Atrofia cerebral en la esclerosis múltiple

Atrofia cerebral en la esclerosis múltiple
María del Pino Sánchez López1, Antonieta Nieto Barco2, José Barroso Ribal2
Departamento de Anatomía Humana y Psicobiología. Universidad de Murcia. Murcia.
Departamento de Psicobiología y Metodología de las Ciencias del Comportamiento.
Universidad de La Laguna. Islas Canarias.
1
2
RESUMEN. La RM en la EM se ha utilizado mayoritariamente para el estudio de las lesiones cerebrales localizadas en la sustancia blanca.
A pesar de ello, las lesiones en la sustancia blanca correlacionan moderadamente con la discapacidad funcional del paciente con EM,
lo que sugiere que otros tipos de daño cerebral podrían ocurrir durante la enfermedad y ser responsables de la progresión clínica. En
este sentido, la cuantificación de las lesiones corticales o de la atrofia cerebral está arrojando resultados prometedores. En esta revisión
resumimos los diferentes métodos basados en la RM usados para cuantificar la atrofia cerebral global y regional en pacientes con EM y
los resultados más relevantes publicados hasta la actualidad en las principales formas de la EM. Además, describimos la relación entre
atrofia cerebral, otros marcadores de RM, el nivel de discapacidad física y el deterioro cognitivo.
Palabras clave: esclerosis múltiple, resonancia magnética, atrofia cerebral, cognición.
ABSTRACT. Magnetic Resonance Imaging (MRI) in MS (Multiple Sclerosis) has been mainly used to study the lesions located in the
cerebral white matter. Nonetheless, this kind of lesion correlates just moderately with the functional disability observed in MS patients,
suggesting that other types of brain damage may occur and be responsible for the clinical progression. In this respect, the quantification
of the cortical lesions/integrity and measures of brain atrophy are providing encouraging results. In this review, we summarize both the
different MRI-based methods used to quantify global and regional brain atrophy in MS and the results published so far regarding the
more frequent clinical courses of this disease. In addition, we describe the relation between brain atrophy and other MRI measures, the
level of physical disability, and the level of cognitive impairment in MS patients.
Key words: multiple sclerosis, MRI, brain atrophy, cognition.
L
a Resonancia Magnética (RM), desde su introducción a mediados de los 80, se ha convertido en la
técnica paraclínica más importante en el diagnóstico de la EM, aportando resultados positivos en
aproximadamente el 95% de pacientes con la enfermedad1. La RM en la EM nos permite visualizar lesiones cerebrales localizadas en la sustancia blanca
y establecer el grado de desmielinización, gliosis,
edema, inflamación y daño axonal que tienen las
placas. También nos permite detectar la existencia de afectación difusa en la sustancia blanca de
apariencia normal, aunque para ello son necesarias
técnicas poco habituales en la clínica2. Además, es
también útil para la comprensión de la historia natural de esta enfermedad, así como para la monitorización de la eficacia de los tratamientos. A pesar
de ello, las lesiones en la sustancia blanca correlacionan moderadamente con la discapacidad funcional del paciente con EM, medida con la Expanded
Disability Status Scale (EDSS)3, o con la Multiple
Sclerosis Functional Composite (MSFC)4. Esta paradoja entre los datos clínicos y la cuantificación de
lesiones en la sustancia blanca en las imágenes de
RM sugiere que otros tipos de daño cerebral podrían
ocurrir durante la enfermedad y ser responsables de
la progresión clínica. En este sentido, otras técnicas,
como las imágenes por transferencia de magnetización, imágenes por difusión, espectroscopia, o el uso
de procedimientos de cuantificación de las lesiones
corticales o de la atrofia cerebral, están arrojando resultados prometedores.
El presente estudio tiene 3 objetivos: 1) revisar
las aproximaciones usadas para cuantificar la atrofia
cerebral en pacientes con EM y los principales resultados publicados hasta la actualidad en las principales formas de la EM; 2) describir la relación entre
atrofia cerebral, otros marcadores de RM y nivel de
discapacidad física; y 3) describir la relación entre
atrofia cerebral y nivel de discapacidad cognitiva.
Correspondencia: José Barroso – Facultad de Psicología – Campus Universitario de Guajara – 38205 La Laguna – Santa Cruz de Tenerife
Islas Canarias – Teléfono: 34(9) 22 317 565. FAX: 34(9) 22 317 461 – E-mail: [email protected]
Revisión
❑ Medidas de atrofia en pacientes con EM
Diversos estudios han puesto de manifiesto que los
pacientes con EM presentan distintos grados de atrofia cerebral (global o regional), así como de médula
espinal. La pérdida axonal en las lesiones5, 6, así como
la reducción del diámetro axonal como consecuencia
de la desmielinización7, son dos de los principales
procesos patológicos responsables de la atrofia. Además, el daño microscópico detectado en la sustancia
blanca de apariencia normal puede ser asimismo responsable de la atrofia presente en la EM. La atrofia
ha sido encontrada incluso en las etapas iniciales de
la enfermedad8-15.
Las medidas de atrofia que se han usado son estimaciones o mediciones directas del volumen ce-
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Revisión
A
B
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Figura 1 Ejemplos de medidas lineales de atrofia: A) cálculo ratio bicaudado: distancia mínima entre caudados (línea
negra) dividida por el ancho cerebral en el mismo nivel (línea blanca); B) cálculo ancho tercer ventrículo.
A
B
14
Figura 2 Ejemplo de segmentación del cuerpo calloso: A) corte sagital medial de un paciente con EM; B) segmentación del cuerpo calloso.
rebral, total o diferenciando sustancia gris (SG) y
blanca (SB), o del volumen ventricular, así como diferentes medidas lineales y de superficie como, por
ejemplo, medidas lineales del ancho del cerebro,
superficie del cuerpo calloso, ancho del tercer ventrículo (Figura 1; Figura 2). Para realizar estas mediciones se han propuesto diferentes métodos que
podemos diferenciar en función de la cantidad de
intervención que requieran por parte del investigador: manuales, semi-automáticos y automáticos. Los
métodos manuales presentan la dificultad de ser poco
reproducibles y suponer un alto consumo de tiempo.
En la actualidad se usan mayoritariamente métodos
semiautomáticos o automáticos, más precisos, reproREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
ducibles y que implican un consumo de tiempo significativamente menor. Aunque con estos métodos
pueden determinarse a priori las regiones que van a
ser objeto de medida (regiones de interés, ROI), su
principal ventaja reside en que permiten utilizar una
aproximación exploratoria: no es necesario establecer a priori las regiones de interés, sino que explora
el total del cerebro. Así, por ejemplo, la Voxel Based
Morphometry (VBM) permite realizar un análisis utilizando la información contenida en cada unidad de
volumen de la RM, esto es, un análisis voxel a voxel
del total del cerebro16, 17 (Figura 3).
Los estudios que valoran la atrofia cerebral global a partir de mediciones del volumen del parénqui-
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Figura 3 Ejemplo de segmentación automática de sustancia gris y blanca. De izquierda a derecha: contenido intracraneal (imagen original); segmentación de sustancia gris y segmentación de sustancia blanca, obtenida con una aproximación Voxel Based Morphometry (VBM), ejecutada con el software SPM8.
ma cerebral (VPC), independientemente del método
y técnica de segmentación usada (ver Pelletier et
al.18, para una revisión), encuentran una pérdida significativa en el VPC de los pacientes con EM estimada entre un 2,7 y 4,8%, en relación a controles normales, tanto en muestras de remitentes-recurrentes
(RM)11, 14, 19-22 como en muestras heterogéneas según
el curso de la enfermedad9, 12, 13, 23-34.
Algunos de estos estudios encuentran diferencias
entre los cursos clínicos, en ocasiones alcanzando la
significación y en otras mostrando sólo una tendencia hacia una mayor atrofia en los pacientes crónicos
progresivos12, 25, 27, 29, 32, 33. Esto, junto a las variaciones
en los procedimientos, podría explicar las diferencias
entre estudios en los porcentajes de pérdida del VPC.
Por ejemplo, Sanfilipo et al.30 encontraron una pérdida
de VPC de aproximadamente 4,6%, mientras que en
el estudio de Tiberio et al.22 se encontró un valor menor de pérdida, de tan sólo el 2,7%. En el primer caso,
se estudiaron pacientes con cursos RR y secundariamente –progresivos (SP), mientras que en el segundo,
sólo se incluyeron pacientes con curso RR. Algunos
estudios indican que, entre los pacientes progresivos,
los secundariamente progresivos son los más claramente afectados. Así, Vrenken et al.33 encontraron diferencias significativas entre pacientes con curso SP y
RR en volumen cerebral normalizado por el volumen
intracraneal, pero no entre los mismos pacientes RR
y los primariamente progresivos (PP). Otros estudios,
por el contrario, no encuentran diferencias entre los
cursos clínicos10, 13, 26, 28. Así, por ejemplo, De Stefano
et al.28, comparando pacientes con curso PP y RR, con
una duración de la enfermedad equivalente, encontraron que el volumen cortical normalizado fue similar
entre estos dos subtipos de pacientes.
Algunos autores se han interesado por medir de
forma separada sustancia blanca y gris en el parénquima cerebral. En general, los pacientes con EM
presentan un menor volumen de sustancia gris o fracción de sustancia gris (en relación al volumen intracraneal) comparados con controles sanos19, 22, 30-32, 34-40.
Tedeschi et al.32 estudiaron una muestra amplia de
597 pacientes (RR, SP y PP) y encontraron un decremento del 3,9% en volumen de sustancia gris
en los pacientes en comparación con controles. La
atrofia en sustancia gris se ha encontrado incluso en
etapas tempranas de la enfermedad, con una pérdida de tejido de 2,5% en comparación con controles
normales19, y de 3,8% en una muestra con síndromes aislados con alto riesgo de desarrollar EM15.
En muestras con una duración media mayor de la
enfermedad se ha encontrado un porcentaje mayor
de pérdida de volumen de sustancia gris (7,1%)35.
Son escasos los estudios en los que no se han observado diferencias entre pacientes y controles en el
volumen de sustancia gris14, 41, 42. La falta de significación en estos estudios puede deberse a lo reducido
de la muestra usada14, o al método de segmentación
binarizado usado41. En el estudio de Horakova et
al.42 no se observan diferencias significativas en el
volumen de sustancia gris entre pacientes con curso
RR y controles, pero sí en el volumen del neocórtex,
lo cual puede ser indicativo de que la atrofia cerebral
no afecta a todas las estructuras cerebrales de la misma manera43. Con respecto a la atrofia en la sustancia blanca, muchos estudios informan de un menor
volumen de sustancia blanca en pacientes con EM
comparados con controles9, 19, 22, 32, 34, 36, 37, 40, 41. Sin embargo, otros estudios no han encontrado diferencias
significativas entre pacientes y controles, tanto con
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16
muestras con un curso RR35, 39 como en muestras heterogéneas según el curso clínico de la enfermedad30
o en pacientes con síndromes aislados con alto riesgo
de desarrollar EM15.
El hecho de que no siempre se aprecie atrofia en
sustancia blanca puede deberse a que aunque la pérdida axonal esté presente, sea compensada, en términos
de volumen, por gliosis y edema, dos fenómenos que
ocurren en áreas segmentadas como placas, y añadidas al volumen de sustancia blanca35. Un resultado
que apoya esta explicación es el encontrado en pacientes con síndromes clínicamente aislados que, después de 3 años de seguimiento presentaron una pérdida significativa del volumen de sustancia gris, pero
pequeños incrementos en el volumen de sustancia
blanca44. En etapas activas de la enfermedad, los incrementos en lesión en sustancia blanca, con la consecuente inflamación y edema, podría causar incrementos en el volumen de sustancia blanca y enmascarar
la medida de la atrofia. Otros factores, tales como la
resolución de las imágenes, el contraste o el grosor de
los cortes, pueden afectar también a la segmentación
de la sustancia gris y blanca y, por tanto, obstaculizar
la detección de la pérdida de sustancia blanca43.
Por otro lado, la degeneración en la sustancia gris
podría representar un proceso independiente (daño focal o difuso en la sustancia gris), que está sólo parcialmente relacionado con la degeneración waleriana ocasionada por las lesiones en la sustancia blanca22, 45-49.
Recientemente, Antulov et al.50 informan de unos resultados que confirman esta idea. Estos investigadores
demuestran que la atrofia en sustancia gris no presenta
la misma distribución regional que las lesiones en la
sustancia blanca, en pacientes con curso RR y SP.
Las posibles diferencias en atrofia de SG o SB
según el curso clínico han sido poco estudiadas. Tedeschi et al.32 compararon fracciones de sustancia
gris y blanca en una gran muestra de pacientes con
EM con diferentes subtipos de la enfermedad (427
RR/140 SP/30 PP). Encontraron menor fracción de
sustancia gris y fracción de sustancia blanca para los
pacientes con un curso SP comparados con pacientes con curso RR, con valores intermedios en los pacientes con un curso PP. Otros autores también han
informado de un menor volumen de sustancia blanca
en pacientes con curso SP en relación a pacientes con
curso RR25.
Diversos estudios han analizado la dilatación
ventricular como un indicador de la atrofia cerebral.
Para ello se han utilizado diversas medidas: el volumen de todos o algunos ventrículos, o medidas lineales, como, por ejemplo, ancho del III ventrículo,
ancho ventrículos laterales, span bifrontal (también
llamado ratio bicaudado o ratio intercaudado), diámetro anteroposterior, asta temporal, ratio ventríREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
culo-cerebro. La mayoría de los autores encuentran
mayor atrofia en EM en relación a controles normales8, 13, 24, 26, 35, 40, 44, 51-55, aunque en algunos estudios no
encuentran diferencias9, 12, 27. También se ha encontrado una significativa atrofia ventricular en pacientes con síndromes clínicamente aislados, que en el
seguimiento desarrollaron una EM, en comparación con aquellos que no fueron diagnosticados de
EM56, 57. Con respecto a las diferencias en atrofia
ventricular entre los cursos clínicos de la enfermedad, existe alguna evidencia de que los pacientes
con un curso SP tienen mayor atrofia ventricular
que los cursos RR o PP25, 52, 58, 59, aunque con algunos resultados discrepantes13, 53, 60.
La atrofia ventricular puede ser debida a atrofia
talámica y de otros núcleos grises subcorticales. La
atrofia de los núcleos grises profundos (tálamo y núcleo caudado) ha sido específicamente estudiada por
algunos autores27, 61-63. Cifelli et al.61 encontraron un
decremento en la densidad neuronal del 22% en el
tálamo de pacientes con EM. Houtchens et al.62 realizaron una segmentación del tálamo de 79 pacientes
con EM (RR y PP) y 16 controles sanos, encontrando
que el volumen talámico fue 16,8% menor en el grupo con EM.
Con respecto a otras medidas regionales de atrofia cerebral, los resultados indican que los pacientes
con EM, comparados con sujetos controles neurológicamente normales, presentan un volumen hipocampal reducido64, un área o diámetro de médula espinal
cervical menor9, 10, 58, 65-67, así como una reducción en
el área o volumen de otras estructuras infratentoriales,
como tronco cerebral9, 66, 67 y/o cerebelo9, 67, 68. Además,
se han encontrado diferencias significativas entre EM
y controles en la medida del área del cuerpo calloso o
de ésta en relación al intracráneo8, 9, 25, 55, 69-73, con evidencias de diferencias significativas entre los cursos
SP y RR, con menores valores en SP25, 60.
Más recientemente, el desarrollo de otras técnicas de segmentación de regiones cerebrales ha permitido el estudio de la distribución regional de la
atrofia en la EM. Algunos estudios se han centrado
en la medida de la atrofia de los lóbulos cerebrales,
definida como la fracción de parénquima cerebral regional (sustancia gris + sustancia blanca) de los lóbulos frontal, temporal, parietal y occipital en cada
hemisferio. Benedict et al.74 midieron atrofia lobar en
31 pacientes con EM (RR y SP) y 16 sujetos sanos.
Los pacientes mostraron significativa atrofia cerebral regional en todos los lóbulos y más particularmente en el parénquima cerebral regional temporal
izquierdo. Por su parte, Carone et al.75 definieron 13
regiones hemisféricas por medio de trazado manual
de los surcos principales y el sistema de coordenadas
Talairach. Los volúmenes de sustancia gris y blanca
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María del Pino Sánchez López, Antonieta Nieto Barco, José Barroso Ribal
fueron cuantificados para cada región. Los autores
informaron que todas las fracciones de sustancia gris
regionales fueron significativamente menores para
los pacientes, excepto aquellas de regiones temporales anteriores y parietales inferiores. La mayor diferencia en el porcentaje medio entre los grupos fue
para la región ganglios basales posteriores/tálamo
(-19,3%). Sin embargo, para las fracciones de sustancia blanca regional, sólo 4 de las 13 regiones estudiadas fueron significativamente menores para los
pacientes: regiones parietales inferiores, frontales inferiores mediales, temporales posteriores y frontales
inferiores. Los autores concluyen que la atrofia en la
EM es difusa y está más relacionada con la pérdida
de sustancia gris, particularmente en la sustancia gris
profunda y regiones fronto-parietales superiores.
Todos los estudios citados anteriormente están
basados en segmentaciones manuales o semi-automáticas de regiones de interés. Sin embargo, otros estudios han explorado el cerebro de una forma global
usando la morfometría basada en el voxel (VBM).
Con este procedimiento, varios estudios encuentran
atrofia talámica bilateral en la EM17, 75, 77-79, así como
en pacientes con síndromes aislados con alto riesgo
de desarrollar EM15, 80, aunque también informan de
atrofia en otras regiones cerebrales. Así, por ejemplo,
Audoin et al.15, en una muestra de pacientes con síndromes aislados con alto riesgo de desarrollar EM,
comparados con controles sanos, encontraron una
significativa atrofia en el tálamo bilateral, núcleo
caudado bilateral, núcleo lenticular bilateral, ínsula bilateral, córtex orbitofrontal bilateral, regiones
temporales internas bilaterales e inferiores, córtex
cingulado posterior y cerebelo bilateral. Otro estudio
VBM17 investigó la distribución regional de la atrofia
de sustancia gris en pacientes con EM-PP. En la línea base, los pacientes sólo mostraron atrofia talámica bilateral con respecto a los controles. Después de
un año de seguimiento, la pérdida de sustancia gris
en los pacientes se extendió a putamen, caudado y
áreas corticales. Mesaros et al.81, con una muestra de
pacientes con EM con un curso benigno, demostraron que los pacientes, en comparación con controles
sanos, presentaron menor volumen en sustancia gris,
tanto en regiones subcorticales como frontoparietales. Una submuestra con un curso SP se caracterizó
por presentar, además, atrofia de sustancia gris de cerebelo. Por su parte, Morgen et al.82 encontraron en
pacientes con EM-RR una reducción en volumen de
sustancia gris en el córtex temporal y prefrontal, principalmente en el hemisferio izquierdo. Otros estudios
recientes con pacientes con EM-RR confirman que el
volumen en sustancia gris está significativamente disminuido en el córtex frontotemporal izquierdo40, 83, 84,
pero también en el precuneus, giro cingulado anterior
y núcleo caudado bilateralmente40, 84. En resumen,
los estudios de VBM confirman la presencia de atrofia focal en los núcleos grises profundos y de atrofia
cortical difusa, esencialmente localizada en regiones
frontales y temporales.
El grosor cortical también ha sido medido en pacientes con EM. Sailer et al.16 encontraron que en 20
pacientes con EM (RR y SP) el grosor cortical medio
fue significativamente menor, comparados con controles, en el córtex frontal y temporal en EM reciente
y en el córtex motor en pacientes con discapacidad
más avanzada. Por su parte, Calabrese et al.85 informaron de menor grosor cortical en los pacientes con
posible EM, en los que presentaban un curso RR y
SP, en regiones precentral, postcentral, frontal y algunas áreas occipitales.
Los estudios longitudinales de la atrofia cerebral
en la EM muestran alguna evidencia de progresión
de la atrofia utilizando diferentes procedimientos:
usando medidas lineales semi-cuantititativas para
estimar la atrofia de los ventrículos laterales y III
ventrículo8, 52, 55, o empleando técnicas de segmentación parcial midiendo el parénquima cerebral en 4
cortes contiguos después de 1 año86 o 18 meses10, 87.
También se encuentran esas evidencias de progresión
de la atrofia, midiendo el volumen cerebral después
de 3 meses88, un año13 y dos años26, 89; a través de la
medida del cambio en volumen ventricular anual13,
después de 18 meses90 y a los dos años26, así como
cuantificando el volumen de sustancia gris cerebral en
EM RR después de 18 meses14. Además, existe evidencia de progresión de la atrofia del cuerpo calloso,
en muestras de EM-RR a los 2 años8 y a los 5 años73.
Algunos grupos de investigación han estudiado la tasa de pérdida de sustancia gris comparada
con la pérdida de sustancia blanca, encontrando
que sólo hay evidencias de progresión en la atrofia
de la sustancia gris22, 42, 44, 91, 92. Por ejemplo, durante
un período de dos años se encontró en una amplia
muestra de pacientes con un curso RR (n=147) una
pérdida significativa de volumen de sustancia gris
(2,6 vs. 0,72%) en comparación con controles normales, mientras que el volumen en sustancia blanca
fue estable y similar para pacientes y controles42. En
un estudio longitudinal de 3 años44 de pacientes con
síndromes clínicos aislados que sugieren una EM,
los pacientes que desarrollaron EM presentaron una
disminución significativa en la fracción de sustancia
gris (-3,3%), pero no hubo cambios en la fracción de
sustancia blanca.
En unos pocos estudios no se encuentran cambios
significativos en el seguimiento en los parámetros de
atrofia estudiados12, 93, 94, apuntando los autores que
la ausencia de resultados positivos podría explicarse
por la ausencia de grupo control, por contar con una
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Revisión
Tabla I
1er autorreferencia
13
Ge12
18
Resumen de estudios que informan de estimaciones de atrofia cerebral y de relaciones
entre ésta y el curso clínico de la EM
Características de los pacientes con EM
Tipo
Edad
Duración
EDSS
Enfermedad
27 RR, 9 SP
37.8
3.3
2.5
EM Vs. normales
↓ FPC
↑ volumen LCR
↓ VCG, ↑ VV
Fox13
6 RR, 6SP,
9PP,
5 benignos
44.7
13.0
4.75
Ge41
Bermel53
Kalkers26
30 RR
42 RR, 18 SP
42 RR, 21 SP,
20 PP
34.9
3.8
2
39.8
6.4
2.0
Chard19
De Stefano20
De Stefano28
Kassubek21
Bermel27
Quarantelli35
Sharma29
Inglese36
Dalton44
26 RR
20 RR
65 RR, 25 PP
33 RR
60 RR, 18 SP
50 RR
43 RR, 9 SP
71 RR
58 CIS
36.1
37
38
34.9
42.5
35.6
42.8
38
17-50
1.8
4.5
7.5
4.6
11.8
9.9
11.6
5
Sastre-Garriga37
Chard14
Amato135
Zivadinov94
Valsasina92
Tiberio22
43 PP
13 RR
41 RR
30 RR
117 RR
21 RR
38.5
36.4
35.1
34.4
33.8
37.54
3.32
1.9
4.0
4.9
8.3
2.1
1.0
2.0
1.9
2.4
3.4
2.5
3.5
2.0
1 (EM: 3
años)
4.5
1.0
1.5
1.4
2.3
1.0
Sastre-Garriga91
Sanfilipo30
31 PP
35 RR, 6 SP
46.0
39.8
3.0
9.5
4.5
3.2
Tedeschi32
427 RR, 140
SP, 30 PP
21 RR
38.1
9.73
2.9
↓ FPC, ↓ VSG, ↓ VSB,
↓ FSG, ↓ FSB
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB
36
2.1
1
↔ SG regional
Audoin76
muestra limitada de pacientes, así como por el uso de
períodos cortos de seguimiento. La disparidad en los
métodos de cuantificación de la atrofia y las diferencias en procedimientos para los análisis de los resultados son otros factores que explicarían estos resultados. Sólo algunos estudios se han interesado por las
diferencias entre los cursos clínicos de la enfermedad
en relación a los cambios longitudinales. Los resultados han sido generalmente negativos13, 26, 95, excepto
en el estudio de Dalton et al.44, en el que encontraron
un aumento significativo de la atrofia ventricular después de un año en una muestra heterogénea, presenREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
↓ FSG, ↓ FSB
Ratio bicaudado
↓ FPC, ↑ FV
Resultados
LB-Seguimiento
No seguimiento
de controles
↓ VCG (0.88%
por año)
↑ VV (1.6 mL
por año)
↓ FPC, ↑FV
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB
↓ VCoN
↓ VCoN (RR y PP)
↓ FPC
↓ FPC
↓ FSG, ↔ FSB, ↑ F_LCR
↓ FPC
↓ FSG, ↓ FSB
RR/SP/PP
N.S.
N.S
FPC: N.S.
↑ FV: tendió a
> en SP/PP
N.S.
N.S.
↓ FSG, ↔ FSB
↑ VV (solo en EM)
↓ VSG, ↓ VSB
↑∆ SG, ↔∆ SB
↓ VCoN
N.S.
∆ FSG, ↔ FSB
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB,
↑∆ SG, ↔∆ SB
∆ FSG, ↔ FSB
FSG y FSB:
RR≠SP
2 años: ↓ tálamo
y prefrontal lateral
derecho en EM Vs.
Controles
tando los pacientes con curso SP mayores niveles de
atrofia. En la Tabla I se presenta un resumen de los
resultados descritos en este apartado.
❑ Atrofia y carga lesional
Los mecanismos patológicos exactos que contribuyen
a la atrofia cerebral no están claramente definidos. El
estudio de la relación entre la atrofia cerebral y las lesiones en sustancia blanca, presentes en las imágenes
de RM (en T2 y en T1 con y sin gadolinio) en paciente
con EM, puede ayudar a entender dichos mecanismos.
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Tabla I
(Continuación)
1er autorreferencia
Características de los pacientes con EM
Resultados
Tipo
Edad
Duración
Enfermedad
EDSS
EM Vs. normales
Carone75
31RR, 37SP
45.3
13.5
1.5
↓ FPC, ↓ VSG, ↓ VSB
11/13 regiones SG (SG
profunda y Frontoparietales superiores)
4/13 regiones SB
Sanfilipo31
34 RR, 6 SP
42.4
11.2
3.3
↓ VSG, ↓ VSB
Prinster
51 RR
38.6
13.1
2.6
↓ VSG regional
Ceccarelli39
32 RR
37.3
8
2.5
↓ FSG, ↔ FSB
20 RR, 15SP,
5 PP
45.0
10.2
3.7
↓ VSG, ↓ VSB
Horakova42
147 RR
30.7
5.5
1.8
↔ FSG, ↓ FSB
Ceccarelli78
26 RR
27 SP
18 PP
28 SCA
36.3
45
50.2
30.7
9
17.6
8.5
0.0
1.0
6.0
5.5
0.0
MS Vs. SCA: ↓ VSG en
giro pre y post central
derecho
Anderson68
29 SCA
33 RR
11 SP
51.5
1.5
2.5
6.5
↓ FSG cerebelar (RR y SP)
↓ FSB cerebelar (SP)
Battaglini83
59 RR
35
1.8
1.5
↓ volumen cortical SG
Ceccarelli79
18 PP
49.6
10.7
5.5
Atrofia SG: en tálamo
y la ínsula derecha
Stosic34
39 RR, 10 SP
45.2
11.8
2.8
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB
Prinster40
128 RR
36.1
10.1
2.8
↓ VSG y ↓ VSB regionales
↑ LCR
84
Gordon-Lipkin
38
LB-Seguimiento
RR/SP/PP
- SG en reg.
corticales
superiores
- N.S. en SB
∆ FSG, ↔ FSB
RR≠SP≠PP en
regiones SG
3 años: ↓ vol.
Córtex SG frontal
lateral y parietal
bilateralmente
En la primera parte se recoge el número de pacientes y el curso clínico, la edad y duración de la enfermedad y la puntuación media obtenida en la EDSS. En la segunda parte se resumen los resultados obtenidos en el contraste entre
pacientes y controles, los resultados del estudio de seguimiento, si lo hubo, y las posibles diferencias entre grupos
con diferente curso clínico. AC: atrofia central; F_LCR: fracción de líquido cefalorraquídeo; FPC: fracción parénquima
cerebral; FSB: fracción sustancia blanca; FSG: fracción sustancia gris; LCR: líquido cefalorraquídeo; SB: sustancia
blanca; SCA: síntomas clínicamente aislados que sugieren un diagnóstico de EM; SG: sustancia gris; VCG: volumen
cerebral global; VCG: volumen cerebral total; VCN: volumen cerebral normalizado; VCoN: volumen cortical normalizado; VSB: volumen sustancia blanca; VSG: volumen sustancia gris; VV: volumen ventricular. ↓: decremento significativo; ↔: diferencia no significativa; ↑: incremento significativo; ∆: cambio, tasa de pérdida. N.S.: no significativa.
La Tabla II recoge un resumen de las principales investigaciones y resultados en este campo. En la mayoría de los estudios que han analizado estas relaciones,
se observa que el volumen cerebral global (fracción de
parénquima cerebral) correlaciona negativa y significativamente con el volumen de lesiones medido en
imágenes potenciadas en T219, 30, 88, 95, 97 y con el volumen de lesiones en T114, 19, 27, 30, 96, 97.
Otros estudios han analizado estas relaciones entre atrofia y cantidad de lesión con diseños longitudinales42, 44, 88, 96, 97, lo que permite estudiar predictores
del desarrollo de la atrofia cerebral y entender mejor
el sustrato patológico de estos cambios. Algunos estudios informan que el volumen de lesión en T2 es
un débil predictor del desarrollo de la atrofia cerebral
después de 3 meses88 y dos años97 en pacientes con
EM-RR. Otros, sin embargo, informan de correlaciones significativas entre cantidad de lesión en las
exploraciones iniciales, o cambio en el volumen de
lesión, y el desarrollo progresivo de atrofia cerebral
en pacientes con EM-RR, a los 5 años42 y en seguimiento de 8 años96, así como en pacientes con síndromes clínicamente aislados durante 3 años44.
Por otra parte, algunos autores han encontrado
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Nº 15 - Septiembre de 2010
19
Revisión
Resumen de estudios que informan de relaciones entre medidas
de atrofia cerebral y carga lesional y/o discapacidad funcional
Tabla II
1er autorreferencia
13
Resultados
Edad
37.8
44.7
30.2
34.9
3.8
3.8
1.6
2
35.9
6.1
2.3
39.8
6.4
2.0
Ratio bicaudado
↓ FPC, ↑ FV
Chard19
27 RR, 9 SP
6 RR, 6SP,
9PP,
5 benignos
53 RR
30 RR
30 RR
106 RR
42 RR, 18 SP
42 RR, 21 SP,
20 PP
26 RR
Duración EDSS
EM
3.3
2.5
13.0
4.75
36.1
1.8
1.0
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB
De Stefano20
De Stefano28
Kassubek21
Bermel27
Quarantelli35
20 RR
65 RR, 25 PP
33 RR
60 RR, 18 SP
50 RR
37
38
34.9
42.5
35.6
4.5
7.5
4.6
11.8
9.9
2.0
1.9
2.4
3.4
2.5
↓ VCoN
↓ VCoN (RR y PP)
↓ FPC
↓ FPC
↓ FSG, ↔ FSB,
↑ F_LCR
Hardmeier88
Caon59
138 RR
38.5
163 RR, 27 SP
7.6
3.5
Dalton44
58 SCA
Ge12
Fox13
Zivadinov89
Ge41
Pelletier73
Fisher96
Bermel53
Kalkers26
20
Características de los pacientes con EM
Tipo
EM Vs. Normales
↓ FPC, ↑ LCR
↓ VCG, ↑ VV
↓ FSG, ↓ FSB
↓ CC
Lesión T2
Discapacidad
N.S.
PVC (en SP)
N.S.
FSG
CC
FPC, ∆FPC FPC, ∆ FPC
FSG,
FSG,
FSB (N.S.) FSB (N.S.)
N.S.
N.S.
VCoN (RR)
FPC
N.S.
FSG, F_LCR,
FSB (ns)
FPC
∆ VPC
N.S.
CC
FPC, ∆ FPC
N.S.
N.S.
N.S.
VCoN
FPC
FPC, ATV
NS.
Ratio
intercaudado
17-50
Sastre-Garriga37 43 PP
Chard14
13 RR
38.5
36.4
3.32
1.9
1
(EM)
4.5
1.0
Valsasina92
117 RR
33.8
8.3
2.3
Tiberio22
21 RR
37.54
2.1
1.0
Sanfilipo30
35 RR, 6 SP
39.8
9.5
3.2
Tedeschi32
427 RR, 140
SP, 30 PP
38.1
9.73
2.9
∆ FPC
↓ VSG, ↓ VSB
↑∆ SG, ↔∆ SB
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB,
↑∆ SG, ↔∆ SB
↓ FPC, ↓ VSG, ↓ VSB,
↓ FSG, ↓ FSB
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB
que es el volumen de sustancia gris, más que el volumen de sustancia blanca, el que correlaciona negativa y significativamente con el volumen de lesión en
T2 o T119, 30, 32, 35, 41, 42, 88, 92, sugiriendo que sólo la reducción de la sustancia gris puede ser explicada por
variaciones en la cantidad de lesión, mientras que la
atrofia en la sustancia blanca es parcialmente independiente de la génesis de las lesiones. Este resultado
se ha encontrado en pacientes con un curso RR19, 35, 41,
42, 88, 92
, SP30, 32 y en pacientes con síndromes clínicamente aislados sugestivos de EM44. En estos estudios,
la correlación entre el volumen de sustancia blanca
fue siempre más débil que la correlación con el volumen de sustancia gris, y a menudo por debajo de la
significación estadística. Esta relación entre volumen
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Correlación de atrofia cerebral con:
Lesión T1
∆ FPC
∆VSG, ∆VSB
FSG,
FSB (ns)
FSG,
FSG
FSB (ns)
FSB (ns)
FSG,
FSG,
N.S.
↓ FSB (ns) ↓ FSB (ns)
FSG, FSB
NS.
FSG, FSB
FSG
de sustancia gris y cantidad de lesión también ha sido
informada para algunas estructuras de sustancia gris,
como el volumen del tálamo en pacientes con diferentes cursos clínicos de la EM62, o el volumen de
sustancia gris neocortical para una submuestra de pacientes con EM-RR28. Según De Stefano et al.28, esta
relación no parece darse en todas las formas clínicas,
pues no se observó en una submuestra de pacientes
con un curso PP. Otros estudios han analizado las relaciones entre atrofia de sustancia gris y cantidad de
lesión con diseños longitudinales, revelando que los
cambios en el volumen de sustancia gris son pobremente predecibles por la cantidad de lesión que
presentan los pacientes en la línea base14, 44, 91, 92.
Por ejemplo, en un estudio de seguimiento de 117
Nº 15 - Septiembre de 2010
María del Pino Sánchez López, Antonieta Nieto Barco, José Barroso Ribal
Tabla II
1er autorreferencia
(Continuación)
Características de los pacientes con EM
Tipo
Edad
Audoin76
21 RR
Prinster84
Horakova42
Ceccarelli78
Resultados
EM Vs. Normales
36
Duración EDSS
EM
2.2
1
51 RR
38.6
13.1
2.6
30.7
36.3
45
50.2
30.7
51.5
5.5
9
17.6
8.5
0.0
Battaglini83
147 RR
26 RR
27 SP
18 PP
28 SCA
29 SCA
33 RR
11 SP
59 RR
35
1.8
1.8
1.0
6.0
5.5
0.0
1.5
2.5
6.5
1.5
↓ VSG (córtex temporofrontal izq. y precuneos,
giro cingulado ant.,
caudado bilateral, área
postcentral derecho.
↔ FSG, ↓ FSB
SCA Vs. MS: ↓ VSG en
giro pre y post central
derecho
Ceccarelli79
18 PP
49.6
10.7
5.5
Stosic34
Prinster40
39 RR, 10 SP
128 RR
45.2
36.1
11.8
10.1
2.8
2.8
Anderson68
Correlación de atrofia cerebral con:
Lesión T1
Lesión T2
∆ AT
↔ SG regional
↓ FSG cerebelar (RR
y SP)
↓ FSB cerebelar (SP)
↓ SG volumen cortical
↓ VSG (tálamo, ínsula
derecha)
↓ FPC, ↓ FSG, ↓ FSB
↓ VSG regional
↓ VSB regional
Discapacidad
Atrofia SG
N.S.
(cabeza
núcleo
caudado
derecho)
∆ FPC, ∆ FSG
SG regional N.S.
y lesión T2
regional (SP
y PP)
FSG cerebelar
con disfunción
cerebelar
∆ SG regional
N.S.
FSG y FSB
totales y
regionales,
LCR
LCR
FSB
FSG bilateral
en córtex
sensorimotor
En la primera parte se recoge el número de pacientes y el curso clínico, edad, duración de la enfermedad y la puntuación en la EDSS. En la segunda parte se resumen los resultados obtenidos en el contraste entre pacientes y
controles. En la tercera parte se señalan las medidas de atrofia relacionadas con la carga lesional (en T1 o T2) y
con la discapacidad física. AC: atrofia central; AT: atrofia talámica; ATV: ancho tercer ventrículo; CC: cuerpo calloso;
F_LCR: fracción de líquido cefalorraquídeo; FPC: fracción parénquima cerebral; FSB: fracción sustancia blanca; FSG:
fracción sustancia gris; LCR: líquido cefalorraquídeo; PVC: porcentaje volumen cerebral; SB: sustancia blanca; SCA:
síntomas clínicamente aislados que sugieren un diagnóstico de EM; SG: sustancia gris; VCG: volumen cerebral global;
VCG: volumen cerebral total; VCN: volumen cerebral normalizado; VCoN: volumen cortical normalizado; VPC: volumen parénquima cerebral; VSB: volumen sustancia blanca; VSG: volumen sustancia gris; VV: volumen ventricular. ↓:
decremento significativo; ↔: diferencia no significativa; ↑: incremento significativo; ∆: cambio, tasa de pérdida. N.S.:
no significativa.
pacientes con EM-RR, el cambio en el volumen de
sustancia gris durante 18 meses no estuvo correlacionado con el volumen de lesión en T2 o T1 al
inicio del estudio92.
En otros estudios se ha buscado determinar si la
relación entre cantidad de lesión y atrofia cortical es
la misma para todas las regiones corticales. En un
estudio con 20 EM con curso RR y SP, los pacientes con una cantidad de lesión en T2 alta (>20 cm3),
presentaron un adelgazamiento significativo en el
área motora, mientras que los pacientes con una
cantidad de lesión en T1 alta (>3 cm3) lo presentaron en las áreas corticales en regiones temporales y
frontales y en el córtex motor16. Por su parte, Cha-
ril et al.98, correlacionaron cantidad de lesión total
en sustancia blanca con grosor cortical total en 425
pacientes con EM-RR. Informaron que la mayoría
de las correlaciones significativas fueron observadas para el giro cingulado anterior bilateral, la ínsula, el giro temporal transversal y áreas de asociación
del córtex prefrontal, temporal y parietal. Las áreas
primarias sensoriales, visuales y motoras mostraron
relaciones menos significativas con la cantidad de lesión total. Los autores concluyeron que, dado que la
densidad de las lesiones fue particularmente alta en
la sustancia blanca periventricular, éstas pueden interrumpir tractos que se originan desde o proyectan
hacia áreas cinguladas y de asociación (regiones al-
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Nº 15 - Septiembre de 2010
21
Revisión
tamente interconectadas con otras áreas corticales y
subcorticales), lo que explicaría por qué estas áreas
corticales son más vulnerables a la atrofia en EM. La
predilección de los procesos atróficos por áreas que
están fuertemente interconectadas con otras regiones
cerebrales sugiere, según los autores, que la interrupción de tractos de sustancia blanca por las placas de
la EM contribuye, al menos en parte, al desarrollo de
la atrofia cortical. Si la atrofia cortical es el resultado
de la interrupción axonal por las lesiones en la sustancia blanca, entonces las regiones altamente conectadas deberían ser más vulnerables que las regiones
con relativamente menos conexiones. Sin embargo,
también apuntan los autores que es posible que estas regiones de sustancia gris sean, de algún modo,
intrínsecamente más vulnerables a la implicación
directa de la enfermedad, pudiendo la atrofia en la
sustancia gris ser explicada por un proceso distinto
a la degeneración retrógrada o anterógrada debida a
las lesiones en la sustancia blanca. En este sentido,
algunos apuntan a las lesiones focales y difusas en
la sustancia gris como las responsables, parcial e independientemente, de la atrofia en la sustancia gris.
Las lesiones corticales explican más varianza en la
atrofia cerebral que las lesiones en sustancia blanca99.
Recientemente, se han desarrollado nuevas técnicas
de RM para mejorar la detección de las lesiones corticales en la EM100, 101 y pueden ayudar a aclarar estas
relaciones.
13
❑ Atrofia y nivel de discapacidad física
22
La correlación entre las lesiones en la sustancia blanca con la discapacidad funcional del paciente con
EM, medida con la EDSS3, es débil o moderada102.
En este sentido, se ha estudiado si otros indicadores
de daño cerebral, entre los que destaca la atrofia global o regional, pueden predecir la discapacidad que
presentan los pacientes de una forma más exacta que
las lesiones en sustancia blanca. También se ha desarrollado otra escala más reducida, la Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)4, en el intento
de encontrar un instrumento que mejore las correlaciones con las medidas de lesión y atrofia cerebral en
la EM. En la Tabla II se presenta un resumen de los
estudios y resultados más relevantes sobre la relación
entre atrofia y discapacidad.
En estudios transversales, se ha informado de correlaciones entre atrofia cerebral y las puntuaciones
obtenidas en la EDSS9, 11, 12, 21, 27, 29, 51, 58, 59, 65, 67, 72, 103 y la
duración de la enfermedad11, 12, 21, 27, 29, 30, 58, 67, 72, 88, en el
sentido que una mayor atrofia se asocia a mayores niveles de disfunción y mayor duración de la enfermedad. Además, Fisher et al.96, estudiando a un grupo de
106 pacientes con EM-RR, encontraron que el camREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
bio en fracción de parénquima cerebral entre el año
2 y el año 8 del seguimiento estuvo negativamente
correlacionado con los cambios en la EDSS y MSFC
en el mismo período. Algunos autores consideran que
las relaciones entre atrofia global y la discapacidad
son esencialmente debidas a la atrofia de la sustancia
gris. De Stefano et al.28 estudiaron pacientes con EMRR o PP y encontraron que, en la línea base, el volumen neocortical correlacionó con las puntuaciones en
la EDSS. Sanfilipo et al.30 demostraron que la atrofia
de sustancia gris correlacionó mejor con la discapacidad neurológica que la atrofia en la sustancia blanca
o el volumen de lesión en T1 y T2.
Algunos estudios encuentran que la progresión
de la atrofia cerebral correlaciona con un empeoramiento de la discapacidad física de los pacientes
evaluada a través de la EDSS89, especialmente en las
formas secundariamente progresivas10, 12 y primariamente progresivas10. Sin embargo, muchos estudios
transversales o longitudinales no han encontrado correlaciones significativas entre atrofia cerebral global
y nivel de discapacidad clínica13, 19, 22, 23, 26, 35, 41. Las
causas de estos resultados negativos pueden ser varias. Algunos de estos estudios incluyeron pacientes
con leve discapacidad, lo que reduce la varianza en
las puntuaciones obtenidas en discapacidad, limitando el potencial para detectar correlaciones significativas19, 22, 26. Por otra parte, la heterogeneidad del
grupo de pacientes con EM y un seguimiento muy
corto podría explicar también la ausencia de correlaciones significativas13. Además, algunos autores han
señalado que la puntuación en la EDSS tendría que
asociarse mejor con la atrofia de la médula espinal,
por las alteraciones motoras presentes en los pacientes con EM con enfermedad avanzada23. En este sentido, se ha encontrado que la escala alternativa a la
EDSS, la MSFC, mejora la correlación con la atrofia
cerebral104. La MSFC incluye un índice de alteración
cognitiva, por lo que se sugiere que la atrofia en la
EM podría estar relacionada no sólo con la discapacidad física, sino también con los déficit cognitivos.
Un grupo de estudios se han centrado en las relaciones entre discapacidad clínica y atrofia cerebral
regional. En un análisis longitudinal con pacientes
recientemente diagnosticados de EM, se demostró
que un empeoramiento en la EDSS estuvo significativamente correlacionado con la atrofia en regiones periventriculares y regiones neocorticales en áreas parietales, temporales y occipitales105. Locatelli et al.106
midieron la fracción de parénquima cerebral para
cada lóbulo y encontraron que la atrofia de los lóbulos frontales estuvo asociada con la puntuación en la
EDSS en pacientes con EM-RR. En otro estudio que
incluyó también pacientes con EM-SP, la relación
con la EDSS se observó para el giro frontal superior
Nº 15 - Septiembre de 2010
María del Pino Sánchez López, Antonieta Nieto Barco, José Barroso Ribal
y el córtex temporal107. Chen et al.108 informaron que
la progresión en la discapacidad después de un año
observada en 10 de sus pacientes (RR y SP) estuvo
asociada con una tasa de adelgazamiento de sustancia
gris mayor en el giro precentral y áreas parietales, en
comparación con 20 pacientes estables. Por su parte,
Charil et al.98 encontraron que la reducción en el grosor cortical que correlacionó con la discapacidad fue
especialmente prominente en regiones prefrontales
bilaterales y regiones del cingulado anterior. Sailer
et al.16 dividieron a sus pacientes en tres grupos de
acuerdo a sus puntuaciones en la EDSS. Encontraron
que los pacientes con mayor discapacidad (EDSS ≥6;
n=6) presentaron regiones adicionales de atrofia localizadas en el área motora, comparados con pacientes
con una puntuación en la EDSS más baja. Además,
informaron que una duración de la enfermedad mayor estuvo asociada con atrofia adicional en las mismas regiones y encontraron una fuerte correlación
entre la EDSS y el área específica del córtex motor
(r=-0,69).
❑ Atrofia cerebral y alteraciones
neuropsicológicas
Entre el 40-60% de los afectados por EM presenta
trastornos cognitivos, siendo los más frecuentes las
alteraciones de la atención, memoria y velocidad de
procesamiento de la información109, 110. La mayoría de
los estudios que tienen por objetivo determinar los
predictores de la disfunción cognitiva en EM se han
centrado en medidas de RM como indicadores de implicación neuropatológica (ver Tabla III para un resumen de estudios y resultados).
Por lo que respecta a los estudios que relacionan el rendimiento neuropsicológico con índices de
patología cerebral en neuroimagen, las correlaciones obtenidas son razonablemente mejores que las
observadas entre las variables de neuroimagen y las
variables clínicas111-114, aunque por diversos motivos
los resultados no son siempre coincidentes. En general, el grado de correlación entre los parámetros de
lesión en la sustancia blanca y la alteración cognitiva
es modesta, si la hay115, 116, mientras que las medidas
de atrofia cerebral correlacionan en mayor grado con
la alteración cognitiva31, 55, 117, 121. El primer estudio en
el que se relacionan medidas de disfunción cognitiva
con cambios morfológicos en estructuras cerebrales
es el de Rao et al.122. Los autores, utilizando imágenes obtenidas mediante tomografía computerizada
(TC), encontraron correlaciones significativas entre
diferentes medidas de dilatación ventricular (Span
bifrontal, ancho del ventrículo lateral en la región
del caudado y ancho máximo del tercer ventrículo)
y rendimiento cognitivo (memoria y razonamiento
conceptual), en pacientes con EM crónicos progresivos, siendo el ancho del tercer ventrículo el mejor
predictor de dicha afectación cognitiva.
Estudios posteriores, con imágenes de RM, confirmaron la relación entre la dilatación ventricular y
la alteración cognitiva. Berg et al.51, en una muestra heterogénea de pacientes con EM, encontraron
correlaciones significativas entre el diámetro del
III ventrículo y la mayoría de las pruebas incluidas
en la BRB-N (del inglés, Brief Repeatable Battery
of Neuropsychologycal Test). Por su parte, Benedict et al.107, 123, 124 encuentran una asociación significativa entre el ancho del tercer ventrículo y medidas neuropsicológicas de memoria verbal y espacial,
así como de atención y velocidad de procesamiento
(aprendizajes de material verbal y espacial, PASAT,
SDMT). Similares resultados ha obtenido nuestro
grupo de investigación en pacientes con EM- RR y
leve afectación neurológica. El ancho del III ventrículo fue el mejor predictor de la presencia de una alteración cognitiva global o de alteraciones en dominios
cognitivos específicos, concretamente, en atención y
velocidad de procesamiento y en aprendizaje verbal 55.
Otros estudios han confirmado la relación entre
dilatación del tercer ventrículo y tareas de memoria
verbal (aprendizaje de una lista de 14 palabras)125, y
entre ancho del tercer ventrículo y memoria verbal,
visual, atención y velocidad de procesamiento y capacidad intelectual126. En otro estudio, Bermel et al.53
midieron la dilatación de las astas frontales con otro
parámetro de RM (distancia mínima entre los núcleos
caudados dividida por el ancho cerebral a la misma
altura), y encontraron que esta medida correlacionaba inversamente con el rendimiento en una prueba de
atención y velocidad de procesamiento (SDMT). Con
una muestra de 123 pacientes con EM-RR, Clark et
al.127 observaron correlaciones significativas entre
distintas medidas de dilatación ventricular y el rendimiento en distintas tareas cognitivas (Trail Making
Test, parte A y B, y tarea de memoria). Además, el
nivel de discapacidad física, que fue leve en toda la
muestra, correlacionó de forma significativa con el
área del tercer ventrículo. En general, estos resultados se han interpretado como indicativos de que la
dilatación ventricular refleja los diferentes cambios
patológicos que se producen en la región periventricular, como, por ejemplo, la pérdida de sustancia
blanca profunda53, con el consiguiente efecto sobre
las conexiones corticales - subcorticales122,128, o la
atrofia de estructuras profundas, como el tálamo o
estructuras límbicas.
En otros estudios, se ha valorado la atrofia cerebral de una forma más directa, utilizando estimaciones o medidas volumétricas del tejido cerebral.
Aunque los resultados encontrados en estos estudios
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 15 - Septiembre de 2010
23
Revisión
Tabla III
1er autorreferencia
Rao111
13
Clark127
Swirsky-Sacchetti113
Tsolaki125
Barkhof71
Camp132
Berg51
Edwards25
Zivadinov89
Benedict107
24
Resumen de estudios que informan de relaciones entre atrofia cerebral y cognición en la EM
Características de los pacientes con EM
Tipo
Edad Duración
EDSS
EM (años)
21 RR, 10 CP, 21 CE, 43.9
12.2
3.8
1 benigno
123 RR
36.2
5.0
2.1
16 CP, 24 RR
39.9
6.5
4.7
22 EM (RR y CP)
14 RR
43 PP, 20 TP
34 RR, 32 SP, 8 PP
21 RR, 20 SP
53 RR
21 progresivos,
14 RR
Correlación de atrofia cerebral con estado cognitivo
o variables cognitivas
SCC: medidas VP y resolución rápida de problemas
Dilatación ventricular: TMT (A y B) y tarea de memoria
SCC: alteración cognitiva global
36.2
32
48.6
42
36.5
30.2
5.8
4.5
10.9
9.4
8.7
3.8
3.2
2.7
5.7
5.5
3.6
1.6
3 (moda)
Bermel53
42 RR, 18 SP
Christodoulou118 22 RR, 15 SP
Benedict123
13 RR, 24 SP
4
44.2
41.8
10.6
11.2
3.7
3.8
2.5
Amato135
41 RR
35.1
4.0
1.5
Benedict74
26 RR, 5 SP
41.8
10.1
2.5
Lazeron134
Benedict124
31 RR, 33 SP, 18 PP
77 RR, 42 SP
47
44.6
15.3
12.2
4
3.5
Sanfilipo31
34 RR, 6S P
42.4
11.2
3.3
Lazeron133
11 RR, 13 SP, 8 PP
48.2
12.2
4.0
Hildebrandt129
45 RR
38.9
5.02
2.6
no son del todo coincidentes, en general, se han obtenido evidencias de relación entre las diferentes
medidas de atrofia (volumen de tejido cerebral global, de sustancia gris o sustancia blanca, volúmenes
lobares, etc.) y la alteración cognitiva en pacientes con EM. En ocasiones, los estudios han tenido
el objetivo de estudiar la relación diferencial entre
algunos de estos parámetros y el rendimiento cognitivo, como es el caso del interés por encontrar la
contribución relativa de medidas de atrofia cerebral
global y medidas de atrofia centralpor ej., 123, 129, o las
diferencias entre las correlaciones entre medidas
de atrofia cerebral y cantidad de lesión con el rendimiento cognitivo, siendo más fuertes las encontradas con la atrofia cerebral123, 130. Otros grupos han
centrado sus investigaciones en el estudio de la contribución diferencial de la atrofia de sustancia gris y
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DTV: aprendizaje verbal
SCC: alteración en la transferencia interhemisférica
VC: índice de alteración cognitiva global
DTV
VC, VCC, VSBsuprat: alteración cognitiva global
Menor FPC en pacientes que empeoran cognitivamente
Atrofia cerebral en lób. frontales sup. bilateralmente:
alteraciones en aprendizaje verbal y espacial, atención y
razonamiento conceptual (controlando la influencia de la
cantidad de lesión o la atrofia central)
RBC: SDMT
AC: mayoría pruebas neuropsicológicas
ATV: memoria verbal y visual, PASAT, SDMT
FPC: memoria visual, PASAT y SDMT
VCN: pobre rendimiento en tests de memoria verbal,
atención/concentración y fluidez verbal
Atrofia frontal: consistencia del aprendizaje
Atrofia temporal: memoria
Atrofia general o AC: tareas VP
VC: fluidez semántica
VCN: todas las medidas neuropsicológicas
ATV: predictor alteración cognitiva
VSG: memoria verbal
VSB: velocidad de procesamiento y memoria de trabajo
FPC: todos los dominios excepto para el procesamiento
visoespacial
FV: rendimiento en memoria
de sustancia blanca como predictores de alteración
cognitiva en la EMpor ej., 82, 131.
Camp et al.132 midieron volumen cerebral en 3
cortes consecutivos de RM en pacientes con un curso
primariamente progresivo o transicional progresivo y
encontraron que correlacionaba, de forma moderada,
con un índice de alteración cognitiva global, calculado a partir de tests de memoria, atención, fluidez
verbal y razonamiento. En el trabajo de Zivadinov et
al.117, los pacientes que presentaban deterioro cognitivo, pero con relativamente poco tiempo de evolución
de la enfermedad y un bajo índice de discapacidad
física, presentaban una fracción de parénquima cerebral menor que los no deteriorados. Christodoulou et
al.118, utilizando una medida de atrofia cerebral central (porcentaje área ventricular central respecto al
volumen intracraneal total), encontraron que este pa-
Nº 15 - Septiembre de 2010
María del Pino Sánchez López, Antonieta Nieto Barco, José Barroso Ribal
(Continuación)
Tabla III
1 autor
Portaccio136
Características de los pacientes con EM
Edad Duración
EDSS
EM (años)
41 RR
35.1
4.0
1.5
Gioia131
28 RR
30.1
3.7
1.5
Amato137
Morgen82,146
Seguimiento: 28 RR
19 RR
37.1
32.4
7.3
1.1
1.8
1.0
Tekok-Kilic148
Sánchez55
38 RR, 18 SP, 3 RP
52 RR
44.7
31.6
11.1
6.23
2.5
2.05
Sicotte64
23 RR, 11 SP
45.5
3.5
3.5
Summers121
30 RR
41.5
7.3
3.0
Benedict139
35 RR, 15 SP
45.8
11.5
3.0
Mineev130
Calabrese138
Sastre-Garriga147
Tiemann126
65 RR
70 RR
2 PP, 3 RR, 10 SP
37
34.8
50.7
7.5
8.4
14.4
4.0
2.4
6.0
4 meses
6.3
1
2.3
er
referencia
Audoin15
Calabrese149
Tipo
25 RR, 6 progresivos, 35.43
6 diagnósticos
recientes
62 CIS
29
100 RR
34.2
Correlación de atrofia cerebral con estado cognitivo
o variables cognitivas
VCN: memoria verbal, fluencia verbal y atención/
concentración
FPC, VSG,
VSB (tendencia)
∆ VCN: rendimiento en test fluencia verbal
VSG global y regional (córtex prefrontal bilateral, giro precentral y córtex parietal superior y cerebelo derecho): PASAT
FPC y ATV: predictores independientes
ATV: rendimiento en índice cognitivo global, atención y VP,
aprendizaje verbal, programación y coordinación motora
SCC: disfunción memoria visual
∆ VH: rendimiento alterado en aprendizaje de pares
asociados
∆ VC (primer año): rendimiento cognitivo global
y en memoria y atención/VP
SGP: recuerdo libre o nuevo aprendizaje
ATM: memoria por reconocimiento
SGP (tálamo) correlaciona con SDMT
VC: alteración cognitiva
VCN, VSGNN
FSG: rendimiento en PASAT
FPC, FSB y VCN: rendimiento en memoria verbal (AVLT)
ATV: asociado con 20 variables cognitivas (memoria verbal
y visual, funciones visoconstructivas y ejecutivas)
N.S. (Atrofia regional en SG)
ACreg: memoria verbal y visual, atención y VP, memoria de
trabajo, fluencia verbal
AC: atrofia central; ACreg: adelgazamiento cortical regional; ATM: atrofia temporal mesial; ATV: ancho tercer ventrículo; DTV: dilatación tercer ventrículo; FPC: fracción parénquima cerebral; FSB: fracción sustancia blanca; FSG: fracción sustancia gris; FV: fracción ventricular; PASAT: Paced Auditory Serial Addition Test; RBC: ratio bicaudado; SCC:
superficie cuerpo calloso; SDMT: Symbol Digit Modalities Test; SGP: sustancia gris profunda; TMT: Trail Making Test;
VC: volumen cerebral; VCC: volumen cuerpo calloso; VCN: volumen cerebral normalizado; VH: volumen hipocampo;
VP: velocidad de procesamiento de la información; VSB: volumen sustancia blanca; VSBsuprat: volumen sustancia
blanca supratentorial; VSG: volumen sustancia gris; VSGNN: volumen sustancia gris neocortical normalizado. ∆: cambio, tasa de pérdida.
rámetro de RM era el que mejor correlacionaba con
el rendimiento cognitivo evaluado con una versión
modificada de la BRB-N. Este parámetro de atrofia
correlacionó significativamente con todas las pruebas incluidas en esta versión de la BRB-N, excepto
con algunos índices de la prueba de aprendizaje y
memoria verbal (Selective Reminding Test, SRT).
Además, correlacionó con la ejecución en la Torre
de Hanoi, una prueba de planificación y aprendizaje
procedimental118. Hildebrandt et al.129 utilizaron dos
marcadores de atrofia cerebral, fracción de parénquima cerebral y fracción ventricular, para estudiar una
muestra de EM-RR. Sólo la medida de atrofia ventricular correlacionó con las variables cognitivas (tarea
de aprendizaje y memoria verbal). Mineev et al.130, en
una muestra de 65 pacientes con EM-RR, encuentran
que la alteración cognitiva depende tanto del volu-
men de lesiones focales como de la severidad de los
procesos atróficos. Estos autores encontraron correlaciones significativas entre el volumen de parénquima
cerebral normalizado y medidas de memoria a corto
plazo, memoria de trabajo, atención y velocidad de
procesamiento.
Por su parte, el grupo de Lazeron133, usando un
test para evaluar varios dominios de la atención, midieron la velocidad y la exactitud en el rendimiento
de 32 pacientes con EM de diferentes cursos clínicos.
Informaron que una mayor reducción en volumen
cerebral estuvo significativamente asociada con una
menor velocidad de procesamiento, pero no con una
menor exactitud en el rendimiento de los pacientes
con EM. Este mismo grupo, en un estudio anterior134,
midió volumen cerebral relativo en un grupo también heterogéneo de pacientes, encontrando que este
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25
Revisión
13
26
parámetro predecía el rendimiento en medidas de
atención, memoria de trabajo, velocidad de procesamiento de la información, fluidez verbal semántica y
aprendizaje y memoria verbal. Por su parte, Edwards
et al.25 encontraron una significativa correlación entre
un índice cognitivo general y la pérdida de volumen
en sustancia blanca supratentorial y cuerpo calloso.
El grupo de Benedict analizó cualitativamente
la atrofia cortical regional. Evaluaron la atrofia de
los surcos corticales en 6 regiones lobares en cada
hemisferio; frontal inferior y superior, parietal superior e inferior, occipital y temporal en 35 pacientes
con EM (RR y SP). El grado de atrofia fue valorado
como normal, leve, moderado o severo, en relación
al porcentaje de pérdida de volumen del parénquima
en la región. Los autores encontraron que, aun controlando la influencia de la cantidad de lesión o la
atrofia central, la atrofia cerebral bilateral en los lóbulos frontales superiores predecía las alteraciones en
aprendizaje verbal y espacial, atención y razonamiento conceptual107. Posteriormente, este grupo comparó
pacientes con EM (RR y SP) con voluntarios sanos
emparejados. Midieron fracción de parénquima cerebral, encontrando que este parámetro predecía el rendimiento en medidas de atención, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento de la información123.
Locatelli et al.106, usando un diseño transversal, midieron fracción de parénquima cerebral regional para
cada lóbulo en 39 pacientes con un curso RR y encontraron que el rendimeinto en el PASAT, una prueba que implica mantenimiento atencional, velocidad
de procesamiento y memoria de trabajo, correlacionó
con la atrofia en el neocórtex, especialmente atrofia
de los lóbulos frontales.
El grupo de Amato informa de menores volúmenes en neocorteza en un grupo de pacientes RR en
estadios iniciales de la enfermedad que, atendiendo
a los resultados en la BRB-N, se consideraron como
cognitivamente alterados. De forma específica, la
atrofia cortical correlacionaba de forma significativa
con un pobre rendimiento en tests de memoria verbal, atención/concentración y fluidez verbal135, 136. En
un estudio de seguimiento de 2 años y medio de los
mismos pacientes, Amato et al.137 informaron que los
cambios en el volumen cortical normalizado fueron
significativamente más altos en los pacientes deteriorados cognitivamente que en los pacientes estables.
Además, en los pacientes que se deterioraron cognitivamente, los cambios en volumen cortical normalizado correlacionaron negativa y significativamente con
el rendimiento en un test de fluencia verbal.
Por otra parte, Benedict et al.74 evaluaron la
atrofia de los lóbulos en cada hemisferio, así como
la atrofia general (fracción de parénquima cerebral)
y atrofia central (volumen ventrículo lateral). Este
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grupo de estudio analizó el poder predictivo de estos
parámetros de RM sobre el rendimiento en pruebas
de velocidad de procesamiento (PASAT y SDMT) y
memoria (CVLT y Test de memoria visoespacial).
Encontraron que la atrofia del lóbulo temporal explicó la mayor parte de la varianza del rendimiento
en memoria, mientras que la atrofia general o central
explicó el rendimiento en tareas que enfatizan la velocidad de procesamiento. La atrofia frontal contribuyó a la predicción de la consistencia del aprendizaje.
Este mismo grupo, con una muestra de 82 pacientes con EM (RR y SP)124, encontró que el volumen
neocortical estuvo significativamente asociado con
muchas medidas neuropsicológicas (memoria verbal
y espacial, velocidad de procesamiento y memoria de
trabajo) con coeficientes de correlación entre 0,29 y
0,58. En este estudio, el ancho del III ventrículo, que
se consideró como indicativo de atrofia talámica, fue
también predictor de alteración cognitiva. Recientemente, Calabrese et al.138 informaron que tanto el volumen de lesiones corticales como el volumen de sustancia gris neocortical normalizado eran predictores
independientes de la alteración cognitiva global. Los
pacientes cognitivamente afectados se diferenciaron
de los pacientes cognitivamente normales, tanto en el
volumen cerebral normalizado como en el volumen
de sustancia gris neocortical normalizado.
Otro estudio de pacientes con distintas formas
clínicas de EM informó de moderada a fuertes correlaciones entre atrofia talámica y alteración en varios
dominios cognitivos, incluyendo velocidad de procesamiento y memoria visoespacial62. Por su parte, Sicotte et al.64 encontraron que la pérdida de volumen
del hipocampo estaba asociada con peores rendimientos en un test de aprendizaje y memoria verbal.
Benedict et al139 estudiaron la importancia relativa de
estructuras del lóbulo temporal medial (hipocampo,
amígdala) y estructuras de sustancia gris profunda
(tálamo y caudado) en la predicción del rendimiento en tests de aprendizaje y memoria verbal y espacial139. Estos autores encontraron que ambos conjuntos de estructuras juegan un papel significativo,
aunque diferente, en la predicción de las alteraciones
de memoria presentes en los pacientes con EM. Para
medidas de recuerdo libre o nuevos aprendizajes, el
volumen de sustancia gris profunda fue mejor predictor, mientras que las medidas volumétricas de lóbulo
temporal medial lo fueron para medidas de recuerdo
demorado y reconocimiento. En un estudio reciente,
Roosendaal et al.140 concluyen que la atrofia de hipocampo derecho encontrada en pacientes con EM (5
Síndromes aislados, 18 RR, 2 SP) precede a la aparición de alteración en pruebas de memoria espacial,
un dominio cognitivo frecuentemente alterado en
pacientes con EM141, 142. Asimismo, estos autores en-
Nº 15 - Septiembre de 2010
María del Pino Sánchez López, Antonieta Nieto Barco, José Barroso Ribal
cuentran un significativo descenso en la conectividad
funcional del hipocampo, incluyendo sus conexiones
con el giro cingulado anterior, el tálamo y el córtex
prefrontal, especialmente en aquellos pacientes con
la atrofia hipocampal más pronunciada140. Para confirmar sus hipótesis sería necesario estudiar longitudinalmente a los pacientes para clarificar cómo los
cambios en conectividad funcional y en atrofia se relacionan con el sistema de memoria hipocampal.
Algunos estudios no han encontrado las esperadas correlaciones entre atrofia cerebral y rendimiento cognitivo143-145. En el estudio de Glanz et al.143, no
encontraron diferencias significativas entre pacientes cognitivamente alterados y preservados en los
parámetros de RM empleados (volumen lesión T2,
volumen sustancia gris, fracción de parénquima cerebral y volumen de sustancia blanca de apariencia
normal) en una muestra de pacientes con síndromes
clínicamente aislados o EM recientemente diagnosticados. Estos autores lo atribuyen al hecho de que los
pacientes presentan un daño en sustancia blanca muy
bajo. Patti et al.144, en una muestra de 327 pacientes
con EM- RR, encuentran que los pacientes con alteración cognitiva (20%) no se diferencian de los pacientes con preservación de la cognición en volumen
cerebral, ni tampoco en volumen de sustancia gris o
blanca. En este estudio, los predictores de la alteración cognitiva fueron el volumen de lesión en T2, el
cociente intelectual, la puntuación en la EDSS y la
edad de los pacientes. En el análisis de las correlaciones, algunas pruebas cognitivas concretas (fluidez
verbal, test de Stroop, tarea de aprendizaje y memoria verbal) mostraron correlaciones significativas,
aunque moderadas con los parámetros de atrofia cerebral estudiados. Por su parte, Ukonnen et al.145, en
una muestra de pacientes con EM-PP, no encuentran
correlaciones significativas entre el rendimiento cognitivo y atrofia cerebral. La alteración cognitiva en
estos pacientes se asoció mejor con la lesión cerebral
difusa y la cantidad de lesión en T1 y T2.
A partir de estos estudios, podemos concluir que
la alteración cognitiva en la EM estaría relacionada
tanto con atrofia cortical como subcortical, y la heterogeneidad en los resultados indica que las estructuras subcorticales y el neocórtex no están implicadas en el rendimiento cognitivo de la misma manera.
En este sentido, algunos autores se han interesado en
estudiar la contribución diferencial de la atrofia de
sustancia gris y sustancia blanca como predictores de
alteración cognitiva en la EM. Por ejemplo, Gioia et
al.131 encontraron que el volumen de sustancia gris y
el volumen de parénquima cerebral era menor en los
pacientes con curso RR con alteración cognitiva que
en los pacientes cognitivamente preservados, mientras que no encontraron diferencias significativas en-
tre los dos grupos en el volumen de sustancia blanca.
En un estudio con un análisis voxel a voxel (VBM),
Morgen et al.82, 146 encontraron que puntuaciones bajas en el PASAT en pacientes con EM-RR estuvieron
asociadas con un volumen reducido del córtex prefrontal bilateral, precentral, parietal superior y cerebelar derecho, así como con el volumen de sustancia
gris global. El volumen de sustancia blanca, sin embargo, no correlacionó de forma significativa con la
alteración cognitiva de los pacientes. Estos resultados
han sido confirmados recientemente en el estudio de
una muestra de pacientes de cursos variados con alteración cognitiva147, en el que se obtienen correlaciones significativas entre la fracción de sustancia gris y
el rendimiento en el PASAT. Sin embargo, estos autores encontraron que las fracciones de parénquima
cerebral y de sustancia blanca estaban relacionadas
con el rendimiento en una tarea de aprendizaje y memoria verbal. En otro estudio, con 40 pacientes con
EM (RR y SP), se sugiere que la pérdida de volumen
en sustancia blanca está más asociada con déficit en
velocidad de procesamiento y memoria de trabajo,
mientras que la pérdida de volumen en la sustancia
gris lo está más con alteración en memoria verbal y
alteraciones emocionales31.
Recientemente, en un grupo de pacientes con
síndromes clínicamente aislados con un alto riesgo
de desarrollar una EM, que presentaron alteraciones
cognitivas restringidas a velocidad de procesamiento
y memoria de trabajo, no se observaron correlaciones entre estas alteraciones y la atrofia de sustancia
gris15. Aunque en su estudio no incluyeron medidas
de sustancia blanca, los autores hipotetizan que en
las etapas iniciales de la EM, los déficit aislados en
VP y memoria de trabajo en pacientes con síndromes
clínicamente aislados o pacientes con EM inicial, estarían directamente relacionados con el estado de la
sustancia blanca, mientras que después de algunos
años, otras habilidades cognitivas, tales como la memoria verbal, pueden verse afectadas probablemente
debido al deterioro de la sustancia gris. Tekok-Kilic
et al.148 exploraron la asociación entre atrofia de sustancia gris regional y funciones neuropsicológicas,
controlando la influencia de la dilatación del III ventrículo. Estos autores encontraron que la atrofia central y cortical, independientemente, fueron predictores significativos de la presencia de alteración en la
velocidad de procesamiento y memoria en la EM.
Recientemente, Calabrese et al.149 han valorado la
atrofia cortical ampliando el número de regiones corticales analizadas y el tamaño de la muestra (N=100).
Identifican dos patrones de adelgazamiento cortical,
uno frontotemporal y otro extendido en pacientes con
o sin alteración cognitiva. El adelgazamiento cortical
frontotemporal bilateral significativo se observó en
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Revisión
13
28
los pacientes con EM preservados cognitivamente
comparados con los controles normales, mientras que
en los pacientes con una alteración cognitiva leve, se
observó un adelgazamiento cortical extendido, implicando casi todas las áreas corticales.
Las lesiones situadas en el Cuerpo Calloso (CC)
es otro de los hallazgos típicos en la EM69, 150. La
atrofia del cuerpo calloso se ha asociado con alteraciones en la velocidad de procesamiento de la información151-153, con medidas de fluidez verbal154, con
medidas de habilidad visoespacial155, aunque también
se ha relacionado con la alteración cognitiva valorada globalmente25, 113, 128, 156, 157. Además, la atrofia del
cuerpo calloso se ha asociado con alteraciones en la
transferencia interhemisférica de la información evaluada con pruebas lateralizadas, estando parcialmente
bloqueada o enlentecida en los pacientes con EM que
presentan atrofia70, 71, 73, 151, 158, 159, con mayor afectación
en aquellos pacientes que siguen un curso progresivo159. En otros estudios, aunque no se observaron signos de atrofia del cuerpo calloso, sí se produjeron alteraciones de la transmisión interhemisférica en una
muestra de EM-RR con leve discapacidad160. Según
Barkhof et al.71, la atrofia del esplenio del cuerpo calloso parece tener mayor importancia en la predicción
de déficit en tareas de desconexión interhemisférica.
Algunos estudios longitudinales han explorado la
relación entre el perfil cognitivo y los parámetros de
RM89, 95, 161, 168. Como veremos, los resultados encontrados no permiten extraer conclusiones firmes, por
razones similares a las comentadas en los apartados
anteriores. Añadiremos, además, las diferencias entre
los estudios en el método elegido para cuantificar los
parámetros de RM, así como los parámetros usados
y el problema del reposicionamiento de las imágenes
de RM en algunos estudios.
Los primeros estudios longitudinales161-163 no
encontraron evidencias robustas de la relación entre los cambios en el rendimiento en test neuropsicológicos y los cambios en RM a lo largo del seguimiento. En estas investigaciones se utilizaron
muestras de pacientes con EM-RR y leve discapacidad que permanecieron relativamente estables
después del seguimiento. Además, en todos estos
estudios, las imágenes de RM fueron procesadas
visualmente y puntuadas por observadores usando criterios según el tamaño y número de lesiones.
Posteriores estudios han utilizado métodos cuantitativos para analizar la RM. Hohol et al.95 estudiaron una muestra heterogénea de pacientes, a los
que administró la BRB y midieron el volumen de
lesión total en imágenes de RM potenciadas en T2.
Además, cuantificaron la atrofia cerebral (ratio de
volumen entre cavidad intracraneal respecto al cerebro). Los autores no encontraron en el grupo toREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
tal cambios en funciones cognitivas después de un
año, sólo ligeras mejorías en pruebas de memoria.
Únicamente, el volumen de lesión total después de
un año correlacionó negativamente con el PASAT,
especialmente en aquellos pacientes con un curso
crónico. Cuatro pacientes empeoraron después de
un año su puntuación en la BRB-N. Estos pacientes
presentaron un incremento medio en volumen de
lesión total significativamente mayor que aquellos
pacientes cuyo perfil cognitivo mejoró o se mantuvo estable.
En otro estudio longitudinal se analizó la relación de medidas de cantidad de lesión y medidas
de atrofia cerebral con la alteración cognitiva, en
un seguimiento de 2 años89. Este estudio incluyó en
su muestra pacientes con una EM-RR con escasa
duración de la enfermedad (1-5 años) y leve disfunción neurológica. Obtuvieron un índice cognitivo para cada paciente a partir de las puntuaciones
en tests que miden atención, concentración y velocidad de procesamiento, memoria, razonamiento
abstracto conceptual, habilidades visoperceptivas,
inteligencia verbal y lenguaje. Este índice lo correlacionaron con el volumen lesional en T1, DP/T2
y el volumen de parénquima cerebral. Los autores
demostraron que el deterioro cognitivo depende
más del desarrollo de atrofia del parénquima cerebral que de la cantidad de lesión cerebral en T1 o
T2. En concreto, 15 sujetos de su muestra empeoraron en los test neuropsicológicos, 33 permanecieron estables y 5 mejoraron. No se encontraron
diferencias significativas entre los 3 grupos a los
2 años en medidas de cantidad de lesión, mientras
que el volumen de parénquima cerebral disminuyó
en los pacientes que habían empeorado. Además, la
pérdida de parénquima cerebral correlacionó con el
cambio en la EDSS.
Otros estudios que valoran longitudinalmente
la función cognitiva y los parámetros de RM sólo
incluyen medidas de lesión166, 167. Piras et al.167 estudiaron 12 pacientes con EM-RR con leve discapacidad durante 8 años y medio. Encontraron relativa
preservación cognitiva. Únicamente, se objetivó un
empeoramiento significativo en el índice de deterioro (calculado a partir de algunos subtests del WAIS)
y en memoria verbal tras demora, evaluada con el
Selective Reminding Test. Sin embargo, no encuentran correlaciones significativas entre este cambio
cognitivo y el aumento de lesiones en diferentes
áreas cerebrales en RM, cuantificadas visualmente,
lo cual atribuyen a que el déficit cognitivo en el seguimiento sea debido a lesiones no visibles en RM
convencional. Sperling et al.166 estudiaron longitudinalmente la cantidad de lesión regional junto con
la función cognitiva. Midieron el volumen de lesión
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María del Pino Sánchez López, Antonieta Nieto Barco, José Barroso Ribal
total en DP, así como en 4 grandes regiones cerebrales: frontal, parietal, temporal y zona posterior
y estudiaron la función cognitiva con la BRB-N, en
el inicio, al año y a los 4 años de seguimiento. Los
autores no objetivaron cambios significativos en el
rendimiento cognitivo, únicamente una tendencia a
empeorar en memoria verbal tras demora, evaluada
también con el Selective Reminding Test, que correlacionó modestamente con cambio en volumen
de lesión frontal y total. En cuanto al volumen de
lesión total y por regiones, tampoco se objetivó un
cambio significativo en el seguimiento. A pesar de
esta relativa preservación cognitiva y de la carga
lesional en RM, los autores informan que los volúmenes de lesión en sustancia blanca frontal y parietal estuvieron fuertemente asociados con tareas
que requerían atención compleja sostenida (PASAT,
SDMT) y memoria de trabajo con material verbal
(SRT). Estas correlaciones significativas y negativas fueron evidentes en la línea base, al año y a los
4 años. Muchos de los pacientes incluidos en este
estudio recibieron tratamiento con fármacos immunomoduladores en algún momento del seguimiento;
sin embargo, únicamente se informa de resultados
para la muestra completa.
Más recientemente, Camp et al.168 estudiaron
longitudinalmente la función cognitiva y varios parámetros de RM cerebral en 99 pacientes con curso
primariamente progresivo. Cuantificaron la cantidad
lesional en T2 y T1, así como una estimación de la
atrofia cerebral en 6 cortes consecutivos. Estudiaron
la función cognitiva con la BRB-N y un test de razonamiento espacial y verbal, en el inicio, al año y a los
2 años de seguimiento. Los autores no objetivaron
cambios significativos en el seguimiento en el rendimiento cognitivo, únicamente algún cambio absoluto
en algún test en un tercio de la muestra. En cuanto a
los parámetros de RM, tampoco se objetivaron modificaciones significativas. A pesar de esta relativa
preservación, los autores informan que el cambio en
la cantidad de lesión hipointensa en T1 correlacionó
significativamente con el observado en dos tareas
atencionales (PASAT y SDMT).
Summers et al.121 exploraron longitudinalmente a
30 pacientes con EM y curso RR con poca duración
de la enfermedad. La tasa de progresión de la atrofia
cerebral medida durante el primer año fue un buen
predictor de alteración cognitiva 5 años después,
controlando variables como la edad, género y años
de educación.
Finalmente, señalar el estudio de Pelletier et
al.73, en el que se realiza un seguimiento focalizado
en la atrofia del cuerpo calloso y la transmisión interhemisférica. Estos autores evaluaron la progresión
de ambas en relación a la discapacidad física y evo-
lución de las lesiones en RM durante un periodo de
5 años. Para ello, compararon 30 pacientes con EMRR, leve discapacidad y escasa duración de la enfermedad con sujetos controles sanos. Encontraron que
los pacientes con EM empeoraron a los 5 años en la
atrofia del cuerpo calloso, así como en la alteración
funcional de transferencia interhemisférica. El número de lesiones en T2 correlacionó con la implicación
callosa y esta relación persistió a los 5 años.
❑ Conclusiones
En la EM se han utilizado prácticamente todos los
procedimientos y medidas disponibles para valorar
la posible presencia de atrofia cerebral. Los datos reunidos hasta el momento, aunque inconsistentes en
algunos casos, ponen de manifiesto que en la EM se
produce una pérdida significativa de tejido cerebral,
siendo esta pérdida más prominente en los pacientes con curso secundariamente-progresivo. La atrofia cerebral no afecta sólo a la sustancia blanca, de
hecho es difícil a veces apreciar pérdida de volumen
en sustancia blanca, sino también a la sustancia gris.
Los estudios regionales señalan que la atrofia cortical es difusa, aunque se observa una mayor afectación en la corteza frontal y temporal. Diversas
estructuras subcorticales presentan también atrofia
como, por ejemplo, el tálamo, ganglios basales y el
hipocampo. Se ha observado también atrofia en el
cuerpo calloso y el cerebelo. Hay abundantes datos
a favor de una asociación entre el volumen de lesiones en sustancia blanca y la atrofia cerebral. Cuando
se diferencia entre tipos de atrofia, algunos estudios
informan que sólo la reducción de la sustancia gris
puede ser explicada por variaciones en la cantidad
de lesión; la atrofia en la sustancia blanca sería menos dependiente de la carga lesional. En general, una
mayor atrofia se asocia con mayores niveles de discapacidad física, aunque abundan los resultados negativos. Desde el estudio pionero de Rao et al., la
relación de la atrofia con el deterioro cognitivo se ha
establecido a partir de medidas de dilatación ventricular y medidas directas de la pérdida de volumen
cerebral global. Los dominios cognitivos que se han
relacionado con la atrofia son la memoria de trabajo,
atención y velocidad de procesamiento. Esta relación se observa también cuando se analiza la atrofia
cortical, la atrofia talámica, hipocampal o del cuerpo
calloso.
Las numerosas evidencias disponibles actualmente señalan la importancia de la atrofia en la EM, lo que
implicaría que éste debe ser un parámetro a tener en
cuenta en los futuros ensayos clínicos de los pacientes
con EM. Aun así, se necesitan más investigaciones
para identificar la contribución relativa de la patología
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Nº 15 - Septiembre de 2010
29
Revisión
de la sustancia blanca y la gris, sobre todo en las fases
iniciales de la enfermedad, y qué regiones cerebrales
son más sensibles a la atrofia. Así mismo permanece
abierto el debate sobre si la distribución de las lesiones y de la atrofia regional podrían ser elementos crí-
ticos para que aparezcan patrones específicos de déficit cognitivos. Dada la escasez de datos disponibles,
se hace necesario también estudiar longitudinalmente
la relación entre la evolución de la función cognitiva
y de los parámetros de atrofia en la RM.
13
Bibliografía
30
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