Anomalías cerebrales en el trastorno por déficit

CONFERENCIA INAUGURAL
Anomalías cerebrales en el trastorno por déficit
de atención/hiperactividad: una revisión
Katya Rubia, Analucía A. Alegría, Helen Brinson
Objetivo. Revisar los hallazgos de los estudios con resonancia magnética en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) infantil y adulto.
Desarrollo. Dichos estudios han demostrado que el TDAH se caracteriza por la presencia de múltiples anomalías de carácter estructural y funcional, primordialmente en los circuitos frontoestriatales, pero también en los circuitos frontoparietotemporales, frontocerebelares e, incluso, frontolímbicos. Los datos aportados por los estudios longitudinales de resonancia magnética estructural demuestran que el TDAH se caracteriza por un retraso en la maduración estructural del cerebro.
Esta conclusión se ve reforzada por los indicios indirectos ofrecidos por los estudios de cortes transversales, que indican
la existencia de una inmadurez sustancial tanto en la función cerebral como en los patrones de conectividad estructural
y funcional, indicios que, sin embargo, están pendientes de confirmar en estudios longitudinales. La alteración funcional
de la corteza prefrontal ventrolateral parece estar más afectada en el TDAH que en otros trastornos pediátricos, y existen
algunos indicios de anomalías distintivas en los ganglios basales. Un metaanálisis sobre los efectos de los estimulantes
en la función cerebral demuestra que el mecanismo de acción agudo más congruente de los fármacos psicoestimulantes
consiste en el aumento de la activación de la corteza prefrontal inferior y los ganglios basales. Los primeros intentos por
utilizar los datos de los estudios de neuroimagen para elaborar clasificaciones diagnósticas individuales de los niños con
TDAH a partir de técnicas de reconocimiento de patrones han cosechado resultados alentadores, pero todavía deben ser
replicados por más centros y aparatos de resonancia magnética.
Conclusiones. Durante los últimos 20 años, las técnicas de neuroimagen han perfilado los biomarcadores del TDAH, pero
es necesario que nuevos estudios descubran la utilidad clínica de esa información, como el uso de tales técnicas como instrumento de clasificación diagnóstica y pronóstica individualizada o como terapia para revertir las anomalías de la función
cerebral que han sido confirmadas durante los dos decenios anteriores.
Palabras clave. Atomoxetina. Imágenes con tensor de difusión (DTI). Metilfenidato. Psicoestimulantes. Resonancia magnética funcional (RMf). Trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).
Introducción
El trastorno por déficit de atención/hiperactividad
(TDAH) se caracteriza por la manifestación de síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad
inapropiados para la edad [1]. El TDAH es uno de
los trastornos del neurodesarrollo más comunes, ya
que afecta a entre el 3-8% de los niños en edad escolar, de los que el 65% de casos persiste en la edad
adulta [2]. Los pacientes afectados presentan déficits en las funciones cognitivas superiores que son
necesarias para las conductas dirigidas hacia el cumplimiento de metas u objetivos, las llamadas ‘funciones ejecutivas’, provocados por el desarrollo tardío
de los circuitos frontoestriadoparietales y frontocerebelares [3]. Los déficits más habituales consisten
en la inhibición de la respuesta motora, la atención
sostenida y la memoria de trabajo [4,5], así como en
la percepción del tiempo, en particular de la estima-
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
ción [6,7] y la previsión temporal, lo que se refleja en
tareas con demora temporal y de juego [7].
Objetivos
El TDAH es el trastorno del neurodesarrollo más
estudiado con técnicas de imagen, por lo que las
publicaciones sobre estudios estructurales y funcionales se cuentan por centenares. La presente revisión analiza los datos más sólidos relativos a los
déficits estructurales, funcionales y de conectividad
estructural y funcional del cerebro. Además, comprende los datos actualizados sobre la especificidad
de los déficits cerebrales del TDAH respecto a otros
trastornos psiquiátricos infantiles. Los efectos de
los medicamentos psicoestimulantes y no estimulantes sobre la estructura y la función cerebral de
los pacientes con TDAH también son objeto de exa-
Department of Child & Adolescent
Psychiatry. Institute of Psychiatry.
King’s College. Londres, Reino Unido.
Correspondencia:
Prof. Katya Rubia. Department
of Child Psychiatry/SGDP, P046.
Institute of Psychiatry. 16 De
Crespigny Park. London, SE5 8AF,
United Kingdom.
Fax:
+44 207 8480866.
E-mail:
[email protected]
Declaración de intereses:
K.R. ha percibido honorarios en
calidad de conferenciante de Lilly
y Shire.
Agradecimientos:
K.R. ha recibido apoyo del National
Institute of Health Research (NIHR),
Biomedical Research Centre (BRC)
for Mental Health at South London,
de la Maudsley NHS Foundation
Trust y del Institute of Psychiatry
del King’s College de Londres.
H.B. recibió apoyo posdoctoral
a través de una beca concedida a
K.R. por Action Medical Research.
A.A.A. recibió un premio a la
excelencia en el doctorado del
Institute of Psychiatry.
Aceptado tras revisión externa:
10.01.14.
Cómo citar este artículo:
Rubia K, Alegría AA, Brinson H.
Anomalías cerebrales en el trastorno
por déficit de atención/hiperactividad: una revisión. Rev Neurol
2014; 58 (Supl 1): S3-18.
English version available
at www.neurologia.com
© 2014 Revista de Neurología
S3
K. Rubia, et al
men y análisis. Y, por último, se analizan las aplicaciones clínicas de las técnicas de neuroimagen. Entre ellas se cuenta el análisis multifactorial para el
reconocimiento de patrones como herramienta para
la clasificación diagnóstica individual del TDAH a
partir de imágenes, y los métodos neuroterapéuticos, que buscan estimular las regiones cerebrales
alteradas mediante neurofeedback o estimulación
cerebral.
Estudios con RM estructural
La gran mayoría de los estudios con RM estructural
(RMe) han recurrido a los análisis por región de interés (ROI) centrados en regiones escogidas a priori, normalmente con umbrales de significación seleccionados con relativa holgura. Los hallazgos más
sólidos de un metaanálisis de estudios de ROI consistieron en menor volumen cerebral derecho y total que afectaba a varias regiones prefrontales, el
vermis posterior inferior del cerebelo, el esplenio, el
cuerpo calloso y el caudado derecho [8], resultados
que también se han observado en estudios de RMe
posteriores de mayor entidad [9-12]. Un grupo de
estudios recientes de RMe de ROI también ha hallado anomalías en la sustancia gris o en el espesor
de la corteza en regiones límbicas subcorticales, co­
mo la ínsula [13], la amígdala [14] y el tálamo [15].
Tales hallazgos de los metaanálisis de ROI confirman la idea de que los pacientes con TDAH sufren
déficits en los circuitos frontoestriatales y frontocerebelares que intervienen en el desarrollo tardío de
las funciones ejecutivas que se hallan alteradas en
el trastorno [16]. Con todo, los estudios de ROI
presentan un sesgo hacia las regiones escogidas a
priori. Los estudios que abarcan todo el cerebro son
más adecuados para descubrir las anomalías cerebrales más sólidas sin limitar innecesariamente el
volumen de búsqueda. Se han publicado tres metaanálisis sobre los escasos estudios de RMe del cerebro entero realizados con morfometría vóxel en el
marco del TDAH. Todos los estudios evidenciaron
una reducción de la sustancia gris de los ganglios
basales derechos en comparación con los controles
sanos [17-19]. Asimismo, los déficits resultaron más
pronunciados en los estudios pediátricos, y ninguno
de los estudios en adultos mostró déficit alguno
[18,19]. Dada la gran abundancia de conexiones entre los ganglios basales y las regiones frontales [16],
un déficit primario en ellos acarrea alteraciones en
los circuitos frontoestriatales, tal y como sucede en
el TDAH [16]. Los resultados de estos metaanálisis
concuerdan con los hallazgos de anomalías neuro-
S4
químicas en el TDAH aportados por un metaanálisis de factura propia sobre estudios con tomografía
por emisión de positrones (PET), donde se apreció
una reducción del número de transportadores de la
dopamina en los ganglios basales de los pacientes
con TDAH que no habían recibido medicación alguna hasta el momento [20]. El único volumen de
sustancia gris que aparecía potenciado en los pacientes con TDAH respecto a los controles se situaba en la precuña, un componente de la red por defecto –default mode network (DMN)– [18]. La DMN
consiste en la coactivación intercorrelacionada del
lóbulo frontal medio, la corteza cingulada anterior
(CCA) y posterior (CCP), la precuña, y zonas parietales y temporales inferiores durante el reposo, que
se atenúan paramétricamente en condiciones de
carga cognitiva y que se cree que representan ‘confusión mental’. Los pacientes con TDAH presentan
más lapsos de atención y desactivación atenuada de
la DMN durante las tareas que demandan atención
[21-23]. Así pues, el volumen agrandado de dicha
región podría ser una consecuencia plástica del aumento de la activación de la DMN (es decir, de la
disminución de la desactivación).
En suma, los estudios de cortes transversales del
cerebro entero señalan como anomalía más predominante en los pacientes con TDAH la reducción
de la sustancia gris de los ganglios basales, con indicios adicionales de anomalías en la sustancia gris
y alteraciones del espesor cortical en las regiones
frontales, temporales y cerebelares aportados por
los estudios de ROI.
Se ha dicho que los niños con TDAH sufren un
retraso en la maduración del cerebro debido a su
relativa inmadurez en rasgos de conducta que declinan de modo natural con la edad, como son la
impulsividad y la inatención, así como en las funciones cognitivas que están mediadas por el desarrollo tardío de los sistemas frontoestriatales y frontocerebelares [3]. Los pioneros estudios longitudinales del National Institute of Mental Health de los
Estados Unidos aportaron pruebas directas de esta
hipótesis en una comparación de 232 pacientes con
TDAH y 232 controles sanos, que evidenció un retraso de 2 a 5 años en los valores máximos de espesor y superficie cortical, acumulándose el retraso
más sustancial en las regiones frontales, temporales
superiores y parietales [11,24].
Los estudios con imágenes por tensor de difusión (DTI) demuestran que los niños y adultos con
TDAH no sólo presentan déficits en regiones cerebrales aisladas, sino en la conectividad de la sustancia blanca entre dichas regiones, sobre todo entre
las conexiones frontoestriatales, frontoparietotem-
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
porales y frontocerebelares [25-30], como también
demuestra un reciente metaanálisis de nueve estudios con DTI que analizaron todo el cerebro [31].
Además, tales anomalías de los haces de sustancia
blanca, reflejo de una mielinización deficiente o
una escasa ramificación de los axones, se han relacionado con anomalías conductuales y cognitivas
clínicamente relevantes [30,32]. En concordancia
con la hipótesis del retraso de la maduración en el
TDAH, un estudio detectó un desarrollo más lento
de la sustancia blanca del núcleo caudado durante
la adolescencia de jóvenes con TDAH que se normalizó al llegar a la edad adulta [33], mientras que
otros dos estudios que analizaron diversos haces de
sustancia blanca en ese mismo contexto del TDAH
hallaron atenuación en casi todos ellos, y dado que
la mayoría de los haces acaban presentando un desarrollo correcto tardío en la edad adulta media
[34], los autores plantearon un posible retraso general de su desarrollo [35,36]. Estas conclusiones
están pendientes de ser corroboradas en estudios
longitudinales con DTI.
Estudios de RM funcional
Los estudios de resonancia magnética funcional
(RMf ) han proporcionado pruebas congruentes de
déficits frontoestriatales, frontoparietales y frontocerebelares en el TDAH durante la ejecución de tareas de control cognitivo, con algunos indicios emergentes de anomalías frontolímbicas en el contexto
del procesamiento de recompensas.
Un metaanálisis de 55 estudios de RMf del cerebro entero que analizaron funciones ejecutivas,
memoria, tareas de recompensa y timing, integrado
por 16 estudios de adultos y 39 estudios pediátricos
que englobaron a 741 pacientes con TDAH y 801
sujetos control, constató en los pacientes con
TDAH una hipoactivación significativa respecto a
los controles en los circuitos ventrales bilaterales de
la atención –corteza frontal inferior (CFI), ganglios
basales– y predominantemente en los circuitos
frontotemporoparietales del hemisferio derecho, incluidos la corteza prefrontal (CPF) dorsolateral/CFI,
los ganglios basales, el tálamo, la CCA y el área motora suplementaria (AMS). Asimismo, se observó
hiperactivación predominantemente en las regiones del modo por defecto, así como en las regiones
visuales y somatomotoras [37]. Tres metaanálisis
más se han centrado en dominios cognitivos específicos. El primero abarcó 21 estudios de RMf del
cerebro entero (siete en adultos y 14 pediátricos)
sobre inhibición cognitiva y motora en los que par-
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
ticiparon 287 pacientes con TDAH y 320 controles
sanos, y evidenció una reducción en la activación
de regiones inhibitorias clave situadas en la corteza
prefrontal inferior (CFI) derecha, el AMS, la CCA,
el estriado izquierdo y el tálamo derecho [38]. Cuando se distinguió entre las tareas de inhibición de la
respuesta motora y de la interferencia, el AMS presentó una hipoactivación más acusada en la inhibición de la respuesta motora y la CCA en la inhi­
bición de la interferencia (Figs. 1a y 1b). Un metaanálisis de estudios centrados en tareas de atención
que incluyó 13 estudios de RMf del cerebro entero
mayoritariamente pediátricos con 171 pacientes con
TDAH y 178 controles sanos halló hipoactivación
en el circuito de atención dorsal del hemisferio derecho, que comprende la CPF dorsolateral derecha,
la corteza parietal inferior derecha y las partes caudales de los ganglios basales y el tálamo. Asimismo,
los pacientes con TDAH presentaban hiperactivación respecto a los controles en el cerebelo derecho
y en la cuña izquierda, que presumiblemente compensaba la hipoactivación de la parte frontal del
circuito de atención dorsal CPF dorsolateral-parietocerebelar [38] (Fig. 1c). Un metaanálisis de las
funciones de timing en el TDAH que abarcó 11 estudios de RMf y 150 pacientes con TDAH frente a
145 controles evidenció en los primeros hipoactivación en la CFI izquierda, el lóbulo parietal inferior izquierdo y el cerebelo lateral derecho [22], todas ellas regiones clave de las funciones de timing
[39]. El metaanálisis de timing demostró, además, un
aumento de la activación en los pacientes con TDAH
en las regiones del modo por defecto, la CCP y la
precuña [22] (Fig. 1d).
Un dato interesante es que las regiones cerebrales que aparecen hipoactivadas en el TDAH experimentan un aumento progresivo de la activación con
la edad [3], lo que podría reflejar un retraso en el
desarrollo de la función cerebral en los pacientes
con TDAH. Los problemas con la desactivación de la
DMN se han asociado con más lapsos de atención,
tanto en el desarrollo normal como en el TDAH
[23], y también podrían reflejar un retraso del desarrollo [3]. Tanto la desactivación problemática de la
DMN contemporizada con la deficiente activación
de áreas cerebrales que son relevantes para tareas
cognitivas y cuya función se desarrolla progresivamente con la edad podrían ser consecuencia del retraso en el desarrollo de la función cerebral, y ambas se hallarían detrás del mal rendimiento de los
pacientes con TDAH en tareas cognitivas de alto
nivel que exigen atención.
En resumen, los metaanálisis sobre estudios de
RMf del cerebro entero en el TDAH demuestran
S5
K. Rubia, et al
Figura 1. Cuatro metaanálisis de estudios de resonancia magnética funcional de pacientes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad
(TDAH) sobre diferentes dominios cognitivos. Los metaanálisis revelaron hipoactivación en varios circuitos frontoestriatales y frontocerebelares
disociados en los respectivos dominios cognitivos. a) En la inhibición de la respuesta motriz, los pacientes con TDAH manifiestan hipoactivación
respecto a los controles sanos en la red de inhibición ventral derecha, que abarca la corteza frontal inferior derecha, el área motora suplementaria, los ganglios basales y el tálamo. Presentaban hiperactivación en el giro cingulado posterior [38]; b) Durante la inhibición de la interferencia,
los pacientes con TDAH mostraban hipoactivación en la corteza frontal inferior derecha, la corteza cingulada anterior, los ganglios basales y el
tálamo, e hiperactivación en el cingulado anterior ventral [38]; c) En el transcurso de tareas que demandaban atención, los pacientes con TDAH
manifestaron menos activación que los controles sanos en la red dorsal derecha de la atención, que abarca la corteza prefrontal dorsolateral
derecha, la parte posterior de los ganglios basales y el tálamo, el lóbulo parietal inferior y la precuña. En cambio, presentaron más activación que
los controles en las regiones cerebelar y occipital [38]; d) Durante tareas de timing, los niños con TDAH presentaban hipoactivación en una red de
timing localizada predominantemente en el hemisferio izquierdo y que engloba la corteza frontal inferior y el lóbulo parietal inferior izquierdos,
así como el cerebelo derecho. Los pacientes con TDAH presentaron hiperactivación en una región del modo por defecto, la corteza cingulada
posterior [22]. La hiperactivación de la corteza cingulada anterior y posterior también podría reflejar la reducción de la activación del circuito del
modo por defecto en el TDAH respecto a los controles sanos.
que los pacientes con dicho trastorno presentan déficits disociados durante diferentes dominios cognitivos en múltiples circuitos frontoestriadoparietales y frontocerebelares dorsales y ventrales, incluidas las redes CFI-CCA/AMS-estriadotalámicas
en las funciones de control inhibitorias, las redes
CPF dorsolateral derecha-parietoestriadocerebelares en las funciones de atención, y los circuitos CFIparietocerebelares izquierdos en las funciones de
timing [22,37,38] (Fig. 1). Además, la mala activación relacionada con las tareas parece concurrir
con la desactivación deficiente de la DMN, por lo
que ambas, probablemente, estén detrás del rendimiento anormal observado en el TDAH.
S6
Además de lo anterior, también se han observado anomalías durante el procesamiento de las recompensas. Un metaanálisis de ocho estudios de
RMf que analizaron la anticipación de la recompensa en 340 pacientes con TDAH y controles sanos, la mayoría llevados a cabo con la misma tarea
de anticipación de recompensa monetaria, demostraron una hipoactivación del estriado ventral en
adultos y niños con TDAH en comparación con
controles sanos con un tamaño de efecto medio [40].
Una salvedad importante es que los déficits del estriado ventral sólo se han observado en estudios
con análisis de ROI. Futuros estudios a gran escala
de RMf tendrán que confirmar la presencia de las
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
Figura 2. Hiperactivación cerebral más coherente en adolescentes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad tras una sola dosis clínica
de psicoestimulante en comparación con la toma de un placebo o no tomar medicación. El aumento de la activación más coherente tuvo lugar
en la corteza prefrontal inferior derecha (p < 0,005), seguido por el aumento en la corteza cingulada anterior ventral y el putamen (p < 0,05). En
cambio, con el placebo se apreció un descenso significativo de la activación en la corteza cingulada anterior dorsal y el área motora suplementaria
respecto a la medicación estimulante, efecto que también podría ser consecuencia del incremento de la desactivación de dichas regiones propiciado por la medicación [65].
anomalías en el estriado ventral con análisis del cerebro entero.
Además de los déficits funcionales circunscritos
a diversas regiones frontales, estriatales, temporoparietales y cerebelares concretas, los estudios de
conectividad funcional han demostrado que los afectados por TDAH también presentan anomalías en
la conectividad funcional entre dichas regiones, tanto en reposo como durante la ejecución de tareas
cognitivas [41]. En estado de reposo, los niños con
TDAH presentan una conectividad funcional reducida en la DMN, sobre todo entre la CCA y la CCP
[42-45], así como en los circuitos frontoestriadotalámicos, frontotemporales y sensoriomotores [46-49].
Se ha observado una interesante disociación doble
entre la conectividad funcional atenuada en el circuito corteza frontal orbital (CFO)-estriado ventral-límbico y la desregulación de la emoción, y entre anomalías de la conectividad funcional del circuito CPF dorsolateral-estriado-cíngulo-parietal y
las funciones ejecutivas deficientes [50]. El deterioro de la conectividad funcional también se ha observado en niños y adultos con TDAH dentro de los
circuitos frontoestriadocerebelares durante la ejecución de tareas cognitivas que implican atención
sostenida [51], inhibición, estimación del tiempo
[52-54], memoria de trabajo [55,56] y preparación
de la respuesta [57]. Además, existen pruebas de una
estrecha coherencia de la CPF dorsolateral con la
DMN, y de una anticorrelación reducida entre ambas en relación con la mala atención, lo cual sugiere
una conectividad más difusa entre las redes funcionales en el TDAH, en que la DMN interfiere durante los contextos que demandan atención y la señalización de la CPF dorsolateral no se ve lo bastante
suprimida en relación con la actividad de la DMN
[21,58]. Los resultados de estos estudios de conecti-
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
vidad funcional apuntan a la existencia de ‘redes’
funcionales de la DMN y corticoestriadotalámicas
anómalas basadas en tareas que están escasamente
anticorrelacionadas y que juntas contribuyen a los
síntomas cognitivos y conductuales del TDAH. Da­
do que tanto la DMN como la conectividad funcional basada en tareas maduran progresivamente con
la edad y están asociadas con la paulatina maduración cognitiva [3,59], la notable inmadurez de la conectividad funcional en dichas redes puede reflejar
un retardo en la maduración funcional del cerebro.
Esta hipótesis está avalada por un estudio de reconocimiento de patrones multifactorial que demostró que las anomalías de la conectividad funcional
en estado de reposo que clasificaron a los adultos
con TDAH respecto a los controles resultaban similares al patrón observado en personas más jóvenes con un desarrollo acorde con su edad [60]. Serán
necesarios nuevos estudios longitudinales de RMf
para corroborar esta hipótesis del retraso en la maduración de la función cerebral y las redes asociadas.
Efectos de los medicamentos psicoestimulantes
y no estimulantes en el cerebro con TDAH
Los medicamentos psicoestimulantes, como el metilfenidato o las dexanfetaminas, constituyen el tratamiento de primera línea del TDAH, puesto que
reducen la intensidad de los síntomas principales
hasta en el 70% de los pacientes [61]. Varios estudios de RMf han querido ahondar en los efectos a
corto y largo plazo de este tipo de medicamentos sobre la función del cerebro afectado por el TDAH.
Diversos estudios de RMf de ROI y del cerebro
entero dotados de un diseño adecuado (casos y controles, cruzado, aleatorizado, control con placebo)
S7
K. Rubia, et al
han examinado los efectos a corto plazo del metilfenidato sobre la función cerebral durante la ejecución
de una serie de tareas cognitivas en pacientes con
TDAH nunca antes tratados. La administración de
una dosis aguda de metilfenidato en jóvenes con
TDAH que no han recibido ninguna medicación o
que la reciben de forma crónica aumenta y normaliza la hipoactivación de la CFI derecha o izquierda,
así como de la CCA durante tareas de inhibición
motora y de la interferencia [62-66], timing [6,65,67],
procesamiento de errores [64] y atención sostenida
[51], pero no tuvo efecto alguno durante pruebas de
memoria de trabajo [68,69]. También se han observado efectos en el cerebelo en el curso de tareas de
discriminación del tiempo [6], inhibición motora y
de la interferencia [64-66] y atención [51], y en el estriado en tareas con recompensa [51] e inhibición
de la respuesta [64-66,70].
Nuestro metaanálisis de los 14 estudios publicados sobre RMf del cerebro entero que analizaron los
efectos de estimulantes sobre la función cerebral en
el TDAH demostró que el efecto a corto plazo más
sólido consiste en el aumento de la activación de la
CFI/ínsula derechas, con efectos adicionales en el
putamen cuando se selecciona un umbral más laxo
de significancia [65] (Fig. 2). Algunos estudios han
investigado los efectos a corto plazo de los estimulantes sobre la conectividad funcional y han comprobado que una dosis aguda de metilfenidato normalizaba los déficits de conectividad funcional en los
circuitos frontoestriatales, frontoparietales y frontocerebelares durante la atención vigilante [51], en los
circuitos frontoparietales durante el funcionamiento
de la memoria de trabajo [55], en la conectividad entre la CCA ventral y la CPF lateral durante la ejecución de una tarea cognitiva del test de Stroop [54], y
entre la amígdala y la CPF lateral [71] en el transcurso de una tarea de carácter emocional con dicho test.
Sin embargo, poco se sabe sobre los efectos crónicos de los psicoestimulantes. En un ensayo clínico
de 12 meses en el que se administraron estimulantes a niños con TDAH se observó la normalización
de la hiperactivación (posiblemente compensatoria) del lóbulo de la ínsula y del putamen durante
un proceso reorientador de la atención. Asimismo,
se observó una tendencia a que la alteración de la
CCA resultara más afectada en cinco pacientes no
medicados que en nueve pacientes medicados crónicamente, lo que sugiere una mejora a largo plazo
[72]. La administración de metilfenidato OROS durante tres meses normalizó la hipoactivación del
estriado ventral y el tálamo durante el procesamiento de consecuencias con poca recompensa, pero no
con mucha [73]. En adultos con TDAH, un ensayo
S8
clínico de seis semanas que comparaba la medicación estimulante con placebo apreció un aumento
de la activación en la CCA dorsal, la CPF dorsolateral, las cortezas premotora y parietal, el caudado, el
tálamo y el cerebelo en el transcurso de la inhibición de la interferencia [74]. Nuestros análisis de
metarregresión de estudios de RMf de atención e
inhibición hallaron que la administración prolongada de estimulantes (entre seis meses y tres años)
estaba asociada con la normalización de la actividad del caudado derecho durante tareas que exigían
atención [38] y de la actividad de la CPF dorsolateral derecha durante tareas de timing [22].
En conclusión, los resultados de los metaanálisis
apuntan a que el tratamiento a corto y a largo plazo
con psicoestimulantes comportaría la estimulación
de dos áreas alteradas clave en el TDAH: la CFI derecha y los ganglios basales.
Por desgracia, no existen estudios longitudinales
prospectivos acerca de los efectos a largo plazo de
los estimulantes en la estructura cerebral. Con todo,
comparaciones retrospectivas de pacientes con TDAH
medicados y no medicados apuntan a que los medicados presentan un tamaño, volúmenes o morfología más normales que los no medicados en regiones
cerebrales relevantes del TDAH, como la CCA derecha [75], la región anterior del núcleo pulvinar
del tálamo [15], la región posterior del vermis inferior del cerebelo [76], la superficie lateral izquierda
del cerebelo [77], los ganglios basales [78] y el cuerpo calloso [79]. Dos estudios que compararon de
modo retrospectivo datos longitudinales hallaron
más sustancia blanca normal [80] y un adelgazamiento cortical menos rápido en las regiones premotoras y parietales y del giro frontal inferior izquierdo en niños medicados desde hacía tiempo que
en otros no medicados [81]. Pese a ello, también se
han observado resultados negativos en estudios con
un tamaño muestral relativamente pequeño [9,82].
Dos análisis de metarregresión analizaron estudios
con morfometría vóxel que investigaron los efectos
a largo plazo de la medicación. Ambos estudios
constataron que la administración a largo plazo de
medicación estimulante comportaba unos volúmenes de los ganglios basales más cercanos a la normalidad en el ámbito del TDAH [18,19].
En conclusión, los estudios de RMe y RMf apuntan, en general, a que la medicación estimulante podría ejercer un efecto neuroprotector en la estructura y función del cerebro. En cambio, los estudios
que han investigado los efectos neuroquímicos no
han aportado indicios tan positivos. Nuestro metaanálisis de estudios de PET, la mayoría con pacientes adultos con TDAH, evidenció que el tratamien-
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
to prolongado con psicoestimulantes estaba asociado con niveles anormalmente altos de transportadores dopaminérgicos en el estriado, que parecían
menos numerosos en los pacientes nunca tratados
respecto a los controles sanos, lo cual sugiere la posible adaptación del cerebro a los psicoestimulantes
[20]. Esto mismo se observó en un estudio intrasujeto en el que 10 adultos con TDAH fueron evaluados tras un año de haber finalizado el tratamiento
crónico con psicoestimulantes [83]. Estos resultados de estimulación plástica a largo plazo del DAT
con la medicación estimulante crónica podrían explicar la eficacia relativamente mala de la medicación estimulante a largo plazo [84]. Los estudios de
imagen longitudinales y prospectivos de diseño
aleatorizado y controlado con placebo se erigen como
cruciales para confirmar esos hallazgos de efectos
plásticos mediante comparaciones de cortes transversales de la estructura, la función y la neuroquímica del cerebro.
Muy pocos estudios han analizado los efectos
cerebrales del otro medicamento autorizado para el
TDAH, la atomoxetina. En un estudio aleatorizado
y controlado con placebo en niños que nunca fueron medicados, nuestro equipo halló efectos comunes de la atomoxetina y el metilfenidato en la estimulación de la activación de la CFI derecha durante
la discriminación del tiempo y de la activación de la
CFI bilateral durante la inhibición, cuya hipoactivación quedó, además, normalizada con ambos fármacos en los pacientes con TDAH receptores de
placebo en comparación con los controles sanos
[62,67]. Ambos fármacos llevaron, asimismo, a una
hiperactivación frontoestriadotalámica compensatoria en niños con TDAH en el curso de tareas con
la memoria de trabajo, y ambos desactivaron también la activación de la DMN [68]. También se observaron efectos específicos de cada fármaco: la
atomoxetina estimuló y normalizó la hipoactivación de la CPF dorsolateral derecha durante el uso
de la memoria de trabajo [68], y el metilfenidato aumentó la activación compensatoria en la CFI izquierda y los ganglios basales durante la ejecución
de la respuesta y uno de los estados de la memoria
de trabajo [68]. Asimismo, el metilfenidato ejerció
efectos específicos sobre la activación del AMS
inervada dopaminérgicamente durante la ejecución
de respuestas motoras y la discriminación del tiempo [62,67]. Algunos estudios recientes de RMf han
analizado los efectos crónicos de la atomoxetina. El
único estudio piloto en adultos con TDAH demostró que seis semanas de tratamiento con atomoxetina aumentaban la activación en las ROI de la CPF
dorsolateral, la corteza parietal y el cerebelo, pero
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
no en la CCA dorsal [85]. Un estudio comparativo
de RMf con grupos paralelos en el que participaron
36 pacientes con TDAH halló una asociación compartida entre la mejora clínica al cabo de 6-8 semanas con ambos fármacos y reducciones en la activación de la corteza motora primaria bilateral. Sin
embargo, también hubo discrepancias entre ambos
fármacos en lo que concierne al giro frontal inferior
derecho, la CCA/AMS izquierdas y la corteza CCP
bilateral, cuya activación resultó potenciada con la
atomoxetina y, por el contrario, reducida con el metilfenidato [86]. Por último, un análisis preliminar
halló que la respuesta al metilfenidato crónico en
siete adolescentes con TDAH estaba asociada con
efectos de reducción estimulantes agudos en la homogeneidad regional parietal durante el reposo [87].
Serán necesarios estudios de gran potencia con métodos multifactoriales de reconocimiento de patrones que ofrezcan mejores estimaciones sobre si los
déficits iniciales revelados por las imágenes permitirán predecir la respuesta a la medicación.
En definitiva, tanto los psicoestimulantes como
la atomoxetina parecen potenciar la activación de
la CFI derecha, presumiblemente a través de su
efecto similar sobre las catecolaminas en las regiones frontales del cerebro, aunque también parecen
ejercer efectos propios de cada uno en otras regiones frontales y subcorticales. Con todo, desentrañar los efectos comunes y específicos de la atomo­
xetina requerirá nuevos estudios sobre la función
del cerebro con TDAH.
Especificidad de las anomalías cerebrales
del TDAH respecto a otros trastornos infantiles
La aplicabilidad clínica de las técnicas de neuroimagen depende de la definición de biomarcadores
específicos de cada enfermedad que puedan facilitar el diagnóstico diferencial y las decisiones te­
rapéuticas diferenciales. La patología infantil que
concurre más a menudo junto con el TDAH es el
trastorno de la conducta/trastorno negativista desafiante. Pese a ello, apenas existen estudios de imagen que hayan tenido en cuenta el trastorno de la
conducta/trastorno negativista desafiante y, por esa
razón, la bibliografía de los estudios de neuroimagen sobre el TDAH no está exenta de la confusión
provocada por dicha comorbilidad. Dos estudios de
RM compararon los dos trastornos. El primero no
halló diferencias específicas de cada trastorno en
niños comórbidos con TDAH con y sin trastorno
de la conducta, pero sí reducciones comunes en el
volumen de las regiones posterior e inferior del ver-
S9
K. Rubia, et al
mis cerebelar [88]. El segundo observó en niños con
trastorno de la conducta una reducción de la sustancia gris en varias regiones frontales y parietotemporales respecto a los niños con TDAH y los
niños control, si bien los afectados por TDAH sólo
presentaron un escaso déficit regional de sustancia
gris en una región del lóbulo prefrontal precentral/
dorsolateral izquierdo en comparación con los controles. Ambos trastornos también manifestaron un
déficit de sustancia gris en los giros precentral/dorsolateral izquierdos. No obstante, todos los análisis
se efectuaron con umbrales no corregidos y los hallazgos correspondientes al TDAH no concordaron
con la bibliografía previa [89]. Una serie de estudios
de RMf de nuestro laboratorio comparó grupos
bien diferenciados de niños con cocientes intelectuales similares que no habían recibido medicación
alguna y que presentaban trastorno de la conducta
solo o TDAH solo durante la ejecución de cinco tareas de funciones ejecutivas relevantes para el trastorno, a saber: respuesta e inhibición de la interferencia, atención sostenida, detección de saliencia y
flexibilidad cognitiva. Pese a la ausencia de diferencias de rendimiento en cuatro de las cinco tareas,
los pacientes con TDAH manifestaron una hipoactivación específica del trastorno en la CFI/CPF dorsolateral en comparación con los controles sanos y
los pacientes con trastorno de la conducta [90-93].
Estos últimos, en cambio, manifestaron hipoactivación en las regiones paralímbicas en todas las tareas, incluido el lóbulo temporal durante la monitorización del rendimiento [93], la CPF ventromedial durante la recompensa [90] y las áreas límbicas
durante la atención sostenida [90], lo cual concuerda con los sólidos indicios de que en el trastorno de
la conducta operan déficits estructurales y funcionales del sistema paralímbico, que abarca la CFO
ventromedial y las estructuras límbicas interconectadas que intervienen en la motivación y el control
del afecto [4]. Dos estudios compararon niños con
TDAH con y sin trastorno de la conducta y rasgos
psicópatas, y constataron que el grupo comórbido
sólo presentaba hipoactivación en la amígdala y conectividad reducida entre la amígdala y la CPF ventromedial en relación con el miedo [94] y, en cambio, hiperactivación de la misma CPF ventromedial
durante errores de inversión penalizados [95]. Así
pues, en los déficits del lóbulo prefrontal parecen
existir disociaciones específicas de cada trastorno y
relacionadas con los procesos en curso: los niños
con TDAH presentan problemas consecuentes con
el reclutamiento de los sistemas CPF dorsolateral/
CFI lateral en el contexto del control inhibitorio
ejecutivo y de la atención ‘fríos’, mientras que los
S10
niños con trastorno de la conducta presentan problemas con el reclutamiento de los sistemas CFO
ventromediales-límbicos ‘calientes’ que intervienen
en la motivación [4].
La hipoactivación específica del trastorno de la
CFI en niños con TDAH también se ha observado
al compararlos con niños con trastorno obsesivocompulsivo durante las tareas de inhibición y cambio de la respuesta motora [96,97]. A su vez, los pacientes obsesivos-compulsivos presentan anomalías
comunes a los pacientes con TDAH en la CFO y la
CPF dorsolateral [96,97]. En el transcurso de una
tarea de saliencia, se observaron patrones de activación inversa con hipoactivación de la CCP y los
ganglios basales en el TDAH respecto al trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno que presentaba hiperactivación en dichas regiones en comparación
con los controles y los niños con TDAH [97], lo
cual concuerda con los indicios de disminución del
procesamiento de saliencia en el TDAH y de su potenciación en el trastorno obsesivo-compulsivo. Si
bien ningún estudio estructural ha comparado directamente el TDAH con el trastorno obsesivocompulsivo, dos metaanálisis de estudios con morfometría vóxel efectuados con cada trastorno evidenciaron anomalías diferenciales en los ganglios
basales, cuya sustancia gris aparece reducida en el
TDAH [18] y engrosada en el trastorno obsesivocompulsivo [98].
Dos estudios de RMe y otros tantos de RMf han
comparado adolescentes con TDAH y trastorno del
espectro autista. El primer estudio de RMe halló
anomalías comunes en las regiones límbica y parietal, que, sin embargo, no perduraron tras la corrección para análisis múltiples [99]. Un estudio con
análisis multifactorial de reconocimiento de patrones halló una especificidad relativamente alta, cercana al 80%, en la clasificación de los pacientes con
TDAH respecto a los controles y los pacientes con
trastorno del espectro autista, en función de los patrones cerebrales de los circuitos frontoestriadocerebelares laterales de desarrollo tardío para la clasificación de los controles sanos y de las regiones
frontolímbicas ventromediales de desarrollo más
temprano para la clasificación de los pacientes con
TDAH [100]. Un estudio de RMf durante ejecución
de tareas reveló una alteración común en las regiones CPF dorsolateral-estriadotalámicas y problemas igualmente comunes con la desactivación de la
DMN en ambos trastornos durante una tarea de
atención sostenida paramétrica. Los pacientes autistas, en cambio, presentaban presumiblemente
una mayor activación compensatoria del cerebelo y
una hipofunción no tan acusada de la CPF dorsola-
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
teral que los afectados por TDAH, lo que podría
explicar la ausencia de déficits en el desempeño de
tareas que sólo se observaron en el TDAH [21]. Un
estudio de RMf en reposo describió anomalías comunes en la centralidad de los circuitos de la precuña en ambos trastornos, pero aumentos específicos
del TDAH en la centralidad de grados del pálido/estriado derecho respecto a los controles y trastorno
del espectro autista, y, en cambio, incrementos específicos del trastorno del espectro autista en la
centralidad de grados en zonas predominantemente
temporolímbicas del hemisferio izquierdo, que son
zonas habituales del procesamiento socioemocional
que han demostrado estar afectadas con frecuencia
en el trastorno del espectro autista [101].
Varios estudios de neuroimagen han comparado
el TDAH con el trastorno bipolar. Dos estudios de
RMe pediátricos hallaron asociaciones opuestas de
volúmenes reducidos del caudado y el putamen en
el caso del TDAH y de volúmenes agrandados del
caudado, putamen, globo pálido y estriado ventral,
así como otras anomalías límbicas en el trastorno
bipolar [102,103]. El grupo comórbido, o bien no
presentó afectación [102], o fue más similar al grupo de trastorno bipolar puro [103]. Dos estudios de
RM con adultos hallaron que el TDAH puro estaba asociado con volúmenes reducidos de sustancia gris y menor espesor cortical en las regiones
prefrontal, cingulado, parietotemporal y cerebelar,
mientras que el trastorno bipolar puro apareció
asociado con regiones prefrontales orbitales izquierdas más pequeñas, y regiones talámicas y parietotemporales derechas más grandes [104,105].
En ambos estudios, el trastorno comórbido mostró
déficits combinados [104,105]. Un tercer estudio
demostró que en el trastorno bipolar sólo estaba
asociado al adelgazamiento en la CCA y CPF ventral media, si bien se observó un efecto de interacción entre ambos trastornos en el adelgazamiento
de la CFO izquierda y la CCA subgenual [106]. Por
último, un estudio con DTI que investigó las diferencias en ocho haces de fibras describió la reducción en siete haces de sustancia blanca en el TDAH,
mientras que el trastorno bipolar presentaba anomalías comunes con el TDAH sólo en uno de los
haces frontales de sustancia blanca, a saber, la corona radiada anterior y el esplenio, que conectan
las regiones de la atención posteriores [35]. Los hallazgos apuntan a una inmadurez generalizada de
los haces de sustancia blanca en el TDAH y a anomalías más específicas en los haces frontales y parietales de sustancia blanca en el trastorno bipolar.
En conjunto, los estudios de RMe revelan ano­
malías más acusadas en zonas CFO-límbicas en el
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
trastorno bipolar y déficits frontoestriadoparietotemporales laterales más acusados en el TDAH, así
como volúmenes dispares en los ganglios basales
(agrandados en el trastorno bipolar y reducidos en
el TDAH).
Hallazgos similares se han observado en estudios de RMf. En el transcurso de tareas de inhibición, los niños con TDAH manifestaron una hipoactivación en comparación con el trastorno bipolar
en regiones inhibitorias típicas de las regiones del
IFG/CPF ventrolateral, CPF dorsolateral y temporoparietales, mientras que los niños con trastorno
bipolar presentaron una menor activación occipital
y poscentral que los afectados por TDAH [107].
Durante la ejecución de una tarea de Stroop emocional, los pacientes con TDAH presentaron hipoactivación de la CPF ventrolateral respecto a los
controles sanos, mientras que los bipolares manifestaron un aumento de la activación de la CPF
ventrolateral y la CCA respecto a los controles sanos y los niños con TDAH [107]. En una tarea afectiva de la memoria de trabajo 2-back, los pacientes
bipolares presentaron hiperactivación en el caudado bilateral respecto a los afectados por TDAH
frente a las caras felices, mientras que, frente a las
caras enfadadas, el grupo bipolar mostró hiperactivación respecto al grupo con TDAH en áreas reguladoras de las emociones de la CFO medial izquierda y la CCA subgenual izquierda, mientras que el
grupo con TDAH manifestó un aumento de la actividad en regiones de la memoria de trabajo de las
funciones ejecutivas ‘frías’ situadas en la CPF dorsolateral y el AMS [108]. En conjunto, tanto las comparaciones estructurales como funcionales sugieren
que la impulsividad emocional del trastorno bipolar
no comórbido está asociada de forma más sistemática con anomalías CFO-límbicas, si bien la impulsividad cognitiva del TDAH parece estar asociada con
anomalías ‘frías’ en los circuitos cognitivos de la
CPF ventrolateral/CFI-estriadoparietales [109].
En conclusión, los estudios que han comparado
el TDAH con otros trastornos son relativamente
pocos y cuentan con muestras pequeñas. Existen
indicios de que los pacientes con TDAH presentan
alteraciones más acusadas en la CPF dorsolateral/
CFI lateral que los afectados por trastorno de la
conducta, trastorno obsesivo-compulsivo [4], trastorno bipolar [109] y, posiblemente, trastorno del
espectro autista [21]. Asimismo, existen indicios de
que la estructura y la función de los ganglios basales pueden diferir en el TDAH respecto al trastorno
bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo [18,97,
98,102,103,108]. Serán necesarios estudios comparativos entre grupos de pacientes afectados por di-
S11
K. Rubia, et al
chas comorbilidades y sin ellas de mayor tamaño
muestral para definir biomarcadores funcionales y
estructurales específicos de cada trastorno.
Aplicación clínica de las técnicas
de neuroimagen al TDAH
Pese a los sólidos indicios de la presencia de déficits
estructurales y funcionales, el TDAH sigue diagnosticándose exclusivamente mediante evaluaciones clínicas y escalas subjetivas, a menudo poco
fiables. Los esfuerzos por encontrar biomarcadores
de neuroimagen objetivos para el TDAH se han visto limitados por el uso de análisis estadísticos unifactoriales convencionales, en que los sujetos de
ambos grupos se suelen solapar y los tamaños de
los efectos son pequeños. En cambio, los análisis
multifactoriales de patrones de los datos imaginológicos permiten hacer predicciones individualizadas (por ejemplo, de pertenencia a una clase) en
contraposición a las inferencias de grupo, y se han
aplicado con éxito en otros trastornos [110].
Hasta hoy pocos son los estudios de imagen que
han empleado análisis multifactoriales para el reconocimiento de patrones como instrumento de clasificación de los pacientes con TDAH. Recientemente se han presentado varias estrategias clasificatorias a un concurso abierto para aplicar métodos
multifactoriales a un conjunto de datos anatómicos
y funcionales en estado de reposo procedentes de
285 niños y adolescentes con TDAH y 491 controles sanos atendidos en varios centros médicos
(Consortium TDAH-200; http://fcon_1000.projects.
nitrc.org/indi/adhd200/) [111-114]. Los valores de
precisión resultantes de la validación cruzada interna oscilaron entre el 55 y el 78% [114].
Pocos estudios recientes han utilizado modelos
de clasificación probabilísticos, como los procesos
gaussianos para clasificación, que proporcionan estimaciones de incertidumbre predictiva y pueden
adaptarse a marcos diagnósticos desequilibrados o
variaciones en la prevalencia de la enfermedad, elementos esenciales para las aplicaciones clínicas [115,
116]. Tres estudios de nuestro laboratorio aplicaron
los procesos gaussianos para clasificación a datos
imaginológicos estructurales y funcionales de adolescentes con TDAH que demostraron una precisión global de la clasificación relativamente alta, del
75-80%, con grupos relativamente pequeños de 20
a 33 pacientes [100,117,118]. Es interesante destacar que en todos los estudios los patrones estructurales y funcionales cerebrales que clasificaron a los
sujetos como controles estaban localizados en los cir-
S12
cuitos frontoestriadoparietocerebelares laterales de
desarrollo tardío, mientras que los patrones clasificatorios del TDAH estaban situados en regiones
límbicas y prefrontrales ventromediales de desarrollo más temprano [100,117,118]. Un dato importante es que uno de los estudios demostró que la precisión de la clasificación era específica del trastorno
en comparación con los adolescentes autistas [100],
hecho que es crucial para el posible uso de las técnicas de neuroimagen como ayuda para el diagnóstico ‘diferencial’ en el futuro. Otro estudio reciente
empleó un algoritmo de agrupamiento semisupervisado basado en los patrones espaciales de variación de las superficies morfológicas de numerosas
regiones corticales y subcorticales del cerebro para
emitir un diagnóstico específico del trastorno que
obtuvo una precisión bastante alta, de casi el 90%,
en jóvenes con TDAH respecto al síndrome de Gilles de la Tourette [119]. Dichos estudios constituyen un primer paso alentador hacia el uso translacional de las técnicas de neuroimagen como herramienta de diagnóstico diferencial. Nuevos estudios
tendrán que analizar si los algoritmos de clasificación son estables con diferentes poblaciones de pacientes, países y aparatos de RM, así como su capacidad para clasificar los subgrupos de TDAH y determinar la clasificación específica del trastorno. Es
probable que los algoritmos de clasificación basados en imágenes no puedan sustituir la valoración y
el diagnóstico clínicos, pero podrían convertirse en
herramientas diagnósticas complementarias útiles
por su objetividad, automatización y fiabilidad, propiedades que podrían reducir la variabilidad en la
práctica clínica y, en última instancia, mejorar la
exactitud del diagnóstico. También tienen posibilidades de facilitar el pronóstico de la enfermedad o
la elección del tratamiento.
Discusión
Durante los últimos 20 años, las técnicas de neuroimagen han mejorado de manera notable nuestros
conocimientos sobre la neurobiología del TDAH;
han demostrado que dicho trastorno está asociado,
principalmente, con alteraciones morfológicas, funcionales y de la conectividad de varios circuitos
frontoestriadoparietales y frontocerebelares que intervienen en las funciones ejecutivas ‘frías’, como el
sistema de control cognitivo fronto-CCA/AMS-estriadotalámico ventral, los sistemas de atención
frontoestriadotalamoparietocerebelares dorsal y ventral, y los circuitos de timing frontoestriadoparietocerebelares ventrales. Además, los niños con TDAH
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
sufren déficits estructurales, funcionales y de conectividad en los sistemas de la DMN que no parecen quedar bien desactivados durante la ejecución
de las tareas, y que, por tanto, interfieren con los
sistemas cognitivos positivos para su desempeño,
provocando la alteración de las funciones ejecutivas. Por otra parte, existen indicios crecientes de
anomalías CFO-límbicas en el contexto del procesamiento de las recompensas, con la implicación
particular del estriado ventral, aunque dichos hallazgos restan pendientes de confirmar en estudios
de imagen de mayor escala, dado que los realizados
hasta la fecha se cimentan en análisis de ROI y no
escapan a la interferencia provocada en muchos casos por un trastorno de la conducta concurrente.
Los estudios estructurales aportan pruebas de un
retraso en la maduración normal del cerebro y apuntan a que ese retraso también sería extensible a su
función y su conectividad estructural y funcional.
Los estudios que pretenden responder a la pregunta
clínicamente relevante de qué nivel de especificidad
poseen los biomarcadores imaginológicos del TDAH
están en pañales, pero sus resultados señalan hacia
el reclutamiento disminuido del área prefrontal ventral como un rasgo específico frente al trastorno de
la conducta, el trastorno obsesivo-compulsivo y el
trastorno bipolar [4,109], así como a los déficits diferenciales en los ganglios basales frente a los trastornos obsesivo-compulsivo y bipolar [18,109].
Los estudios de RMf en pacientes con TDAH demuestran que el mecanismo de acción de los psicoestimulantes más congruente consiste en la potenciación y la normalización de la activación de la CFI
y los ganglios basales. Por su parte, los primeros estudios acerca de los efectos de la atomoxetina sobre
la función cerebral acaban de aparecer, pero los
efectos a corto plazo en los sistemas prefrontales
guardan semejanza con los de los fármacos psicoestimulantes. Algunos indicios aportados por comparaciones retrospectivas apuntan a efectos plásticos
prolongados de la medicación sobre la estructura, la
función y la neuroquímica del cerebro, aunque tales
efectos están pendientes de confirmar por ensayos
prospectivos con diseño controlado y aleatorizado.
Serán necesarios estudios con PET para investigar
las anomalías de los neurotransmisores en el marco
del TDAH, que, aparte del consabido sistema dopaminérgico, incluyan los sistemas de la serotonina,
noradrenalina, glutamato y ácido gamma aminobutírico, con especial hincapié en la interacción de estos últimos con el sistema dopaminérgico alterado.
La bibliografía neuroimaginológica del TDAH
adolece de muestras de conveniencia relativamente
pequeñas que a menudo no son representativas, del
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
uso del análisis de ROI y de umbrales sin corrección laxos, así como de la presencia de comorbilidades incontroladas, como el trastorno de la conducta o el trastorno negativista desafiante. Los estudios en adultos no escapan a los factores de confusión encarnados por la comorbilidad por trastornos afectivos secundarios y el sesgo de evaluación
de los centros médicos, que deja escapar los casos
que remiten. La mayoría de los estudios de imagen
se han llevado a cabo con pacientes que reciben medicación desde hace mucho tiempo, lo que, como se
ha dicho, repercute en la estructura y la función, y
supone, por tanto, un factor de confusión crucial.
Ante la alteración que provocan los efectos de
cohorte y el sesgo de evaluación en los estudios de
cortes transversales, se precisan con urgencia estudios longitudinales, en particular estudios que prolonguen el seguimiento de los niños con TDAH
hasta la edad adulta con el fin de conocer los mecanismos cerebrales de remisión y persistencia. Asimismo, los futuros estudios deberán centrarse en
imágenes multimodales de poblaciones representativas para mejorar el conocimiento holístico sobre
la relación entre las anomalías estructurales, funcionales, de conectividad, vasculares y bioquímicas
del cerebro dentro de los mismos grupos de pacientes. Esos nuevos estudios tendrán que intentar desentrañar la base neurobiológica (diferencial) de los
diversos subtipos del TDAH, así como de los casos
comórbidos. Con ese fin, los estudios deberían ser
longitudinales, multimodales y vinculados a muestras epidemiológicas.
La traslación de las técnicas de neuroimagen a la
clínica constituirá el desafío para la próxima década. Diversas estrategias pioneras de aprendizaje automático con procesos gaussianos para clasificación
han ofrecido resultados alentadores, con una precisión relativamente elevada de hasta el 80% en la clasificación de los pacientes con TDAH respecto a
controles y pacientes con trastorno del espectro autista a partir de estudios de RMe o RMf. Los abordajes multifactoriales y multimodales basados en
varias modalidades de diagnóstico por imagen y de
otro tipo podrían ofrecer una clasificación más precisa que los estudios unimodales [110]. Si estos métodos de clasificación multifactoriales culminan
con éxito y sus resultados consiguen replicarse en
distintos grupos representativos de pacientes, aparatos de RM y colectivos demográficos, podrían
servir en el futuro como herramienta para el diagnóstico o el pronóstico individualizado de los pacientes y su estratificación basada en criterios cerebrales, en definitiva, como base de una medicina
más personalizada.
S13
K. Rubia, et al
Por último, las técnicas de neuroimagen poseen
un gran potencial como instrumento terapéutico.
El neurofeedback con electroencefalograma ha demostrado tener un efecto de similar magnitud a los
psicoestimulantes en la reducción de los síntomas
del TDAH [120]. La RMf y la espectroscopia de infrarrojo cercano poseen mejor resolución espacial
y, combinadas con el neurofeedback, podrían servir
para mejorar la activación de las regiones cerebrales alteradas específicamente en el TDAH, como
son la CFI, la CPF dorsolateral y los ganglios basales (con RMf sólo). Asimismo, la electroestimulación regional por medio de la estimulación magnética transcraneal repetitiva y la electroestimulación
directa transcraneal han demostrado su utilidad en
otros trastornos psiquiátricos [121] y parecen prometedoras en el TDAH. Hasta el momento, un solo
estudio piloto que investigó la estimulación magnética transcraneal repetitiva aplicada a la CPF dorsolateral derecha en una sola sesión en 13 adultos con
TDAH constató mejoras en las puntuaciones de la
escalas conductuales de atención [122].
En conclusión, los conocimientos adquiridos acerca de los mecanismos neurobiológicos del TDAH
son sustanciales, pero es preciso seguir ahondando
con nuevos estudios que integren diferentes modalidades de técnicas de imagen para desentrañar la
relación entre los cambios neuroquímicos, funcionales y estructurales del cerebro, y evaluar las trayectorias longitudinales del trastorno. Uno de los
objetivos de la próxima década será el de hallar
aplicaciones clínicas para las técnicas de neuroimagen, bien como instrumento para facilitar el diagnóstico individualizado, el pronóstico de la evolución de la enfermedad y la eficacia de los tratamientos, o bien como terapia para normalizar las regiones cerebrales funcionalmente anómalas.
Bibliografía
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
manual of mental disorders, fourth edition. Washington DC:
APA; 2000.
2. Biederman J, Petty CR, Woodworth KY, Lomedico A, Hyder LL,
Faraone SV. Adult outcome of attention-deficit/hyperactivity
disorder: a controlled 16-year follow-up study. J Clin Psychiatry
2012; 73: 941-50.
3. Rubia K. Functional neuroimaging across development:
a review. Eur Child Adolesc Psychiatry 2013; 22: 719-31.
4. Rubia K. ‘Cool’ inferior fronto-striatal dysfunction in attention
deficit hyperactivity disorder (adhd) versus ‘hot’ ventromedial
orbitofronto-limbic dysfunction in conduct disorder: a review.
Biol Psychiatry 2011; 69: e69-87.
5. Willcutt EG, Sonuga-Barke EJS, Nigg JT, Sergeant GA.
Recent developments in neuropsychological models of childhood
psychiatric disorders. In Banaschewski T, Rohde LA, eds.
Biological child psychiatry. Recent trends and developments.
Basel: Karger; 2008. p. 195-226.
6. Rubia K, Halari R, Christakou A, Taylor E. Impulsiveness
S14
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
as a timing disturbance: neurocognitive abnormalities in
attention-deficit hyperactivity disorder during temporal
processes and normalization with methylphenidate. Philos
Trans R Soc Lond B Biol Sci 2009; 364: 1919-31.
Noreika V, Falter C, Rubia K. Timing deficits in patients
with ADHD. Neuropsychologia 2012; 51: 235-66.
Valera EM, Faraone SV, Murray KE, Seidman LJ. Metaanalysis of structural imaging findings in attention-deficit/
hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2007; 61: 1361-9.
Hoekzema E, Carmona S, Ramos-Quiroga JA, RicharteFernández V, Picado M, Bosch R, et al. Laminar thickness
alterations in the fronto-parietal cortical mantle of patients
with attention-deficit/hyperactivity disorder. PLoS One 2012;
7: e48286.
Shaw P, Malek M, Watson B, Sharp W, Evans A, Greenstein D.
Development of Cortical surface area and gyrification in attentiondeficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2012; 72: 191-7.
Shaw P, Malek M, Watson B, Greenstein D, De Rossi P,
Sharp W. Trajectories of Cerebral cortical development
in childhood and adolescence and adult attention-deficit/
hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2013; 74: 599-606.
Cubillo A, Halari R, Smith A, Giampietro V, Taylor E, Rubia K.
Fronto-cortical and fronto-subcortical brain abnormalities
in children and adults with ADHD: a review and evidence
for fronto-striatal dysfunctions in adults with ADHD followed
up from childhood during motivation and attention. Cortex
2012; 48 194-215.
Lopez-Larson MP, King JB, Terry J, McGlade EC, YurgelunTodd D. Reduced insular volume in attention deficit hyperactivity
disorder. Psychiatr Res 2012; 204: 32-9.
Plessen KJ, Bansal R, Zhu HT, Whiteman R, Amat J,
Quackenbush GA, et al. Hippocampus and amygdala
morphology in attention-deficit/hyperactivity disorder.
Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 795-807.
Ivanov I, Bansal R, Hao XJ, Zhu HT, Kellendonk C, Miller L,
et al. Morphological abnormalities of the thalamus in youths
with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry
2010; 167: 397-408.
Arnsten A, Rubia K. Neurobiological circuits regulating
attention, movement and emotion and their disruptions in
pediatric neuropsychiatric disorders. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry 2012; 51: 356-67.
Ellison-Wright I, Ellison-Wright Z, Bullmore E. Structural
brain change in attention deficit hyperactivity disorder
identified by meta-analysis. BMC Psychiatry 2008; 8: 51.
Nakao T, Radua C, Rubia K, Mataix-Cols D. Gray matter
volume abnormalities in ADHD and the effects of stimulant
medication: voxel-based meta-analysis. Am J Psychiatry 2011;
168: 1154-63.
Frodl T, Skokauskas N. Meta-analysis of structural MRI studies
in children and adults with attention deficit hyperactivity
disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatr Scand
2012; 125: 114-26.
Fusar-Poli P, Rubia K, Rossi G, Sartori G, Ballotin U. Dopamine
transporter alterations in ADHD: pathophysiology or adaptation
to psychostimulants? A meta-analysis. Am J Psychiatry 2012;
169: 264-72.
Christakou A, Murphy C, Chantiluke C, Cubillo A, Smith A,
Giampietro V, et al. Disorder-specific functional abnormalities
during sustained attention in youth with attention deficit
hyperactivity disorder and with autism. Mol Psychiatry 2013;
18: 236-44.
Hart H, Radua J, Mataix D, Rubia K. Meta-analysis of fMRI
studies of timing functions in ADHD. Neurosci Biobehav Rev
2012; 36: 2248-56.
Broyd SJ, Demanuele C, Debener S, Helps SK, James CJ,
Sonuga-Barke EJS. Default-mode brain dysfunction in mental
disorders: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2009;
33: 279-96.
Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP,
Greenstein D, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder
is characterized by a delay in cortical maturation. Proc Natl
Acad Sci U S A 2007; 104: 19649-54.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
25. Cortese S, Imperati D, Zhou J, Proal E, Klein RG, Mannuzza S,
et al. White matter alterations at 33-year follow-up in adults
with childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol
Psychiatry 2013; 74: 591-8.
26. Konrad A, Dielentheis TF, El Masri D, Bayerl M, Fehr C,
Gesierich, T, et al. Disturbed structural connectivity is related
to inattention and impulsivity in adult attention deficit
hyperactivity disorder. Eur J Neurosci 2010; 31: 912-9.
27. Konrad K, Eickhoff SB. Is the ADHD brain wired differently?
A review on structural and functional connectivity in attention
deficit hyperactivity disorder. Hum Brain Mapp 2010; 31:
904-16.
28. Dramsdahl M, Westerhausen R, Haavik J, Hugdahl K,
Plessen KJ. Adults with attention-deficit/hyperactivity disorder
–a diffusion-tensor imaging study of the corpus callosum.
Psychiatry Res 2012; 201: 168-73.
29. Konrad A, Dielentheis TF, El Masri D, Dellani PR, Stoeter P,
Vucurevic G, et al. White matter abnormalities and their
impact on attentional performance in adult attention-deficit/
hyperactivity disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2012; 262: 351-60.
30. Cao Q, Shu N, An L, Wang P, Sun L, Xia MR, et al.
Probabilistic diffusion tractography and graph theory
analysis reveal abnormal white matter structural connectivity
networks in drug-naive boys with attention deficit/hyperactivity
disorder. J Neurosci 2013; 33: 10676-87.
31. Van Ewijk H, Heslenfeld DJ, Zwiers MP, Buitelaar JK,
Oosterlaan J. Diffusion tensor imaging in attention deficit/
hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis.
Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 1093-106.
32. Chuang TC, Wu MT, Huang SP, Weng MJ, Yang P. Diffusion
tensor imaging study of white matter fiber tracts in adolescent
attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatry Res 2013;
211: 186-7.
33. Silk T, Vance A, Rinehart N, Bradshaw J, Cunnington R.
Diffusion tensor imaging in attention deficit hyperactivity
disorder. J Neural Transm 2007; 114: Lxxii-Lxxii.
34. Yap QJ, Teh I, Fusar-Poli P, Sum MY, Kuswanto C, Sim K.
Tracking cerebral white matter changes across the lifespan:
insights from diffusion tensor imaging studies. J Neural
Transm 2013; 120: 1369-95.
35. Pavuluri MN, Yang S, Kamineni K, Passarotti AM,
Srinivasan G, Harral EM, et al. Diffusion tensor imaging
study of white matter fiber tracts in pediatric bipolar disorder
and attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry
2009; 65: 586-93.
36. Nagel BJ, Bathula D, Herting M, Schmitt C, Kroenke CD,
Fair D, et al. Altered white matter microstructure in children
with attention-deficit/ hyperactivity disorder. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2011; 50: 283-92.
37. Cortese S, Kelly C, Chabernaud C, Proal E, Di Martino A,
Milham MP, et al. Toward systems neuroscience of ADHD:
a meta-analysis of 55 fMRI studies. Am J Psychiatry 2012;
169: 1038-55.
38. Hart H, Radua J, Mataix D, Rubia K. Meta-analysis of fMRI
studies of inhibition and attention in ADHD: exploring
task-specific, stimulant medication and age effects. JAMA
Psychiatry 2013; 70: 185-98.
39. Wiener M, Turkeltaub P, Coslett HB. The image of time:
a voxel-wise meta-analysis. Neuroimage 2010; 49: 1728-40.
40. Plichta MM, Scheres A. Ventral-striatal responsiveness
during reward anticipation in ADHD and its relation to trait
impulsivity in the healthy population: a meta-analytic review
of the fMRI literature. Neurosci Biobehav Rev 2014; 38: 125-34.
41. Castellanos FX, Proal E. Large-scale brain systems in ADHD:
beyond the prefrontal-striatal model. Trends Cogn Sci 2012;
16: 17-26.
42. Wang L, Zhu CZ, He Y, Zang YF, Cao QJ, Zhang H, et al.
Altered small-world brain functional networks in children
with attention-deficit/hyperactivity disorder. Hum Brain Mapp
2009; 30: 638-49.
43. Sun L, Cao Q, Long X, Sui M, Cao X, Zhu C, et al. Abnormal
functional connectivity between the anterior cingulate and
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
the default mode network in drug-naive boys with attention
deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res 2012; 201: 120-7.
Fair DA, Posner J, Nagel BJ, Bathula D, Dias TGC, Mills KL,
et al. Atypical default network connectivity in youth with
attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2010;
68: 1084-91.
Uddin LQ, Kelly AMC, Biswal BB, Margulies DS, Shehzad Z,
Shaw D, et al. Network homogeneity reveals decreased
integrity of default-mode network in ADHD. J Neurosci
Methods 2008; 169: 249-54.
Cao XH, Cao QJ, Long XY, Sun L, Sui MQ, Zhu CZ, et al.
Abnormal resting-state functional connectivity patterns
of the putamen in medication-naive children with attention
deficit hyperactivity disorder. Brain Res 2009; 1303: 195-206.
Sato JR, Takahashi DY, Hoexter MQ, Massirer KB, Fujita A.
Measuring network’s entropy in ADHD: a new approach
to investigate neuropsychiatric disorders. Neuroimage 2013;
77: 44-51.
Cocchi L, Bramati IE, Zalesky A, Furukawa E, Fontenelle LF,
Moll J, et al. Altered Functional brain connectivity in a
non-clinical sample of young adults with attention-deficit/
hyperactivity disorder. J Neurosc 2012; 32: 17753-61.
Fair DA, Nigg JT, Iyer S, Bathula D, Mills KL, Dosenbach
NUF, et al. Distinct neural signatures detected for ADHD
subtypes after controlling for micro-movements in resting
state functional connectivity MRI data. Front Syst Neurosci
2012; 6: 80.
Posner J, Rauh V, Gruber A, Gat I, Wang Z, Peterson BS.
Dissociable attentional and affective circuits in medicationnaive children with attention-deficit/hyperactivity disorder.
Psychiatry Res 2013; 213: 24-30.
Rubia K, Halari R, Cubillo A, Mohammad M, Taylor E.
Methylphenidate normalises activation and functional
connectivity deficits in attention and motivation networks
in medication-naïve children with ADHD during a rewarded
Continuous Performance Task. Neuropharmacology 2009;
5: 640-52.
Vloet TD, Gilsbach S, Neufang S, Fink GR, HerpertzDahlmann B, Konrad K. Neural mechanisms of interference
control and time discrimination in attention-deficit/
hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2010; 49: 356-67.
Cubillo A, Halari R, Ecker C, Giampietro V, Taylor E, Rubia K.
Reduced activation and inter-regional functional connectivity
of fronto-striatal networks in adults with childhood attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD) and persisting symptoms
during tasks of motor inhibition and cognitive switching.
J Psychiatr Res 2010; 44: 629-39.
Peterson BS, Potenza MN, Wang Z, Zhu H, Martin A, Marsh R,
et al. An FMRI study of the effects of psychostimulants on
default-mode processing during Stroop task performance
in youths with ADHD. Am J Psychiatry 2009; 166: 1286-94.
Wolf RC, Plichta MM, Sambataro F, Fallgatter AJ, Jacob C,
Lesch KP, et al. Regional brain activation changes and
abnormal functional connectivity of the ventrolateral prefrontal
cortex during working memory processing in adults with
attention-deficit/hyperactivity disorder. Hum Brain Mapp
2009; 30: 2252-66.
Fassbender C, Zhang H, Buzy WM, Cortes CR, Mizuiri D,
Beckett L, et al. A lack of default network suppression is
linked to increased distractibility in ADHD. Brain Res 2009;
1273: 114-28.
Clerkin SM, Schulz KP, Berwid OG, Fan J, Newcorn JH,
Tang CY, et al. Thalamo-cortical activation and connectivity
during response preparation in adults with persistent and
remitted ADHD. Am J Psychiatry 2013; 170: 1011-9.
Hoekzema E, Carmona S, Ramos-Quiroga JA, RicharteFernandez V, Bosch R, Soliva JC, et al. An independent
components and functional connectivity analysis of resting
state fMRI data points to neural network dysregulation in adult
ADHD. Hum Brain Mapp 2013; Feb 18. [Epub ahead of print].
Dosenbach NUF. Prediction of individual brain maturity
using fMRI. Science 2010; 329: 1358.
S15
K. Rubia, et al
60. Sato JR, Hoexter MQ, Castellanos XF, Rohde LA. Abnormal
brain connectivity patterns in adults with ADHD: a coherence
study. PLoS One 2012; 7: e45671.
61. Wilens TE. Effects of methylphenidate on the catechol­
aminergic system in attention-deficit/hyperactivity disorder.
J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (Suppl 2): S46-53.
62. Cubillo A, Smith A, Barrett N, Giampetro V, Brammer MJ,
Simmons A, et al. Shared and drug-specific effects of atomoxetine
and methylphenidate on inhibitory brain dysfunction in
medication-naive ADHD boys. Cereb Cortex 2014; 24: 174-85.
63. Rubia K, Halari R, Cubillo A, Smith A, Mohammad M,
Brammer M, et al. Methylphenidate normalises fronto-striatal
underactivation during interference inhibition in medicationnaive boys Neuropsychopharmacology 2011; 36: 1575-86.
64. Rubia K, Halari R, Taylor E, Brammer M. Methylphenidate
normalises fronto-cingulate underactivation during error
processing in children with attention-deficit hyperactivity
disorder. Biol Psychiatry 2011; 70: 255-62.
65. Rubia K, Alzamora A, Cubillo A, Smith AB, Radua J,
Brammer MJ. Effects of stimulants on brain function in ADHD:
a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2013;
Oct 24. [Epub ahead of print].
66. Epstein JN, Casey BJ, Tonev ST, Davidson MC, Reiss AL,
Garrett A, et al. ADHD- and medication-related brain
activation effects in concordantly affected parent-child dyads
with ADHD. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: 899-913.
67. Smith A, Cubillo A, Barrett N, Giampietro V, Simmons A,
Brammer M, et al. Neurofunctional effects of methylphenidate
and atomoxetine in boys with ADHD during time discrimination.
Biol Psychiatry 2013; 74: 615-22.
68. Cubillo A, Smith A, Barrat N, Giampietro V, Simmons A,
Brammer M, et al. Drug-specific laterality effects on frontal
lobe activation of atomoxetine and methylphenidate in ADHD
boys during working memory. Psychol Med 2013; 19: 1-14.
69. Kobel M, Bechtel N, Weber P, Specht K, Klarhofer M,
Scheffler K, et al. Effects of methylphenidate on working
memory functioning in children with attention deficit/
hyperactivity disorder. Eur J Paediatr Neurol 2009; 13: 516-23.
70. Vaidya CJ, Austin G, Kirkorian G, Ridlehuber HW, Desmond
JE, Glover GH, et al. Selective effects of methylphenidate in
attention deficit hyperactivity disorder: a functional magnetic
resonance study. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 14494-9.
71. Posner J, Maia TV, Fair D, Peterson BS, Sonuga-Barke EJ,
Nagel BJ. The attenuation of dysfunctional emotional processing
with stimulant medication: an fMRI study of adolescents
with ADHD. Psychiatry Res 2011; 193: 151-60.
72. Konrad K, Neufang S, Fink GR, Herpertz-Dahlmann B.
Long-term effects of methylphenidate on neural networks
associated with executive attention in children with ADHD:
results from a longitudinal functional MRI study. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2007; 46: 1633-41.
73. Mizuno K, Yoneda T, Komi M, Hirai T, Watanabe Y, Tomoda A.
Osmotic release oral system-methylphenidate improves neural
activity during low reward processing in children and
adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder.
Neuroimage Clin 2013; 2: 366-76.
74. Bush G, Spencer TJ, Holmes J, Shin LM, Valera EM, Seidman LJ,
et al. Functional magnetic resonance imaging of methylphenidate
and placebo in attention-deficit/hyperactivity disorder during
the multi-source interference task. Arch Gen Psychiatry 2008;
65: 102-14.
75. Semrud-Clikeman M, Pliszka SR, Lancaster J, Liotti M.
Volumetric MRI differences in treatment-naive vs chronically
treated children with ADHD. Neurology 2006; 67: 2091.
76. Bledsoe J, Semrud-Clikeman M, Pliszka SR. A magnetic
resonance imaging study of the cerebellar vermis in chronically
treated and treatment-naive children with attention-deficit/
hyperactivity disorder combined type. Biol Psychiatry 2009;
65: 620-4.
77. Ivanov I, Murrough JW, Bansal R, Hao X, Peterson BS.
Cerebellar morphology and the effects of stimulant medications
in youths with attention deficit-hyperactivity disorder.
Neuropsychopharmacology 2014; 39: 718-26.
S16
78. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K,
et al. Basal ganglia surface morphology and the effects of
stimulant medications in youth with attention deficit
hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2010; 167: 977-86.
79. Schnoebelen S, Semrud-Clikeman M, Pliszka SR. Corpus
callosum anatomy in chronically treated and stimulant naïve
ADHD. J Atten Disord 2010; 14: 256-66.
80. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK,
Clasen LS, et al. Developmental trajectories of brain volume
abnormalities in children and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder. JAMA 2002; 288: 1740-8.
81. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK,
Clasen LS, et al. Psychostimulant treatment and the developing
cortex in attention deficit hyperactivity disorder. Am J
Psychiatry 2009; 166: 58-63.
82. Bledsoe JC, Semrud-Clikeman M, Pliszka SR. Anterior
cingulate cortex and symptom severity in attention-deficit/
hyperactivity disorder. J Abnorm Psychol 2013; 122: 558-65.
83. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Kollins SH, Wigal TL,
Newcorn JH, et al. Methylphenidate-elicited dopamine
increases in ventral striatum are associated with long-term
symptom improvement in adults with attention deficit
hyperactivity disorder. J Neurosc 2012; 32: 841-9.
84. Hazell P. The challenges to demonstrating long-term effects of
psychostimulant treatment for attention-deficit/hyperactivity
disorder. Curr Opin Psychiatry 2011; 24: 286-90.
85. Bush G, Holmes J, Shin LM, Surman C, Makris N, Mick E,
et al. Atomoxetine increases fronto-parietal functional MRI
activation in attention-deficit/hyperactivity disorder: a pilot
study. Psychiatry Res 2013; 211: 88-91.
86. Schulz KP, Fan J, Bedard ACV, Clerkin SM, Ivanov I, Tang CY,
et al. Common and unique therapeutic mechanisms of
stimulant and nonstimulant treatments for attention-deficit/
hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 952-61.
87. Li A, Cao XH, Cao Q, Sun L, Yang L, Zou Q, et al.
Methylphenidate normalizes resting-state brain dysfunction
in boys with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2013; 38: 1287-95.
88. Bussing R, Grudnik J, Mason D, Wasiak M, Leonard C.
ADHD and conduct disorder: an MRI study in a community
sample. World J Biol Psychiatry 2002; 3: 216-20.
89. Stevens MC, Haney-Caron E. Comparison of brain volume
abnormalities between ADHD and conduct disorder in
adolescence. J Psychiatry Neurosci 2012; 37: 389-98.
90. Rubia K, Smith A, Halari R, Matukura F, Mohammad M,
Taylor E, et al. Disorder-specific dissociation of orbitofrontal
dysfunction in boys with pure conduct disorder during
reward and ventrolateral prefrontal dysfunction in boys
with pure attention-deficit/hyperactivity disorder during
sustained attention. Am J Psychiatry 2009; 166: 83-94.
91. Rubia K, Halari R, Cubillo A, Mohammad A, Scott S,
Brammer M. Disorder-specific inferior frontal dysfunction
in boys with pure attention-deficit/hyperactivity disorder
compared to boys with pure CD during cognitive flexibility.
Hum Brain Mapp 2010; 31: 1823-33.
92. Rubia K, Halari R, Smith AB, Mohammad M, Scott S,
Brammer MJ. Shared and disorder-specific prefrontal
abnormalities in boys with pure attention-deficit/hyperactivity
disorder compared to boys with pure CD during interference
inhibition and attention allocation. J Child Psychol Psychiatry
2009; 50: 669-78.
93. Rubia K, Halari R, Smith AB, Mohammed M, Scott S,
Giampietro V, et al. Dissociated functional brain abnormalities
of inhibition in boys with pure conduct disorder and in boys
with pure attention deficit hyperactivity disorder. Am J
Psychiatry 2008; 165: 889-97.
94. Marsh AA, Finger EC, Michell DGV, Sims C, Kosson DS,
Towbin KE, et al. Reduced amygdala response to fearful
expressions in children and adolescents with callousunemotional traits and disruptive behaviour disorders.
Am J Psychiatry 2008; 165: 712-20.
95. Finger EC, Marsh AA, Mitchell DG, Reid ME, Sims C,
Budhani S, et al. Abnormal ventromedial prefrontal cortex
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
Conferencia inaugural
function in children with psychopathic traits during reversal
learning. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 586-94.
96. Rubia K, Cubillo A, Smith AB, Woolley J, Heyman I, Brammer MJ.
Disorder-specific dysfunction in right inferior prefrontal
cortex during two inhibition tasks in boys with attentiondeficit hyperactivity disorder compared to boys with obsessivecompulsive disorder. Hum Brain Mapp 2010; 31: 287-99.
97. Rubia K, Cubillo A, Woolley J, Brammer MJ, Smith AB.
Disorder-specific dysfunctions in patients with attentiondeficit/hyperactivity disorder compared to patients with
obsessive-compulsive disorder during interference inhibition
and attention allocation. Hum Brain Mapp 2011; 32: 601-11.
98. Radua J, Mataix-Cols D. Voxel-wise meta-analysis of grey
matter changes in obsessive-compulsive disorder. Br J
Psychiatry 2009; 195: 393-402.
99. Brieber S, Neufang S, Bruning N, Kamp-Becker I,
Remschmidt H, Herpertz-Dahlmann B, et al. Structural
brain abnormalities in adolescents with autism spectrum
disorder and patients with attention deficit/hyperactivity
disorder. J Child Psychol Psychiatry 2007; 48: 1251-8.
100.Lim L, Cubillo A, Smith A, Chantiluke K, Marquand A,
Simmons A, et al. Disorder-specific predictive classification
of adolescents with attention deficit hyperactivity disorder
(ADHD) relative to autism using structural magnetic resonance
imaging. PLOS One 2013; 8: e63660.
101.Di Martino A, Zuo XN, Kelly C, Grzadzinski R, Mennes M,
Schvarcz A, et al. Shared and distinct intrinsic functional
network centrality in autism and attention-deficit/
hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2013; 74: 623-32.
102.Liu IY, Howe M, Garrett A, Karchemskiy A, Kelley R, Alegria D,
et al. Striatal volumes in pediatric bipolar patients with and
without comorbid ADHD. Psychiatry Res 2011; 194: 14-20.
103.Lopez-Larson M, Michael ES, Terry JE, Breeze JL, Hodge SM,
Tang L, et al. Subcortical differences among youths with
attention-deficit/hyperactivity disorder compared to those
with bipolar disorder with and without attention-deficit/
hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol
2009; 19: 31-9.
104.Biederman J, Makris N, Valera EM, Monuteaux MC,
Goldstein JM, Buka S, et al. Towards further understanding
of the co-morbidity between attention deficit hyperactivity
disorder and bipolar disorder: a MRI study of brain volumes.
Psychol Med 2008; 38: 1045-56.
105.Makris N, Seidman LJ, Brown A, Valera EM, Kaiser JR, Petty CR,
et al. Further understanding of the comorbidity between
attention-deficit/hyperactivity disorder and bipolar disorder
in adults: an MRI study of cortical thickness. Psychiatry Res
2012; 202: 1-11.
106.Hegarty CE, Foland-Ross LC, Narr KL, Sugar CA, McGough JJ,
Thompson PM, et al. ADHD comorbidity can matter when
assessing cortical thickness abnormalities in patients with
bipolar disorder. Bipolar Disord 2012; 14: 843-55.
107.Passarotti AM, Sweeney JA, Pavuluri MN. Neural correlates of
response inhibition in pediatric bipolar disorder and attention
deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res 2010; 181: 36-43.
108.Passarotti AM, Sweeney JA, Pavuluri MN. Emotion processing
influences working memory circuits in pediatric bipolar
disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 1064-80.
109.Passarotti AM, Pavuluri MN. Brain functional domains inform
therapeutic interventions in attention-deficit/hyperactivity
disorder and pediatric bipolar disorder. Exp Rev Neurother
2011; 11: 897-914.
110.Orru G, Pettersson-Yeo W, Marquand AF, Sartori G,
Mechelli A. Using Support Vector Machine to identify imaging
biomarkers of neurological and psychiatric disease: a critical
review. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 1140-52.
111.Cheng W, Ji X, Zhang J, Feng J. Individual classification of
ADHD patients by integrating multiscale neuroimaging markers
and advanced pattern recognition techniques. Front Syst
Neurosci 2012; 6: 58.
112.Colby JB, Rudie JD, Brown JA, Douglas PK, Cohen MS,
Shehzad Z. Insights into multimodal imaging classification
of ADHD. Front Syst Neurosci 2012; 6: 59.
113.Dai D, Wang J, Hua J, He H. Classification of ADHD children
through multimodal magnetic resonance imaging. Front Syst
Neurosci 2012; 6: 63.
114.Eloyan A, Muschelli J, Nebel MB, Liu H, Han F, Zhao T,
et al. Automated diagnoses of attention deficit hyperactive
disorder using magnetic resonance imaging. Front Syst
Neurosci 2012; 6: 61.
115.Marquand A, De Simoni S, O’Daly O, Mourao-Miranda J,
Mehta M. Quantifying the information content of brain
voxels using target information, Gaussian processes and
recursive feature elimination Qu. International Conference
on Pattern Recognition. Istanbul, Turkey; 2010.
116.Hahn T, Marquand AF, Plichta MM, Ehlis AC, Schecklmann
MW, Dresler T, et al. A novel approach to probabilistic
biomarker-based classification using functional near-infrared
spectroscopy. Hum Brain Map 2013; 34: 1102-14.
117.Hart H, Chantiluke K, Cubillo A, Smith A, Simmons A,
Marquand A, et al. Pattern classification of response inhibition
in ADHD: toward the development of neurobiological markers
for ADHD. Hum Brain Mapp; Oct 11. [Epub ahead of print].
118.Hart H, Smith A, Cubillo A, Simmons A, Marquand A,
Rubia K. Predictive neurofunctional markers of ADHD based
on pattern classification of temporal processing. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2014 [in press].
119.Bansal R, Staib LH, Laine AF, Hao XJ, Xu DR, Liu J, et al.
Anatomical brain images alone can accurately diagnose
chronic neuropsychiatric illnesses. PLoS One 2012; 7: e50698.
120.Arns M, De Ridder S, Strehl U, Breteler M, Coenen A.
Efficacy of neurofeedback treatment in ADHD: the effects
on inattention, impulsivity and hyperactivity: a meta-analysis.
Clin EEG Neurosci 2009; 40: 180-9.
121.Demirtas-Tatlidede A, Vahabzadeh-Hagh AM, PascualLeone A. Can noninvasive brain stimulation enhance cognition
in neuropsychiatric disorders? Neuropharmacology 2013;
64: 566-78.
122.Bloch Y, Harel EV, Aviram S, Govezensky J, Ratzoni G,
Levkovitz Y. Positive effects of repetitive transcranial
magnetic stimulation on attention in ADHD subjects:
a randomized controlled pilot study. World J Biol Psychiatry
2010; 11: 755-8.
Brain abnormalities in attention-deficit hyperactivity disorder: a review
Aim. To review the magnetic resonance imaging findings in child and adult attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD).
Development. Studies have shown that ADHD is characterised by multiple functional and structural neural network
abnormalities including most prominently fronto-striatal, but also fronto-parieto-temporal, fronto-cerebellar and even
fronto-limbic networks. Evidence from longitudinal structural imaging studies has shown that ADHD is characterised by a
delay in structural brain maturation. This is reinforced by indirect evidence from cross-sectional imaging studies for more
immature brain function as well as structural and functional connectivity patterns, which, however, needs corroboration
by longitudinal studies. Dysfunction of the ventrolateral prefrontal cortex seems to be more pronounced in ADHD relative
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18
S17
K. Rubia, et al
to other pediatric disorders and there is some evidence for differential abnormalities in the basal ganglia. A meta-analysis
of stimulant effects on brain function shows that the most consistent mechanism of action of acute psychostimulant
medication is the increased activation of the inferior prefrontal cortex and the basal ganglia. First attempts to use
neuroimaging data to make individual diagnostic classifications of ADHD children based on pattern recognition techniques
are promising but need replication across centres and scanners.
Conclusions. The last two decades of neuroimaging have shaped out biomarkers of ADHD. Future studies will need to
focus on using this information for clinical translation such as using neuroimaging for individual diagnostic and prognostic
classification or by using neuroimaging as a neurotherapy to reverse those brain function abnormalities that have been
established over the last two decades of neuroimaging.
Key words. Atomoxetine. Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Diffusion tensor imaging (DTI). Functional magnetic
resonance imaging (fMRI). Methylphenidate. Psychostimulants.
S18
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-S18