SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO, ENDOMETRIO Y RIESGO

Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 56 No. 4 • 2005 • (303-309)
R
Articulo
evisión de
de tema
Revisión
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO,
ENDOMETRIO Y RIESGO DE ABORTO
Polycystic ovarian syndrome, endometrium
and abortion risk
Carlos Arturo Vivas, M.D.*
Recibido: septiembre 2/2005 - Revisado: octubre 11/2005 - Aceptado: noviembre 11/2005
RESUMEN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la
endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad
reproductiva, se observa en el 5-7% de ellas. El
diagnóstico se hace ante la presencia de por lo menos dos componentes de la triada: oligoovulación,
hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos. Estas
mujeres tienen niveles elevados de lutropina (LH),
hiperinsulinemia e hiperandrogenismo y se ha reportado un aumento en la incidencia de aborto en
este grupo de pacientes. Este hecho podría estar
relacionado con los cambios endometriales observados en estas mujeres y que se asocian a niveles
elevados de andrógenos e insulina, provocando así,
inadecuada implantación y probablemente mayor
pérdida del embarazo en el primer trimestre. Medidas terapéuticas, como el uso de sensibilizantes a
la acción de la insulina, que contribuyen a disminuir
los niveles de insulina y por lo tanto de andrógenos,
podrían tener un efecto favorable al disminuir la
incidencia de aborto en pacientes con SOP.
Palabras clave: síndrome de ovario poliquístico,
aborto, endometrio, insulina
SUMMARY
Polycystic ovarian syndrome is the most frequent endocrinopathy in reproductive age women (5-7%).
*
Especialista en Ginecología y Obstetricia. Universidad Javeriana, Profesor de
la Universidad del Tolima, Calle 47 No 4 – 26, Centro Médico Javeriano.
Cons. 407, Correo electrónico: [email protected]
The diagnosis is made when two out of three
components are present, such as hyperandrogenism, polycystic ovaries and oligoovulation. These
women have high levels of luteinizing hormone
(LH), hyperisulinemia and hyperandrogenism and
an increased rate of abortion has been reported in
these patients. This fact could be related to changes
found in the endometrium and the elevated serum
levels of androgens and insulin. These changes can
lead to an inadequate implantation and probably to
an increase in first trimester pregnancy losses.
Therapeutic approaches such as the use of
insulin-sensitizing drugs to decrease insulin levels
could be useful in decreasing abortion rates in these
patients.
Key words: polycystic ovarian syndrome, endometrium, abortion, insulin.
INTRODUCCIÓN
El 5-7 % de las pacientes en edad reproductiva
padecen el síndrome de ovario poliquístico (SOP).
Desde la publicación del trabajo de Stein y Leventhal
en 1935, quienes describieron 7 mujeres con amenorrea, hirsutismo, obesidad y ovarios de apariencia
poliquística, el entendimiento de esta enfermedad
ha cambiado de manera importante. Hoy en día, es
ampliamente aceptado que el SOP es una condición
asociada a una resistencia aumentada a la acción de
la insulina, que produce hiperinsulinemia y, como
consecuencia, una secreción anormal de andrógenos
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ováricos y gonadotropinas. Estos cambios endocrinos se reflejan en desordenes en el ciclo menstrual,
anovulación y exceso de andrógenos. Se reconoce
también hoy que esta condición tiene grandes implicaciones, tanto en la vida reproductiva, como en
el metabolismo y la salud cardiovascular presente y
futura de la mujer.1-3
Se ha reportado un aumento en la incidencia de
aborto (entre el 30-50%, 3 veces la incidencia en
la población general) en este grupo de pacientes.4
Buscar las causas de esta asociación es el propósito
de esta revisión.
Se realizará una mirada a los conceptos fisiopatológicos básicos del SOP, su posible relación con los
cambios endometriales y el riesgo de aborto.
Fisiopatología del síndrome
de ovario poliquístico
Las sociedades europea y estadounidense de medicina reproductiva se pronunciaron recientemente llegando a un consenso para el diagnóstico y definición
del síndrome de ovario poliquístico. Se definieron
como criterios diagnósticos los siguientes:2,5
1. Oligo o anovulación;
2. Signos clínicos y/o bioquímicos de
hiperandrogenismo;
3. Al menos un ovario con 12 o más folículos
entre 2-9 mm y/o un volumen mayor
de 10 ml .
Dos de los tres criterios deben estar presentes
para el diagnóstico y otros desordenes endocrinos
deben ser excluidos (por ejemplo, enfermedad
tiroidea, hiperplasia suprarrenal congénita, hiperprolactinemia, tumor secretor de andrógenos,
síndrome de Cushing, entre otros). El consenso
no recomienda medir resistencia a la insulina,
aunque muchos autores recomiendan realizar
prueba de tolerancia a la glucosa en este grupo
de pacientes.2
Recordemos que la LH estimula la producción de
andrógenos en las células de la teca y la folitropina
(FSH) estimula la producción de estrógenos a partir
de los andrógenos en las células de la granulosa.
La biosíntesis de los andrógenos es mediada por el
Citocromo P-450c17, una enzima con actividad 17
α- hidroxilasa y 17,20-liasa, que son requeridas para
la formación de androstenediona, que a su vez es
convertida en testosterona por la 17ß hidroxiesteroidedeshidrogenasa (17ßHSD) o aromatizada por
la aromatasa (P-450arom) a estrona.6
En el SOP se observa una concentración proporcionalmente elevada de LH con respecto a la
de FSH, por lo que los ovarios de estas mujeres
sintetizan preferiblemente andrógenos. Como la secreción de gonadotropinas depende de los cambios
en la frecuencia y amplitud de los pulsos de gonadoliberina (GnRH), se sugiere que un incremento
en la frecuencia de los pulsos de GnRH explicaría el
aumento de la secreción de LH. Se sugiere además,
que esta frecuencia acelerada de los pulsos puede
ser secundaria a los bajos niveles de progesterona
resultantes de la oligoovulación de estas pacientes.6
En 1970 Yen y cols.7 propusieron estas alteraciones
como el fenómeno fisiopatológico básico en el SOP
al encontrar niveles elevados de LH, asociados con
un incremento en la frecuencia y amplitud de sus
pulsos.1,3
Posteriormente, Kenneth Ryan en 1983, sugirió una relación entre la hiperinsulinemia y el
hiperandrogenismo, asociado con un aumento
de la resistencia a la insulina. Estudios in vivo e in
vitro han sugerido que las células de la teca de las
mujeres con SOP, producen una mayor cantidad
de testosterona que las de mujeres normales, reforzando la idea de una relación causa efecto entre
la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y
la anovulación.1,6,8-10
La insulina ha mostrado un papel directo e
indirecto en la hiperandrogenemia de las mujeres
con SOP; de manera directa, aumentando la producción de andrógenos por las células de la teca,
potenciando la acción de la LH sobre estas células,
y de manera indirecta inhibiendo la síntesis de la
globulina ligadora de hormonas sexuales (SHGB),
incrementando la proporción de testosterona libre
que es biológicamente activa.
Síndrome de ovario poliquístico, endometrio y riesgo de aborto
En síntesis una mujer con SOP tiene niveles
elevados de LH, hiperinsulinemia e hiperandrogenismo. La influencia de estos cambios hormonales
sobre la adecuada implantación y placentación será
objeto de análisis posterior.
El endometrio en el sop
Los cambios fisiológicos del endometrio en un
ciclo ovulatorio se pueden resumir de la siguiente
manera: inicialmente los niveles de estrógenos se
elevan progresivamente produciendo un estímulo
en la proliferación endometrial, que se refleja en
su crecimiento. Después de la ovulación y como
consecuencia de los niveles circulantes de estradiol
y progesterona, se inicia la fase secretora, en ella
es importante el efecto de la progesterona sobre
la síntesis del receptor de estradiol, inhibiendo la
proliferación, disminuyendo la mitosis y la síntesis
de ADN. Siete a diez días después de la ovulación y
bajo la influencia de la progesterona el endometrio
se vuelve receptivo para la implantación (ventana
de implantación). Las células predeciduales, que
aparecen hacia la mitad de la fase secretora, cumplen un importante papel al secretar una serie de
factores de acción paracrina (prolactina, IGF, IGFBP,
relaxina y otros) que actúan sobre la receptividad
endometrial, la adhesión embrionaria y la invasión
trofoblástica.
Cuando no hay ovulación los efectos de la progesterona no se producen, no sobreviene la transformación secretora y el endometrio es continuamente
expuesto al efecto mitogénico de los estrógenos,
produciéndose un crecimiento anormal del endometrio y patrones impredecibles de sangrado.
La normalidad de estos cambios endometriales se ve reflejada en la aparición sincrónica de
una serie de elementos que se han estudiado de
manera extensa y que pueden predecir el grado
de receptividad endometrial. Algunos de estos
marcadores de receptividad endometrial han
mostrado en pacientes con SOP diferencias con
el patrón normal. A continuación mencionaremos
algunas de ellas.
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Receptores esteroideos: los niveles de los
receptores de andrógenos (RA), los receptores de
estrógenos (RE) y los receptores de progesterona
(RP) cambian de acuerdo con el momento del ciclo
menstrual normal.2
• Los RA se observan disminuidos desde la fase
folicular temprana hasta la fase lútea media.
• Los RE (α y ß) tienen su más alta concentración
en la fase proliferativa tardía y disminuyen
después de la ovulación.
• Los RP (A y B) tienen su pico en el momento de
la ovulación.
A diferencia de estos hallazgos normales, en las
mujeres con SOP se encuentran niveles elevados
de RA y un aumento de los RE (α) en la fase lútea
media.2
Marcadores de receptividad endometrial:
Dentro del proceso fisiológico de la implantación se
han identificado una serie de elementos tales como,
la aparición de los pinópodos, el aumento de la
glicodelina A, presencia de moléculas de adhesión
(mucinas, integrinas, tropininas), citocinas y factores
de crecimiento (factor de crecimiento epidérmico,
factor estimulante de colonias-1, factor inhibidor
de la leucemia, interleucina 1, IGFBP, factor de
crecimiento transformador β), y genes HOXA, que
han sido asociados con una adecuada receptividad
endometrial y al éxito de la implantación.11,12
Algunos de estos marcadores también han sido
estudiados en mujeres con SOP:
• Las integrinas, son moléculas de adhesión y la
expresión de sus unidades ∝ y β es asociada a
la receptividad endometrial. La aparición de la
integrina ανβ3 el día 19 del ciclo corresponde
con la implantación del blastocisto.12 Se ha
encontrado ausencia o aparición tardía de la
integrina ανβ3 en el SOP.2
• La glicodelina A, que es una glicoproteína con
propiedades inmunosupresoras, que aumenta en
la fase secretora,12 se encuentra disminuida en
pacientes con SOP, por acción de los andrógenos,
que inhiben su secreción.2
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Estos cambios podrían relacionarse con una
baja tasa de implantación o una alta incidencia de
aborto.
Insulina, factor de crecimiento similar
a la insulina (IGF) y sus receptores en el
endometrio: como ya se mencionó, los niveles
elevados de insulina cumplen un papel importante
en la fisiopatología del SOP. La insulina actúa en el
endometrio a través de su propio receptor, y en altas
concentraciones, a través del receptor de IGF.
El factor de crecimiento similar a la insulina-1
(IGF-1), el factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) y la proteína ligadora del factor
de crecimiento similar a la insulina - 1 (IGFBP-1),
son importantes en los cambios de proliferación,
desarrollo e implantación a nivel del endometrio.
El IGF-1 se correlaciona con los niveles de estradiol y participa como mediador de sus efectos; en
cambio el IGF-2 es producido en la fase secretora y
es regulado por la progesterona, su expresión en el
citotrofoblasto le atribuye un importante papel en la
invasión al endometrio.11 La IGFBP-1, es producida
por el estroma endometrial decidualizado y regula
los IGF, disminuyendo sus niveles libres. Su papel
es fundamental en el anclaje del embrión y limita
la invasión trofoblástica. Bajos niveles de IGFBP-1
se asocian a niveles altos de insulina.2,11
En las pacientes con SOP, tanto la insulina como
el IGF, inhiben la decidualización endometrial. Estudios in vitro sugieren que la insulina interfiere con la
decidualización a través de un efecto sobre las células
estromales endometriales.2 Algunos autores sostienen que la hiperinsulinemia también tiene efectos
adversos sobre la función endometrial afectando
la ventana de implantación por disminución en la
expresión de la glicodelina y la IGFBP-1.13
En resumen las pacientes con SOP tienen
cambios endometriales que se reflejan en: a) una
alteración del patrón de aparición y concentración
de los receptores de hormonas esteroideas, b)
anormalidad en la aparición de los marcadores
de receptividad endometrial y c) decidualización
anómala como consecuencia de los niveles elevados
de insulina y los IGF. Se podría especular que como
consecuencia clínica de estos cambios se observa, no
solo una disminución de la tasa de embarazo, sino
también una implantación anormal y un aumento
en la incidencia de aborto.
Aborto y sop
Se ha reportado una incidencia de aborto entre el
30-50% de las pacientes con SOP que se embarazan.4
A su vez, el 30% de las pacientes abortadoras
habituales tienen SOP. Hallazgos frecuentes en estas
pacientes con pérdidas recurrentes, tales como,
niveles elevados de LH, aumento de la testosterona
libre, niveles bajos de progesterona en fase lútea
y desarrollo endometrial tardío, son similares
a aquellos observados en pacientes con ovarios
poliquísticos.
Se han hecho estudios que sugieren que la hipersecreción de LH en las mujeres con SOP podría
predisponer al aborto después de la concepción
espontánea o asistida.14-16
Otros factores de riesgo para pérdida temprana del embarazo en el SOP son la obesidad y
la elevación sérica de los niveles de andrógenos.
La obesidad se caracteriza por un aumento de
la resistencia a la insulina con una hiperinsulinemia compensatoria. En un reciente estudio
se correlacionó la hiperinsulinemia como un
factor de riesgo independiente para la pérdida
del embarazo.17
La actividad del inhibidor del activador del plasminógeno plasmático 1 (PAI-1) es mayor en mujeres con SOP. Aunque la actividad hipofibrinolítica
del PAI es un factor de riesgo independiente para
aborto, también se ha asociado con un aumento de
la resistencia a la insulina.18,19
No se podría dejar de mencionar que la receptividad endometrial no es el único determinante para
la exitosa implantación, otros factores, como calidad
del ovocito y del embrión influyen directamente en
la adecuada implantación y producen confusión al
realizar estos análisis.
Síndrome de ovario poliquístico, endometrio y riesgo de aborto
Opciones terapéuticas
El uso de sensibilizantes a la acción de la insulina,
especialmente la metformina (medicamento categoría B para su uso en el embarazo),20 ha mostrado
disminución en la tasa de abortos4,21,22 en las mujeres
con SOP.
La metformina es una biguanida que actúa
mejorando la sensibilidad a la insulina en el tejido
periférico (músculo esquelético) y en el hígado,
disminuye la producción basal de glucosa hepática,
reduce los niveles de insulina, LH y testosterona, y
aumenta los niveles de globulina ligadora de hormonas esteroideas.20
La terapia con metformina en pacientes con
SOP ha mejorado la tasa de embarazo en ciclos
estimulados con clomifeno. En pacientes con niveles elevados de insulina y clomifeno resistentes
tratadas con metformina, llevadas a fertilización in
vitro (FIV), se observó un mayor número de ovocitos
maduros aspirados y una mayor tasa de fertilización
y de embarazo.23
Algunos estudios sugieren una disminución del
riesgo de aborto con el uso de metformina durante
el primer trimestre de embarazo en pacientes con
SOP.4,20 Un estudio controlado con placebo evidenció niveles superiores de glicodelina y de IGFBP
en el grupo que tomó metformina.22 La terapia
con metformina disminuyó la actividad del PAI-1
sin disminuir los niveles de glucosa plasmática en
mujeres euglucémicas con SOP y esto podría por
tánto, reducir la frecuencia de aborto espontáneo en
el primer trimestre.4 Esta acción de la metformina
de reducir la actividad del PAI-1 esta relacionada con
la reducción sérica de los niveles de insulina.19
Varios reportes del doctor Glueck, en hijos nacidos de mujeres tratadas con metformina durante
el embarazo no han mostrado efectos teratogénicos,
ni alteraciones en el desarrollo durante los primeros
6 meses de vida.24,25
A su vez es claro que otros sensibilizantes a la
acción de la insulina tales como la rosiglitazona y
la pioglitazona (tiazolidinedionas), pertenecen a la
categoría C para su uso en el embarazo y probable-
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mente no son medicamentos útiles en la prevención
del aborto en pacientes con SOP. Las tiazolidinedionas en estudios en roedores mostraron que
atraviesan la placenta y pueden producir disminución del peso fetal y pérdida posimplantación.26 No
hay estudios controlados en mujeres embarazadas,
como tampoco hay estudios en embarazadas con el
D- Chiroinositol.
Otras medidas terapéuticas que contribuyen a la
disminución de los niveles de insulina, tales como
los cambios en el estilo de vida (ejercicio, disminución del peso), mejoran el ambiente hormonal y
metabólico de las pacientes con SOP27 y por lo tanto,
se podría especular que mejorarían la receptividad
endometrial, la implantación y eventualmente, el
riesgo de aborto.
CONCLUSIONES
Se acepta que las mujeres con SOP tienen un mayor
riesgo de aborto. Los factores etiológicos descritos
para explicar este hecho son: concentraciones elevadas de LH, concentraciones elevadas de insulina y
concentraciones elevadas de andrógenos. El reflejo
de estos fenómenos a nivel endometrial demostrado
en una alteración en los niveles de los receptores
de andrógenos, receptores de estrógenos, integrina αvβ3, glicodelina, IGFs, IGFBP-1, entre otros,
podría promover la inadecuada implantación y
eventualmente aumentar el riesgo de aborto. Ya en
el pasado otras enfermedades como la preeclampsia,
se han asociado a anormalidades en los procesos de
implantación.28
Aunque los fenómenos antes mencionados podrían explicar el aumento de la tasa de aborto en las
pacientes con SOP, algunos autores como el doctor
Norman,26 piensan que aun no está plenamente
confirmada la asociación entre el aborto y el SOP,
y sugiere que esta asociación es producida más por
factores independientes como la obesidad y la resistencia a la insulina.
Hay algunos estudios observacionales que sugieren que la metformina disminuye el riesgo de
aborto en pacientes con SOP, asociado esto a una
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mejor sensibilidad a la insulina, un aumento en los
niveles de glicodelina y de IGFBP, y una disminución
de los niveles de LH.26,28 Con frecuencia tendremos
pacientes con SOP que se embarazan recibiendo
metformina. Es probable que mantener su uso
durante el primer trimestre de embarazo pueda
disminuir el riesgo de aborto. Se necesitan estudios
aleatorizados y prospectivos que confirmen la utilidad de la metformina para este propósito.
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