incidencia de efectos extrapiramidales en pacientes con

COMUNICACIONES BREVES
Farm Hosp 1995; 19 (4): 225-228
INCIDENCIA DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES
EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA TRATADOS CON
HALOPERIDOL SOLO O ASOCIADO A BIPERIDENO
San Miguel Zamora, M.a T., Farmacéutico Jefe de Sección; Vila Clérigues, M. N., Farmacéutico Adjunto;
Díaz Carrasco, M. S., Farmacéutico Adjunto; Azorín Sánchez, M. D., Farmacéutico Adjunto;
Fernández Gómez, V., Farmacéutico Residente III; Robles García, S., Farmacéutico Residente III.
Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Palabras clave:
Haloperidol. Biperideno. Efectos extrapiramidales. Efectos secundarios. Esquizofrenia.
Resumen:
El objetivo del presente trabajo ha sido valorar la
incidencia de los efectos extrapiramidales producidos por haloperidol a dosis moderadas, con o
sin administración conjunta de biperideno, en pacientes diagnosticados de esquizofrenia de debut
durante los catorce días iniciales de la terapia.
Se compararon de forma retrospectiva los efectos adversos aparecidos en dos grupos de pacientes tratados con haloperidol solo o asociado
a biperideno, incluidos en un ensayo clínico abierto, doble ciego, con placebo. Se observó mayor
tendencia a la aparición de efectos extrapiramidales en el grupo sin biperideno (p<0,02), así como mayor gravedad de estos efectos (p< 0,01).
Los resultados parecen indicar que el biperideno
previene eficazmente las distonías secundarias
al tratamiento con haloperidol.
La tendencia a la aparición de efectos adversos
que requirieron tratamiento fue mayor en pacientes menores de treinta años (p < 0,001), así como
la incidencia de distonías graves (p<0,01).
Key words:
Haloperidol. Biperiden. Extrapyramidal side effects. Side effects. Schizophrenia.
Summary:
The aim of this study was to determine the incidence and severity of extrapyramidal side effects caused by treatment with moderate dose
of haloperidol, alone o in association to biperi-
Correspondencia: M.a Teresa San Miguel Zamora. Servicio
de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Carretera Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar (Murcia).
Fecha de recepción: 7-3-1995.
den, in patients suffering from recent schizophrenia.
These adverse effects appeared in two groups of
patients treated with haloperidol alone o with
concomitant use of biperiden, included in a double blind placebo controlled study. There were
more appearance (p< 0.02) and higher severity
(p < 0.01) of extrapyramidal side effects among
patients without biperiden. Our results seem indicate that biperiden may prevent haloperidol related dystonias. A higher incidence (p < 0.001) and
severity (p< 0.01) of dystonias were also associate to age under 30 years.
Farm Hosp 1995; 19: 225-228
INTRODUCCION
El haloperidol es una butirofenona sintetizada por
Janssen e introducida en terapéutica desde 1958. Se utiliza principalmente en el control de las manifestaciones
psicóticas de la esquizofrenia. También se utiliza en el
síndrome orgánico cerebral, fase maníaca del desorden
bipolar, psicosis atípica, síndrome de Guilles de la Tourette y enfermedad de Huntington.
Las reacciones adversas más frecuentemente asociadas con la terapia antipsicótica son los efectos extrapiramidales, pudiendo aparecer en más del 60 por 100 de
los pacientes (1, 2, 3), e incluyen: distonías (2-63 por
100) (3), acatisias (10-20 por 100) (4) y efectos parkinsonianos (temblor, rigidez y bradikinesia). Estos efectos están relacionados con el bloqueo de los receptores
dopaminérgicos centrales involucrados en funciones
motoras. También se han descrito disminución de la
presión sanguínea, frecuencia del pulso y la temperatura, así como diskinesia tardía que aparece generalmente
en pacientes mayores, en tratamientos durante períodos
prolongados y con dosis altas del fármaco (5).
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Tabla 2. Edad y sexo de los pacientes
Tabla 1. Diagnósticos
Diagnóstico
Número de casos
Reacción paranoide aguda .....................
Trastorno esquizofreniforme ..................
Psicosis reactiva breve ...........................
Psicosis puerperal ...................................
Esquizofrenia indiferenciada .................
Esquizofrenia paranoide .........................
Esquizofrenia catatónica ........................
Dismorfofobia indiferenciada ................
Trastorno bipolar ....................................
Trastorno delirante crónico ....................
Sin diagnóstico .......................................
3
22
8
2
1
7
1
1
1
1
1
Los anticolinérgicos se utilizan como correctores de
la sintomatología extrapiramidal, fundamentalmente
distonías y algunos de los efectos parkinsonianos (6, 7).
Las acatisias al contrario parecen no mejorar con su administración, siendo las benzodiazepinas los fármacos
de elección en esta indicación (8). Sin embargo, existe
controversia sobre la utilización sistemática de anticolinérgicos en tratamientos con neurolépticos. Diversos
estudios atribuyen a los anticolinérgicos un efecto sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (8). Sus efectos adversos más frecuentes son los derivados de su mecanismo de acción: sequedad de boca,
trastornos de la acomodación visual, cansancio, vértigo
y aumento de la función cardíaca, así como efectos euforizantes, alucinaciones, desorientación y abuso en la
población psiquiátrica (9).
En este estudio hemos pretendido valorar los efectos
adversos que aparecen durante los catorce días iniciales
de la administración de haloperidol a dosis moderadas
con o sin administración conjunta de biperideno en un
grupo de pacientes diagnosticados de esquizofrenia.
METODOS
El estudio se realizó de manera retrospectiva, revisando las historias de los pacientes incluidos en un ensayo clínico abierto, doble-ciego, con placebo realizado
por el servicio de psiquiatría del hospital. Se incluyeron
pacientes diagnosticados de esquizofrenia de debut, sin
tratamiento previo y sin patologías asociadas que permanecieron ingresados por un período igual o mayor a
catorce días. A los pacientes se les había asignado de
manera aleatoria a uno de los siguientes tratamientos:
1. Haloperidol a dosis de 5 mg/ocho horas oral,
más placebo cada ocho horas oral.
2. Haloperidol a la misma dosis más biperideno
2 mg/ocho horas (oral).
En ambos grupos de pacientes la dosis de haloperidol podía modificarse, disminuyéndose o incrementándose hasta 30 mg/día, al igual que la dosis de biperideno (hasta 8 mg/día) en función de la respuesta del paciente.
Los pacientes que presentaron distonías durante el
tratamiento se trataron con biperideno parenteral aso-
Grupo 1
(sin biperideno)
Grupo 2
(con biperideno)
< 30 años
> 30 años
< 30 años
> 30 años
Varones .......
Mujeres ........
11
9
6
4
7
4
4
3
Total ........
20
10
11
7
ciado o no a clorazepato parenteral, en función de la
gravedad, para controlar la fase aguda. Si el paciente
pertenecía al grupo 1 se les asociaba a continuación biperideno a las dosis de 2 mg/ocho horas. Los períodos
de agitación fueron controlados con levomepromazina.
Los pacientes no podían recibir benzodiazepinas durante el estudio a no ser que presentasen acatisia, siendo el lorazepam la benzodiazepina seleccionada. En
caso de enfermos maníacos podían recibir a partir del
quinto día carbonato de litio como tratamiento en la fase aguda.
Los efectos extrapiramidales se valoraron por la unidad de psiquiatría con la escala UKU (10) al ingreso,
siete y catorce días.
De las historias se recogieron:
— Edad.
— Sexo.
— Fechas de ingreso y alta hospitalaria.
— Tratamiento recibido al ingreso y modificación o
no del mismo durante la estancia hospitalaria.
— Suspensión del tratamiento y causas.
— Efectos adversos recogidos tanto por los médicos
en la escala UKU como los reflejados en la historia clínica del paciente; tratamiento y evolución de los efectos adversos hasta la resolución o no de los mismos.
— Medicación al alta hospitalaria.
Los pacientes asignados en cada grupo se estudiaron
en cuanto a sexo, edad e incidencia de efectos adversos.
A los datos se les aplicó el contraste de independencia de hipótesis con el test de la χ2 de Pearson.
RESULTADOS
Se revisaron las historias de 48 pacientes, 28 hombres y 20 mujeres con edades comprendidas entre quin– = 27,8), diagnosticados de
ce y cincuenta y seis años (x
las patologías recogidas en la Tabla 1.
La Tabla 2 muestra las características de edad y sexo
de los pacientes incluidos en los dos grupos del estudio.
Algunos pacientes en ambos grupos recibieron dosis
mayores a los 15 mg iniciales, sin sobrepasar los 20 mg.
Ningún paciente recibió carbonato de litio durante el período de estudio.
El número total de efectos adversos neurológicos y
los que requirieron tratamiento están reflejados en las
Tablas 3 y 4, respectivamente, en función del sexo de
los pacientes.
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Tabla 4. Efectos adversos neurológicos que requirieron
tratamiento
Tabla 3. Efectos adversos neurológicos
Efecto
adverso
Grupo 1
(sin biperideno)
Varones
Distonías ......
Rigidez ........
Hipokinesiaakinesia ....
Temblor .......
Acatisia ........
Parestesias ...
Hiperkinesias .
Mujeres
Grupo 2
(con biperideno)
Varones
227
Grupo 1
(sin biperideno)
Grupo 2
(con biperideno)
Mujeres
14
3
8
2
1
0
0
2
4
11
7
6
0
2
8
4
2
1
0
5
3
1
0
3
3
1
3
1
El grupo inicial sin biperideno estaba constituido por
30 pacientes, 27 de los cuales presentaron efectos adversos neurológicos (90 por 100). Requirieron tratamiento 22 pacientes (81,5 por 100), 18 por distonías,
dos por acatisias y dos por distonías más acatisias. A
excepción de un paciente que requirió la retirada del
tratamiento por los efectos adversos, el resto respondieron a la terapia instaurada. A un paciente se le retiró el
tratamiento por falta de respuesta.
Las 20 distonías que requirieron tratamiento aparecieron los primeros cuatro días de instaurada la pauta
con haloperidol y las cuatro acatisias entre el noveno y
decimocuarto día.
En relación a la edad de los pacientes, 19 de los 22
que requirieron tratamiento por sus efectos adversos,
eran menores de treinta años, habiendo presentado 17
distonías y cuatro acatisias.
Tres pacientes presentaron hipotensión que requirió
tratamiento; todos llevaban levomepromazina en el momento de la aparición del efecto adverso, que se resolvió tras la suspensión del fármaco y administración de
dihidroergotamina.
Al alta, únicamente ocho pacientes continuaban con
haloperidol como único tratamiento antipsicótico, 20
llevaban haloperidol asociado a biperideno y los dos
restantes trifluoperacina asociada a biperideno y sulpiride más lorazepam.
El grupo con biperideno inicial estaba constituido
por 18 pacientes, de los cuales 11 (64,1 por 100) presentaron efectos adversos neurológicos. Requirieron
tratamiento tres pacientes (27,3 por 100), dos por acatisias y uno por distonía. Las tres reacciones descritas
se resolvieron tras la administración de la terapia indicada.
Otros tres pacientes presentaron hipotensión, que se
resolvió con la administración de dihidroergotamina y
retirada de la levomepromazina que llevaban todos
ellos. A tres pacientes se les suspendió el tratamiento
por falta de respuesta.
Tras aplicar el contraste de independencia de hipótesis con el test de la χ2 de Pearson se observa una tendencia mayor tanto a la aparición de efectos adversos
neurológicos ( χ2 = 5,69, p < 0,02), como a la gravedad
de los mismos ( χ2 = 10,20, p < 0,01) en el grupo inicial
sin biperideno.
Distonías ......
Acatisias ......
Varones
Mujeres
Varones
Mujeres
12
4
8
0
1
1
0
1
Por grupos de edad se observa que los pacientes menores de treinta años presentan una mayor tendencia a
la aparición de efectos adversos neurológicos que requieren tratamiento ( χ2 = 14,40, p < 0,001), así como
una mayor incidencia de distonías graves (χ 2 = 9,07,
p < 0,01).
DISCUSION
En la mayoría de estudios realizados con distintos
antipsicóticos se refieren las dosis a clorpromazina utilizando la fórmula de corrección de Hollister (11), con
objeto de facilitar la comparación de resultados. Las
dosis iniciales de haloperidol utilizadas en nuestro estudio equivalen a 600 mg de clorpromazina, consideradas
dosis moderadas.
Dada la dosificación administrada del neuroléptico la
detección de efectos adversos extrapiramidales en 38
de los 48 pacientes estudiados (79,2 por 100) parece
elevada en comparación a estudios similares; si bien los
estudios se han realizado con diferentes antipsicóticos y
a dosis distintas, durante períodos de estudio variables,
así como con distintas metodologías y escalas para la
recogida de efectos adversos (10, 12), lo que dificulta
la comparación de resultados (12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19). En ello puede influir que nuestro estudio se ha
realizado en pacientes jóvenes, ya que 31 de ellos eran
menores de treinta años, y durante el inicio de la terapia, donde la incidencia de efectos extrapiramidales es
mayor (4).
La incidencia de efectos extrapiramidales se relaciona, según la mayoría de estudios, con la dosis de neuroléptico administrada, siendo mayor para dosis altas
(mayores a 1.000 mg/día de clorpromazina) (2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). En
pacientes tratados con haloperidol otros autores (3, 21)
encuentran mayor incidencia de distonías que en pacientes que reciben otros neurolépticos, incidencia que
se relaciona también con la dosis administrada. En
cuanto a la frecuencia de aparición de distonías en función de la patología, los resultados son contradictorios
(3, 22). Las acatisias parecen menos relacionadas con la
dosis (23).
La diferencia encontrada en la aparición de efectos
extrapiramidales entre el grupo de pacientes que recibió
haloperidol solo frente al grupo que recibió haloperidol
más biperideno, así como el mayor número de distonías
que requirieron tratamiento en el primer grupo (ambas
con significación estadística), parece indicar que este
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efecto adverso es prevenido eficazmente por el anticolinérgico (14, 17). Múltiples trabajos apoyan dicha asociación (14, 16, 17, 19), si bien otros no la justifican de
forma sistemática (13, 15, 18, 24), sugiriéndose diversas alternativas: inicio con dosis más bajas de neurolépticos, empleo de otros fármacos o cambio de neuroléptico, si bien por las características del estudio (aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica y la
Dirección General de Farmacia) no permitía dichas alternativas. Además nuestro estudio sólo incide en los
efectos neurológicos detectados sin considerar el efecto
del biperideno sobre los síntomas positivos y negativos
de la esquizofrenia.
Nuestro estudio, al igual que otros (3, 15, 17), muestra una asociación estadísticamente significativa tanto
en la aparición de efectos extrapiramidales en conjunto
como en la aparición de distonías que requirieron tratamiento en los pacientes menores de treinta años.
Todas las distonías aparecieron entre el primer y
cuarto día del comienzo de la terapia al igual que en la
mayoría de estudios (8, 16, 17, 19). Las acatisias aparecieron entre el noveno y decimocuarto día.
En nuestro estudio no se ha podido constatar una mayor incidencia de efectos extrapiramidales en varones
que se describe en algunos estudios (16). Son muchos
los trabajos que no han conseguido establecer esa asociación (13, 14, 15, 17, 18, 19).
Concluimos indicando lo siguiente:
— La incidencia de efectos adversos extrapiramidales con dosis moderadas de haloperidol ha sido del 79,2
por 100.
— El biperideno parece prevenir eficazmente tanto el
número de efectos extrapiramidales como las distonías
inducidas por haloperidol que requieren tratamiento.
— Los pacientes menores de treinta años presentaron mayor incidencia tanto de efectos extrapiramidales
como de distonías que requirieron tratamiento.
— Todas las distonías aparecieron entre el primer y
cuarto día de inicio de tratamiento.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
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