Farmacovigilancia: Causalidad o casualidad

Farmacovigilancia:
Causalidad o casualidad
Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz, M. en C. S.,
especialidad en Farmacoepidemiología
Objetivos de la Farmacovigilancia
• Identificar los efectos indeseables no descritos
previamente
• Cuantificar el riesgo de estos efectos asociado
al uso de determinados fármacos
• Informar a los profesionales
• Tomar eventuales medidas administrativas
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993
Agenda
• Causalidad
• Algoritmos
– Naranjo y Cols.
• Categorías probabilísticas
– OMS
– NOM 220-SSA1-2003
• Clasificaciones de RAM
– Severidad
– Imputabilidad
• Calidad de información
Anecdotes that provide definitive evidence, BMJ 2006;333:1267–9
Valoración de la Causalidad
Tres preguntas relacionadas:
1. ¿Es posible que el fármaco pueda causar la
reacción adversa?
2. ¿Realmente el fármaco causó la reacción adversa
(en el paciente)?
3. ¿El fármaco causará la reacción adversa?
4. ¿Son seguros todos los medicamentos que han
sido aprobados para su uso en seres humanos?
Valoración de la Causalidad
•
•
•
•
•
•
•
Durante la comercialización de un medicamento:
Niños
Ancianos
Grupos de alto riesgo
Embarazadas
Polifarmacia
Seguimientos menos riguroso
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993
Valoración de la Causalidad
El descubrimiento de un nuevo efecto indeseable
depende del clínico:
• Atento
• Sospecha de una relación causal con el fármaco
• Ánimo de dictar una carta al editor
• Sospecha más cuando la frecuencia de
aparición es baja o el efecto indeseable es raro,
ejemplo: Desastre de la talidomida (cardiopatías
congénitas, atresias, estenosis del tubo digestivo, microcefalia, anencefalia,
malformaciones renales, de la cara y de los órganos de los sentidos)
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993
Valoración de la Causalidad
• Debe asegurarse una secuencia temporal
• El fármaco haya sido realmente administrado
antes de que se produjera la enfermedad y no
sólo antes de su diagnóstico
• Prevalencia de uso de fármaco es baja y la
enfermedad es rara
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993
Métodos de evaluación de causalidad
• El factor crítico en el diagnóstico de una
reacción adversa es el establecimiento de una
relación causal entre el fármaco sospechoso y
el evento clínico analizado.
• La valoración de la causalidad de los EA basada
en la impresión diagnóstica del clínico presenta
variaciones y diferencias de opinión
considerables, lo cual deriva en una baja
reproducibilidad y validez en los resultados.
Métodos de evaluación de causalidad
• Existen diversos métodos para establecer una
relación de causalidad entre el fármaco y el
evento adverso.
• No establecen claramente la relación causal
• Depende del juicio del experto, el método
utilizado y su aproximación (orígenes
bayesianos)
• Cierto grado de subjetividad
Arimone Y, Bégaud B, Miremont G, FourrierA, Molimard M, Moore N, Haramburu F. A new method for assesing
drug causation provided agreement with experts’ judgment. Journal of Clinical Epidemiology 59 (20069 308-314).
Métodos de evaluación de causalidad
Sistemas de imputación de causalidad
compuestos:
• Algoritmos
• Tablas de decisión
• Escalas diagnósticas
Resultados válidos y reproducibles
independientemente del entrenamiento y
calidad de conocimientos
Arimone Y, Bégaud B, Miremont G, FourrierA, Molimard M, Moore N, Haramburu F. A new
method for assesing drug causation provided agreement with esperts’ judgment. Journal of
Clinical Epidemiology 59 (20069 308-314).
Propiedades del algoritmo o escala
• Disminuir el desacuerdo entre los distintos
asesores
• Clasificar la relación de probabilidad
• Permitir la valoración de notificaciones
individuales
Algoritmos en Farmacovigilancia
•
•
•
•
•
•
•
Karch y Lasagna (1977) 3 Tablas
Kramer (1979) U. Yale
56 preguntas
Naranjo y cols. (1981)
10 preguntas
Jones (1982) FDA
Begaud (1984) AFSSAPS
Aronson (2003) DoTS –Dosis, Tiempo, SusceptibilidadArimone (2006) Analisis estadístico
Reacciones Adversas: clasificación
Frecuencia de
reporte
Mecanismo
Gravedad
(Farmacéutico,
farmacocinético,
farmacodinámico)
Clínica- epidemiológica
Causalidad
(Rawlins y Thompson)
Calidad de
información
CIE-10
DoTS
Clasificación por mecanismos de RAM
(JR Laporte, D Capellà)





Sobredosis relativa
Efectos colaterales
Efectos secundarias
Idiosincrasia
Hipersensibilidad alérgica (Gells y Coombs)




Tipo I Anafiláctico o de hipersensibilidad inmediata, IgE….penicilina
Tipo II carácter citotóxico ..anemia …quinina
Tipo III , por inmunocomplejos.. IgG….artritis….estreptomicina
Tipo IV hipersensibilidad retardada….dermatitis….antibióticos
 Interacción fármaco-enfermedad vírica
 Tolerancia
Laporte JR, Tognoni G, eds. Principios de epidemiología del medicamento. 2a ed. Barcelona:
Masson-Salvat; 1998:67-92.
14
Clasificación CIE-10 para RAM
http://apps.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/
Clasificación DoTS
• Dosis
• Tiempo
• Susceptibilidad
Clasificación DoTS
Aronson J, Ferner R, Join the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions, BMJ 327:122-1225, 2003
Clasificación clínica-epidemiológica
(Causa, dosis, incidencia, temporalidad) originalmente Rawlins y Thompson, ampliada
TIPO
CARACTERISTICAS
A
(Augmented)
Efectos predecibles y relacionados con los efectos del
fármaco.
B
( Bizarre)
Efectos impredecibles y no relacionados con los efectos
del fármaco.
C
( Chronic)
Efectos a largo plazo por tratamientos continuos.
D
( Delayed)
Efectos diferidos ( carcinogénesis o teratogénesis)
E
( End of Treatment)
Efectos que aparecen tras la supresión brusca de
tratamiento.
F
(Foreign)
Efectos causados por agentes ajenos al principio activo
de medicamentos ( excipientes, impurezas o
contaminantes)
Naranjo y Cols.
1. Hay informes previos concluyentes sobre esta
reacción?
2. El evento adverso apareció cuando se administró el
medicamento sospechoso?
3. La reacción mejoró cuando se suspendió el
medicamento o se administró un antagonista?
4. Reapareció la reacción adversa cuando se
readministró el medicamento?
5. Hay causas alternativas que pudieron por si solas,
haber causado la reacción?
6. Reapareció la reacción cuando se administró un
placebo?
7. El medicamento se detectó en la sangre (u otro
fluido) en concentraciones tóxicas?
8. La reacción fue más severa cuando se aumentó la
dosis o menos severa cuando se disminuyó?
9. El paciente ha tenido una reacción similar con el
mismo medicamento u otros similares?
10. El evento adverso fue confirmado por medio de una
evidencia objetiva?
TOTAL
SI
NO
NO SE SABE
+1
0
0
+2
-1
0
+1
0
0
+2
-1
0
-1
+2
0
-1
+1
0
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
Causalidad según Naranjo y Cols.
CATEGORIA
PUNTAJE TOTAL
PROBADA
>9
POSIBLE
5- 8
DUDOSA
1–4
INCONDICIONAL
≤0
Causalidad según OMS
Probada o definitiva
Probable
Posible
Dudosa o no relacionada
Condicional
Un acontecimiento clínico ―incluidas alteraciones en
las pruebas de laboratorio― que se manifiesta con
una secuencia temporal plausible en relación con la
administración
del medicamento,
y que
no puede ser
Un acontecimiento
clínico ―incluidas
alteraciones
en
explicado
enfermedadque
concurrente,
ni por
las pruebaspor
delalaboratorio―
se manifiesta
conel
efecto
de otrostemporal
medicamentos
o sustancias.
Lacon en
una
secuencia
en alteraciones
relación
la
Un acontecimiento
clínicorazonable
―incluidas
respuesta
la supresión
del medicamento
(retirada,
administración
del medicamento,
que
es improbable
las pruebasa de
laboratorio―
que se
manifiesta
con
auna
veces
dechallenge,
en inglés)
debe
clínicamente
que
se atribuya
a la enfermedad
concurrente
ocon
a la
secuencia
temporal
razonable
enser
relación
plausible.
El acontecimiento
debe pero
ser
definitivo
desde
otros
medicamentos
o sustancias,
y que
permite
administración
del medicamento,
que
puede
un
punto una
de
vista
farmacológico
o fenomenológico,
observar
respuesta
clínicamente
explicarse
también
por la
enfermedad
concurrente,
Un acontecimiento
clínico
―incluidasrazonable
alteraciones
en
utilizando,
si
es
necesario,
un
procedimiento
de
cuando
retira
medicamento
(dechallenge).
o
el se
efecto
deelotros
medicamentos
o sustancias.
laspor
pruebas
de laboratorio―
que se
manifiesta
con
reexposición
(rechallenge,
en
inglés)
concluyente.
No
se
requiere
tener
información
sobre
reexposición
La
con respecto
a la retirada
del
unainformación
secuencia temporal
improbable
en relación
con
(rechallenge)
para
asignar
medicamento
puede
faltaresta
o nodefinición.
estar
clara.
la administración
del
medicamento,
y que
puede ser
La
secuencia
razonable
la enfermedad
reacción no
explicado
de temporal
modo másesplausible
pory la
se
explicaría por
el el
estado
del medicamentos
paciente, pero
concurrente,
o por
efectoclínico
de otros
el
cuadro presentado no es conocido como efecto
o sustancias.
indeseable del medicamento utilizado y no haya
causa alternativa.
Organización Panamericana de la Salud. “Buenas Prácticas de Farmacovigilancia”. Washington, D. C.: OPS, © 2011.
(Red PARF Documento Técnico No. 5). 78 pág.
Causalidad según NOM-220-SSA1-2002
Manifestación clínica o un resultado anormal
de lab., tiempo razonable y no explicable por
Manifestación
clínica ootros
un resultado
anormal
la
enfermedad(s),
medicamentos.
Cierta
de lab., tiempo
razonable
difícilmente
Respuesta
a suspensión
del y medicamento
atribuible por
la enfermedad(s), otros
clínicamente
evidente.
medicamentos. Suspensión del medicamento
Manifestación clínica o un resultado anormal
Probable clínicamente
evidente. No es necesario
de lab., tiempo razonable desde su última
readministrar.
administración, el cual puede atribuirse a la
Posible Manifestación
enfermedad(s),clínica
otroso un
medicamentos.
No
resultado anormal
información
de suspensión
del medicamento
de
lab., tiempo
razonable,
causalidad
o no está clara.
improbable
(pero no imposible), podría
Dudosa explicarse por
la enfermedad(s), otros
medicamentos.. Manifestación clínica o un
resultado anormal de lab., no
Condicional/Inclasificable
puede ser evaluado por los
datos, o bien en proceso.
Reporte sugerente de RA que no
No evaluable/Inclasificable
puede
ser
evaluado
por
información
insuficiente
o
contradictoria, no verificable.
NOM-220-SSA1-2002, Instalación y operación de la farmacovigilancia en México.
Clasificación de RAM: Severidad
Contribuye directa o indirectamente a la
muerte del paciente
Letal
Cualquier manifestación, tras la admón. de
un fármaco que pone en peligro la vida o
causa la muerte, necesita hospitalizar o
prolonga la estancia, causa invalidez,
incapacidad persistente, malformaciones
Grave
Moderada
Interfiere en las actividades habituales sin
amenazar directamente la vida del
paciente. Requiere tx farmacológico y
puede o no requerir suspensión de
medicamento causante
Leve
Signos y síntomas fácilmente tolerados, no
necesita tx, no prolonga hospital y puede
o
no
requerir
suspensión
del
medicamento
NOM-220-SSA1-2002, Instalación y operación de la farmacovigilancia en México.
Calidad de la información
0
• Cuando se desconoce la fecha en que se presentó la
RAM y/o fecha de inicio del tratamiento
1
• Cuando se especifican las fechas de inicio de la
sospecha de reacción adversa y del tratamiento.
2
• Cuando además de los datos del Grado 1, se reporta el
medicamento involucrado, su indicación, posología y el
desenlace.
3
• Cuando además de los datos anteriores contiene
aquellos relacionados con la reaparición de la
manifestación clínica consecuente a la
readministración del medicamento (readministración
positiva)
NOM-220-SSA1-2002, Instalación y operación de la farmacovigilancia en México.
Frecuencia de reporte
•
•
•
•
•
Muy común* > 1/10 ó > 10%
Común (frecuente)> 1/100 < 1/10 o de 1 a 10%
Poco frecuente > 1/1000 < 1/100 o de 0.1 a 1%
Rara > 1/10000 < 1 /1000 o de 0.01 a 0.1%
Muy rara* < 1/10000 o < 0.1%
*categorías opcionales
Factores que aumentan la causalidad
•
•
•
•
Secuencia temporal adecuada
Excepcionalidad de la asociación
Exposición/retirada
Ausencia de otros factores
– Enfermedades asociadas
– Sintomatología atípica
– Otras exposiciones
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993
¿Causalidad o casualidad?
• Mejoría del cuadro al retirar el medicamento
(EA es reversible)
• Reaparición con la reexposición
• Asociación causa-efecto sea biológicamente
plausible
• Descartar otros factores que pudieran explicar
el cuadro clínico observado
• Mismas observaciones en otros grupos puede
dar más credibilidad a la observación actual
• Puede ser motivo de confusión
• Cautela sobre “alarmas”
De la experiencia del clínico a la
Farmacoepidemiología
• La notificación de casos aislados de sospechas
de nuevos efectos indeseables genera nuevas
hipótesis de relaciones de causalidad
• Deben ser contrastadas con estudios más
específicos
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed.
Barcelona: Masson-Salvat; 1993
De la experiencia del clínico a la
Farmacoepidemiología
• Estudios más específicos:
–
–
–
–
–
–
–
–
Estudios ecológicos
Informes de casos
Estudios de casos y controles
Estudios de cohortes
Ensayos clínicos
EUM
Analisis de desproporcionalidad (minado de datos)
Vigilancia activa
• Centros centinelas
• Recetas
• Bases de datos
Laporte JR, Tognoni G, editores. Principios de Epidemiología del Medicamento. 2a ed. Barcelona: Masson-Salvat; 1993
Waldman SA, Terzic, Andre. Farmacología y terapéutica: principios para la práctica. México; 2010.
¿Podemos evitarlo?
¿Son seguros todos los medicamentos que han
sido aprobados para su uso en seres
humanos?
Nacido en Sao Luiz en julio del 2006 http://www.avite.org/curso_2006-2007.htm
31
Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz
Médico Cirujano
Maestra en Ciencias de la Salud con especialidad en Farmacoepidemiología
Profesora Titular de Farmacología Básica y Clínica UAN
Tel.: 311 2 11 95 24
[email protected]
[email protected]
@markarij
Trabajo, trabajo, trabajo
Actividad
Número
Formatos distribuidos
2715
Bolígrafos distribuidos
1600
Asesorías
87
Pláticas
38
Cursos
7
Reuniones
3
Personas informadas
1702
Notificaciones
178
ETAV
5
Fuente: Formato FCV Intranet, 2010