizadas previamente. Estas drogas de segunda línea incluyen cicloserina, etionamida, amikacina, PAS
y fluoroquinolonas.(35). (Tabla IV)
3.− Corticoides.
Experimentalmente se ha visto que reducen el edema y la presión intracraneal, y la respuesta a los esteroides
ha sido evaluada en un grupo de 280 pacientes por Girgis et alt., encontrando que los enfermos a quienes se
les administró dexametasona presentaron una mortalidad menor, y una mejor evolución que los que no
recibieron esteroide.(36)
La administración de esteroides estaría indicada en los casos en que exista: Alteraciones del sensorio, Signos
neurológicos focales, Hipertensión endocraneal, Bloqueo espinal.
8
4.− Tratamiento quirúrgico.
Hay informes de un mejor pronóstico cuando se instaura una derivación ventrículo−peritoneal precozmente
cuando se detecta hidrocefalia. (37)
5.− Control del tratamiento.
La administración conjunta de drogas hepatotóxicas a dosis altas, aconsejan realizar controles periódicos de
enzimas hepáticos (38,39,40,41,42,43,44), así como si se utilizan aminoglucósidos vigilar la función renal, y
en niños tomando etambutol controles oftalmológicos periódicos, y siempre vigilancia estricta de signos de
hipertensión endocraneal.
PRONOSTICO Y SECUELAS.
Los niños de menor edad, el diagnóstico en fases II y III, la presencia de hidrocefalia, son factores de mal
pronóstico, así como niveles bajos de glucoas y muy altos de proteinas en LCR, aunque hay estudios que
ponen esto último en duda. (9)
La incidencia de secuelas es muy elevada, oscilando entre el 10 % y 30 %, siendo más frecuentes, en los niños
más pequeños, y en los casos diagnosticados en fases evolutivas II y III.
Las secuelas más comunes son: 1.−Trastornos mentales: A menudo se caracterizan por retraso mental y
trastornos de la conducta. 2.− Déficits motores: Entre un 10 % y 25 %, de los casos. 3.−Ceguera. 4.− Sordera.
5. −Convulsiones: Se presentan en menos del 14 % de los pacientes. (45). 6.− Trastornos hipotalámicos:
diabetes insípida, obesidad, hipogonadismo, y retraso del crecimiento. (46). 7.− Hidrocefalia crónica.
8.−Calcificaciones intracraneales.
PREVENCION.
La prevención de la tuberculosis está fundamentada en:
1.− Detección rápida de nuevos casos
2.− Tratamiento adecuado de los infectados.
3.− Vacunación.
En un trabajo muy actual, se confirma que la eficacia de la vacuna en la prevención de las formas más graves
de la enfermedad tuberculosa, como la miliar y la meningitis es alta, alcanzando un 80 % de
protección.(47,48,49,50,51)
La vacuna, aunque segura, no está exenta de complicaciones como abceso local subcutáneo, adenopatía
regional, osteitis, y bajo circunstancias de inmunodeficiencia, diseminaciones fatales.(52)
Resumiendo podemos decir que el BCG es una vacuna segura, que no impide el padecimiento de la
enfermedad tuberculosa ni su transmisión, pero que protege en un alto grado contra las formas graves de la
misma.
BIBLIOGRAFIA
1. Sudre P,Dam G,Kochi A. La tuberculose aujourd'hui dans le monde.WHO Bull 1992;70:297−308.
9
2. Dolin PJ,Raviglione MC,Kochi A. Global tuberculosis incidence and mortality during 1990−2000.WHO
Bulletin 1994;72:213−220.
3. March Ayuela P. Trend in tuberculous meningitis in Barcelona in children aged 0−4 years:correlation with
the annual risk of tuberculous infection. Tubercle and Lung Disease 1994;75:423−428.
4. Barry R Bloom.Tuberculosis: Pathogenesis, Protection, and Control. Tuberculosis. American Society for
Microbiology. Washington DC 20005
5. Anggard E. Nitric oxide:mediator,murderer,and medicine. Lancet. 1994;343: 1199−206.
6. Jinkins JR,Gupta R,Hyun Chang K,Rodriguez−Carvajal J.MR imaging of cental nervous system
tuberculosis. Radiol Clin North Am 1995;33:771−786.
7. Medical Research Council.Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee:Streptomycin treatment of
tuberculous meningitis.Lancet. 1948;1:582−596.
8. Palomeque Rico A,Pastor Duran X,Hostalot Abas A,Jovani Roda L,Ribas Jimenez M,Jimenez Gonzalez R.
Meningitis tuberculosa:revisión de 209 casos. An.Esp.Pediatr. 1994; 41:83−88.
9. Humphries MJ,Teoh R,Lau J,Gabriel M. Factors of prognostic significance in Chinese children with
tuberculous meningitis. Tubercle 1990;71:161−168.
10. Waecker NJ,Connor JD. Central nervous system tuberculosis in children: a review of 30 cases.
Pediatr.Infect.Dis.J. 1990− 9(8): 539−543.
11. Udani PM,Dastur DK. Tuberculous encephalopathy with or without meningitis:Clinical features and
pathological correlations. J Neurol Sci 1970; 10: 543561.
12. Newton RW. Tuberculous meningitis. Arch Dis Child 1994; 70:364−366.
13. Ribera E,Martinez−Vazquez JM,Ocaña I. Adenosina desaminasa en el diagnóstico rápido de la meningitis
tuberculosa. Neurologia(Esp) 1987;2(1):19−22.
14. Romero JR.Pediatric tuberculosis. Current Opinion in Infectious Diseases 1995;7:374−381
15. Grupo de Trabajo sobre Tuberculosis. Consenso nacional para el control de la tuberculosis en España.
Med.Clin. 1991;98:24−31.
16. Felson B. Radiologia de la tuberculosis. Ediciones Toray.Barcelona 1981.
17. Campi de Castro C,Garcia de Barros N,Sousa Campos ZM, Guido Cerri G.CT scans of cranial
tuberculosis. Radiol Clin North Am 1995;33:753−769.
18. Villoria MF,Fortea F,Moreno S, Muñoz L,Manero M,Benito C. MR imaging and CT of central nervous
system tuberculosis in the patient with AIDS. Radiol Clin North Am 1995;33:805−820.
19. Molavi A,LeFrock JL. Tuberculous meningitis. Med Clin North Am 1985;69:315−331.
20. Daniel T M,Debanne SM. The serodiagnosis of tuberculosis and other Mycobacterial diseases by
Enzyme−Iinked Inmunoabsorbent Assay.Am.Rev.Respir.Dis. 1987;135: 1137−1151.
10
21. Barrera L,Miceli I,Ritacco V,Torrea G,Broglia B,Botta R, Perez Maldonado C, Ferrero N,Pinasco
A,Cutillo I,Cornejo M,Prokopio E,De Kantor I.Detection of circulating antibodies to purified protein
derivative by enzymelinked immunoabsorbent assays potential for the rapid diagnosis of tuberculosis.
Pediatr.Infect.Dis.J. 1989;8(11):763−767.
22. Delancourt C,Gobin J,Gaillard JL,De Blic J,Veran M, Scheimann P. Value of ELISA using antigen 60 for
the diagnosis of tuberculosis in children. Chest.1993;104: 393−398.
23. Folgueira L,Delgado R,Palenque E,Noriega AR.Polymerase chain reaction for rapid diagnosis of
tuberculous meningitis in AIDS patients. Neurology.1994;44:1336−1338.
24. Kox LF,Kuijper S,Kolk AH.Early diagnosis of tuberculous meningitis by polymerase chain reaction.
Neurology 1995;45: 2228−2232.
25. CDC. Nucleic acid amplification tests for tuberculosis. 1996;45(43):950−952.
26. Neville K,Bromberg A,Bromberg R,Bonk S,Hanna BA,Rom WN. The third epidenúc−multidrug−resistant
tuberculosis.Chest. 1994;105:45−48.
27. Rullán JV,Herrera D,Cano R,Moreno V,Godoy P,Peiró EF, Castell J,Ibañez C,Ortega A,Sanchez Agudo
L,Pozo F. Nosocomialal transmission of multidrug−resistant Mycobacterium tuberculosis in Spain.Emerging
Infectious Diseases 1996;2:125−129.
28. Ellard GA,Humphries MJ,Allen BW.Cerebroespinal fluid drug
concentrations and the treatment of tuberculous meningitis. Am.Rev.Respir.Dis 1993;148:650−655.
29. MCR/Hong−Kong TTS/Brompton Hospital Cooperative Study.A controlled trial of daily and internlittent
rifampicin plus ethambutol in the treatment of patients with pulmonary tuberculosis: Results up to 30 months.
Tubercie 1975;56:179−182.
30. ATS. Treatment of tuberculosis infection in adults and children. Clin Infect Dis 1995;21:9−27.
31. Donald PR,Seifart H. Cerebrospinal fluid pyrazinamide concentrations in children with tuberculous
meningitis. Pediatr.Infect.Dis.J. 1988;7(7):469−47 1.
32. American Academy Pediatrics. Chemotherapy for Tuberculosis in infants and children. Pediatrics. 1992;
89:1:161−165
33. Vishudhiphan P,Chiemchanya S. Tuberculous meningitis in children:treatment with isoniazid and
rifampicin for twelve months. J.Pediatr.1989;114:875−879.
34. Jacobs RF,Sunakom P,Chotpitayasunonah T,Pope S,Kelleher K. Intensive short course chemotherapy for
tuberculous meningitis. Pediatr.Infect.Dis.J. 1992;11:194−198.
35. Schaad UB.Role of the new quinolones in pediatric practice. Pediatr.Infect.Dis.J. 1992;11:1043−1046.
36. Girgis NI,Farid Z,Kilpatrick ME,Sultan Y, Mikhail IA. Dexamethasone adjunctive treatment for
tuberculous meningitis. Pediatr.Infect.Dis.J. 1991;10:179−83.
37. Palur R,Rajshekhar V,Chandy MJ,Joseph T,Abraham J.Shunt surgery for hydrocephalus in tuberculous
meningitis:a long term follow−up study. J Neurosurg 1991; 74: 64−69.
11
38. Frontera Izquierdo P,Unceta Aguirre L,Tomás Vila M,Calvo Rigual F,Perez Tamarit D. Hepatopatia por
rifampicina e isoniacida en el tratamiento de la meningitis tuberculosa An.Esp.Pediatr. 1981;15(6):549−552.
39. Nakajo MM,Rao M,Steiner P. Incidence of hepatotoxicity in children receiving isoniazid
Chemoprophylaxis. Pediatr.Infect.Dis.J. 1989;8(9):649−650.
40. Moulding TS,Redeker AG,Kanel GC.Twenty Isoniazid−asociated deaths in ne state. Am.Rev.Respir.Dis.
1989;140: 700−705.
41. Pilheu JA,De SAlvo MC,Koch 0.Liver alterations in antituberculosis regimens containing Pirazinamide.
Chest 1981;80:6:720−722
42. Snider DE,Caras GJ.Isoniazid−associated Hepatitis deaths:A review of available information.
Am.Rev.Respir.Dis. 1992;145:494−497.
43. Donald PR,Gent WL,Seifart HI,Lamprecht JH,Paskin DP. Cerebroespinal fluid isoniazid concentrations in
children with tuberculous meningitis:the influence of dosage and acetylation status. Pediatrics 1992;89(2):
247−250.
44. CDC. Severe isonizid−associated hepatitis−New York 1991−1993.MMWR 1993;42:545−547.
45. Donner M,Wess−Hockert 0. Late neurological sequelae of tuberculosis meningitis.Acta Paediatr
1992;51(S 141):34−42.
46. Lamm KS,Shamm MM,Tam SC,Ng NM,Ma HT Hypopituitarism after tuberculous meningitis in
childhood. Ann Intem Med 1993;118:701−706.
47. Sirinavin S,Chotpitayasunondh T,Suwanjutha S,Sunakom P, Chantarojanasiri T.Protective eflicacy of
neonatal Bacillus Calmette−Guerin vaccination against tuberculosis. Pediatr.Infect.Dis.J. 1991;10:359−365.
48. CDC. Use of BCG Vaccines in the Control of Tuberculosis:A joint statement by the ACIP and the
Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis. 1988;37:43:663−675.
49. Thilothammal N,Krishnamurthy Runyan DK,Banu K.Does BCG vaccine prevent tuberculous meningitis?.
Arch Dis Child. 1996;74:144−147
50. Schwoebel V,Hubert B,Grosset J. Impact of BCG on tuberculous meningitis in France in 1990. Lancet.
1992; 340(8819):611.
51. CDC. The role of BCG vaccine in the prevention and control of tuberculosis in the United States:a joint
statement by the Advisory Council for the Elimination of
Tuberculosis and the Advisory Comniittee on Ininunization Practices.MMWR 1996;45(No RR−4):1−18.
52. Stone MM,Vannier AM,Storch SK,Peterson C,Nitta AT, Zhang Y. Brief report:meningitis due to
iatrogenic BCG infection in two itununocompromised children. N.Engl. J. Med.1995;333:301−303.
2
10
12