Estructura de los nucleótidos

Tema 28. Metabolismo de nucleótidos.
Esquema general d ela síntesis de purinas y pirimidinas. El PRPP como compuesto central del
las rutas de síntesis. Síntesis de novo de los nucleótidos de purina. Características de los
enzimas de la ruta. Glutamina-amido transferasas. Síntesis de AMP y GMP. Enzimas
multifuncionales en la ruta de biosíntesis de purinas. Interconversión de nucleótidos de purina.
Ruta de recuperación de nucleótidos de purina y patologías asociadas. Síntesis de novo de
nucleótidos de pirimidinas. Timidilato sintasa. Ribonucleótido reductasa. Degradación de
purinas y gota. Degradación de pirimidinas. El metabolismo de nucleótidos como diana de
fármacos antibióticos, antitumorales y antivirales.
BIOQUÍMICA-1º de Medicina
Departamento de Biología Molecular
Javier León
Tema 28
1
Estructura de los nucleótidos
NH 2
1 N
H
N 9
N
H
3
3’
2’
Ribosa
OH
EC
BASE (Adenina)
NH2
R
NH2
NucleóTido
Tema 28
1’
H OH
H
OH
N
N
P
N
N
N
N
(Adenosina
MonoDiTrifosfato)
H
HOCH2 O
N
8
2
O
TE RD
M AT
A O
10 RI
O
5’
7
6
HOCH2
OCH2
O
P
P
H
H
P
P
P
O
H
H
H
OH
NucleóSido
(Adenosina)
N
N
OH
H
Adenosina
o Desoxiadenosina
H
H
OH
OH
H
2
N
N
ANILLO DE LAS PURINAS
N
H
N
NH2
N
BASE :
N
HN
N
H
N
O
O
N
N
H
N
ADENINA
N
HN
H2N
HIPOXANTINA
N
H
N
GUANINA
Ribosa
NUCLEÓSIDO :
ADENOSINA
O
TE RD
M AT
A O
10 RI
O
N
INOSINA
GUANOSINA
ANILLO DE LAS PIRIMIDINAS
EC
N
N H2
R
N
O
BASE :
CITOSINA
URACILO
C H3
HN
HN
N
H
O
O
O
O
N
H
N
H
TIMINA
Ribosa
NUCLEÓSIDO:
CITIDINA
URIDINA
TIMIDINA
Tema 28
3
Síntesis de novo de nucleótidos de purina: origen de los átomos del anillo
CO3H-
Amino del
Aspartato
Glicina
C
N
C
C
Formil-THF
C
N
N
C
Formil-THF
N
H
Amida de la Glutamina
• Los nucleósidos de purina NO se forman mediante la unión de la base (adenina o
guanina) a la ribosa, sino que se sintetiza primero un mononucleótido (IMP) a partir de
PRPP y otros precursores: Gly, formil-THF, Asp, Gln y CO2
• A partir de IMP se sintetizan AMP y GMP
Tema 28
4
Ribosa-5-P
PRPP
9 pasos
RUTA DE
SINTESIS DE NOVO
DE PURINAS
O
N
HN
N
N
Ribosa-5-P
IMP
AMP
GMP
DNA, RNA
AMP
RUTA DE
RECUPERACIÓN
DE PURINAS
GMP
IMP
Hipoxantina
Xantina
EXCRECCION
Urico
Tema 28
5
El PRPP es molécula clave en el metabolismo de nucleótidos
P —OCH2
Ruta de las
Pentosas-fosfato
H
O
H
Ribosa 5-P
H
H
A1
TEM
OH
OH
O
H
8
Adenosina-P-P-P
PRPP sintetasa = R5P pirofosfoquinasa
AMP
P —OCH2
5-fosforribosil 1-pirofosfato
(PRPP)
H
H
H
O— P
OH
NUCLEOSIDOS
DE PURINAS
(IMP)
Tema 28
H
O
P
OH
NUCLEOSIDOS
DE PIRIMIDINAS
(UMP)
6
Síntesis de nucleótidos de purina (2)
P—OCH2
H
Glutamina
H
O
H
H
OH
OH
O—P-P
ADP+Pi
P—OCH2
GAR
Sintetasa
C
N10Formil-THF THF
NH
O
H
OH
OH
H
H
OH
OH
H
H
O
P—OCH2
GAR Transformilasa
Glicinamida
Ribonucleótido
(GAR)
N
H2C
H
H
C—H
O
C
NH
O
H
H
OH
OH
P
(5-fosforibosil)
H
O
Formil Glicinamida
Ribonucleótido (FGAR)
Glutamina + ATP
Glu
+ ADP
+ Pi
erse
prend
Sólo a ccion de
la rea amido
P
la PRP erasa
s
n
a
tr f
H
NH2
O
H
5-fosfo-β-ribosilamina
+ Glicina
+ATP
NH2
H2C
P—OCH2
Glutamina PRPP amido
Transferasa
PRPP
O
Glu + PPi
FGAR amidotransferasa
N
NH
H2C
HN
FGAM Ciclasa
O
C
ATP
NH
ADP+ Pi
N
2HN
O
P
5-Amino Imidazol Ribonucleótido (AIR)
O
P
C
C—H
Tema 28
7
Síntesis de nucleótidos de purina (3)
HCO3-
N
N
2HN
5-AminoImidazol
Ribonucleótido (AIR)
P
COO|
O
CH2
C
|
HC—HN
|
COO- H2N
O
N
ADP+Pi
SAICAR Liasa
N
R
Asp + ATP
N10Formil-THF
¿Recuerda algo
visto antes?
O
C
H2N
Fumarato
THF
R
4-Carboxi-5-aminoimidazol
Ribonucleótido (CAIR)
SAICAR Sintetasa
N
N
H2N
R
O
H2N
N
N
R
5-Aminoimidazol-4-Carboxamida
Ribonucleótido
(AICAR)
AICAR Transformilasa
O
N
HN
C
N
H2N
IMP Sintasa
P
O
erse
prend
Sólo a ccion de
la rea intasa
Ps
la IM
H2O
N
N
P—OCH2
N
N-Formilaminoimidazol 4-carboxamida
Ribonucleótido (FAICAR)
Tema 28
OOC
AIR Carboxilasa
N-Succinilo-5-Aminoimidazol 4-Carboxamida
Ribonucleótido(SAICAR)
O= C— HN
|
H
-
ATP
H
O
H
H
OH
H
OH
Inosina Monofosfato,
Inosinato (IMP)
8
Resumen de la biosíntesis de novo de nucleósidos de purina
PRPP
Gln
Gly + ATP
Glu + PPi
Formil-THF
ADP + Pi
Gln + ATP
THF
ATP
Glu + ADP +Pi
ATP + HCO3-
ADP + Pi
Asp + ATP
ADP + Pi
ADP + Pi
Formil-THF
HCO3-
Grupo Amino
del Aspartato
C
C
C
C
N
Formil-THF
THF
N
C
N
Fumarato
Glicina
Formil-THF
H2O
N
H
IMP
NAD+
Amida de la Glutamina
Asp + GTP
Gln + ATP XMP
GMP
Adenilosuccinato
AMP
Fumarato
AMP
Tema 28
9
Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (1)
P —OCH2
H
Glutamina
H
O
H
H
OH
OH
H
Glutamina PRPP amido
Transferasa
NH2
O
H
H
OH
OH
H
5-fosfo-β-ribosilamina
+ Glicina
+ATP
Enzima
multifuncional
NH2
H2C
O
H
P —OCH2
O—PP
PRPP
P—OCH2
Glu + PPi
NH
GAR Sintetasa
H2C
C
O
NH
O
H
H
OH
OH
N10FormilTHF
THF
P—OCH2
H
H
GAR Transformilasa
Glicinamida
Ribonucleótido
(GAR)
C—H
C
O
NH
O
H
H
OH
OH
P
H
O
Formil GlicinAmida
Ribonucleótido
(FGAR)
Glutamina + ATP
FGAR amidotransferasa
Glu
+ ADP
NH
Formil-GlicinAMidina
Ribonucleótido (FGAM)
H2C
HN
P
AIR ciclasa = FGAM Ciclasa
O
C
NH
Tema 28
N
C—H
ATP
ADP+ Pi
N
2HN
P
O
5-AminoImidazol
Ribonucleótido (AIR)
O
10
Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (1)
N
2HN
-
OOC
CO2 + ATP
N
N
O
P
5-AminoImidazol
Ribonucleótido (AIR)
COOO
|
CH2
C
|
HC —HN
|
COOH2N
N
H2N
CAIR Sintetasa
O
P
4-Carboxi-5-aminoimidazol
Ribonucleótido (CAIR)
SAICAR Sintetasa
O
Asp, ATP
N
N
N-Succinilo-5-aminoimidazol
4-carboxamida Ribonucleótido
(SAICAR)
O
C
5 aminoimidazol 4-carboxamida
Ribonucleótido
(AICAR)
O
AICAR
Transformilasa
N
HN
N
H2N
N
R
H2N
N10Formil-THF
THF
N
H2N
Fumarato
O
P
C
SAICAR Liasa
N
N
N
IMP Sintasa
O= C—HN
O
P
|
H
N-Formilaminoimidazol
4-Carboxamida
Ribonucleótido (FAICAR)
P—OCH2
H
O
H
H
OH
OH
H
Inosina Monofosfato,
Inosinato (IMP)
Tema 28
11
Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP
O
N
HN
P —OCH2
N
N
O
H
H
OH
H
OH
H
Inosina 5’ monofosfato (IMP)
IMP DH
O
NADH
+ H+
N
HN
O
+ GTP
GDP + Pi
-OOC-CH -CH-COO2
Xantilato
(XMP)
O
P
Aspartato
NH
N
N
H
NAD+
+
H2O
Adenosil succinato
Sintasa
Glutamato+ AMP + PPi
Adenilosuccinato
liasa
Fumarato
N
P—OCH2
H
NH 2
N
N
H N
2
H
H
OH
H
OH
Guanosina monofosfato, GMP
Tema 28
N
N
[ATP+ADP+AMP] >> [GTP+GDP+GMP]
O
AdeniloSuccinato
O
P
O
HN
N
N
Glutamina + ATP
GMP Sintetasa =
XMP-Gln amido
transferasa
N
HN
N
N
P—OCH2
O
H
H
OH
H
OH
H
Adenosina monofosfato,
AMP
12
Regulación de la síntesis de nucleótidos de purina: inhibición por
producto = retroalimentación negativa y activación por PRPP
Ribosa-5-fosfato
-
-
PRPP
sintetasa
5-Fosforribosil-1-pirofosfato
Gln-PRPP
amidotransferasa
-
-
5-Fosforribosilamina
-
Adenilsuccinato.
Sintetasa
IMP
IMP Dehidrogenasa
XMP
+
-
Adenilosuccinato
GMP
AMP
GDP
ADP
Amidotransferasa
(inactiva)
Amidotransferasa
(activa)
PRPP
IMP, GMP, AMP
Tema 28
13
Interconversión de nucleótidos de purina
O
N
HN
N
N
Desaminación reductora
P—OCH2
H
+
O
H
H
OH
H
OH
IMP
GMP reductasa
GTP
NADP+
XMP
NH4
+
Adenosilosuccinato
O
H2 N
N
H2O
GMP
AMP
GDP
ADP
GTP
ATP
NH 2
N
HN
+
NH4+
ATP
NADPH
N
Ribosa-5- P P P
Tema 28
AMP-desaminasa
N
N
N
N
Ribosa-5- P P P
14
A
Rutas de recuperación o salvamento de purinas
O
O
N
HN
HN
N
H
N
N H2
N
Hipoxantina
N
H
N
H2N
Adenina
Guanina
H
H
OH
Adenosina
fosforribosil
Transferasa
(APRT)
O—P-P
OH
5-fosforribosil
1-pirofosfato
Síndrome de
Lesch-Nyhan
N
P—OCH2
H
H
OH
H
P—OCH2
H
H
H
OH
N
N
O
H
N
N
N
N
H2N
O
OH
N
HN
N
N
H
N H2
O
HN
H
H
O
H
Hipoxantina-Guanina
Fosforribosil Transferasa
(HGPRT)
O
N
H
N
P—OCH2
P—OCH2
N
N
OH
O
H
H
OH
OH
H
Inosina Monofosfato
Guanosina Monofosfato
Adenosina monofosfato
(IMP)
(GMP)
(AMP)
Tema 28
15
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina:
origen de los átomos del anillo
Aspartato
Glutamina
C
N
C
C
HCO3-
C
N
6
1
• Se sintetiza primero una base (orotato) y luego se le une la ribosa para dar un
nucleósido monofosfato (OMP)
• OMP Æ UMP Æ UDP Æ UTP Æ CTP
Tema 28
16
Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Glutamina + CO2 + 2ATP
Glu +
2ADP + Pi
COO-
Carbamil fosfato
sintetasa II
N H2
Aspartato
transcarbamilasa
O
H2N C O P
C
O
CH2
N
H
C
H
COO-
N- Carbamil Aspartato
Carbamil-fosfato
Aspartato
Pi
e
rs
de tos
n
e
pr ues C y
a a omp spT
t
l
a y c e A sa
r
a
ef
ac imas ent oxil
h
b
s
z
o
N en dio car
las rme P de
e
int OM
Dihidroorotasa
H2O
O
O
NADH + H+
NAD+
HN
HN
O
N
H
Orotato
O
COODihidroorotato DH
N
H
COO-
Dihidroorotato
Orotato Fosforribosil
Transferasa
(OMP Sintasa)
PRPP
PPi
O
O
HN
HN
N
O
P—OCH2
H
H
CO2
COO-
P—OCH2
O
H
H
OMP Descarboxilasa
(UMP Sintasa)
H
OH
OH
N
O
H
OH
O
H
H
OH
Uridina monofosfato
Oritidina monofosfato, OMP
UMP
Tema 28
17
Síntesis de CTP a partir de UMP
O
HN
N
O
P—OCH2
H
ATP
O
UMP Quinasa
H
H
OH
OH
En los libros (3 pasos)
ATP
ADP
UDP
UTP
NDP Quinasa
H
Glutamina + ATP
Uridina Monofosfato
UMP
Glutamina
ADP
NH2
CTP
Sintetasa
Glutamato + ADP + Pi
N H2
(Citosina)
N
Aspartato
N
C
HCO3-
C
C
N
1
6
Anillo de las pirimidinas
N
O
C
P-P-P—OCH2
H
O
H
H
OH
OH
H
CTP
• No hay síntesis de novo de CMP ni TMP, sino de UMP
Tema 28
18
Complejos multienzimáticos de la síntesis de pirimidinas
Glutamina + CO2 + 2ATP
Glu +
2ADP + Pi
CAD
CPS II
COO-
Aspartato
transcarbamilasa
O
NH2
Carbamil-fosfato
N
H
O
H2N C O P
Aspartato
COO-
N- Carbamil Aspartato
Pi
Dihidroorotasa
O
NADH + H+
NAD+
O
HN
N
H
O
HN
COO-
Dihidroorotato DH
N
H
O
Orotato
COO-
Dihidroorotato
PRPP
Orotato Fosforribosil
Transferasa
PPi
O
O
UMP sintasa
HN
N
O
P—OCH2
H
H
COO-
O
OH
N
O
P—OCH2
H
H
OH
CO2
HN
H
OMP Descarboxilasa
O
H
H
OH
OH
H
Uridina Monofosfato
UMP
Oritidina Monofosfato, OMP
Tema 28
19
Regulación de la síntesis de nucleótidos de pirimidina
Glutamina + CO2 + 2 ATP
-
CPS II
Carbamil P
Asp transcarbamilasa
N-Carbamil Aspartato
+
Dihidroorotasa
Dihidroorotato
Dihidroorotato DH
Acido Orótico
PRPP
OMP
OMP
Descarboxilasa
UMP
Quinasa
Quinasa
UTP
CTP sintetasa
CTP
Tema 28
20
Patología de la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Glutamina + CO2 + 2ATP
Glu +
2ADP + Pi
COO-
Carbamil fosfato
sintetasa II
N H2
Aspartato
transcarbamilasa
O
H2N C O P
C
O
CH2
C
H
N
H
COO-
N- Carbamil Aspartato
Carbamil-fosfato
Aspartato
Pi
Dihidroorotasa
H2O
O
O
NADH + H+
NAD+
HN
HN
O
N
H
Orotato
PRPP
O
COODihidroorotato DH
Orotato Fosforribosil
Transferasa
(OMP Sintasa)
PPi
COO -
Dihidroorotato
Aciduria orótica
O
N
O
P—OCH2
COO-
CO2
P—OCH2
H
H
OMP Descarboxilasa
(UMP Sintasa)
H
OH
OH
N
O
O
H
O
HN
HN
H
N
H
H
OH
O
H
H
OH
Uridina monofosfato
Oritidina monofosfato, OMP
UMP
Tema 28
21
Rutas de recuperación o salvamento de pirimidinas
Citosina
Uracilo
Timina
Ribosa-1-fosfato
Pirimidina
Nucleosido
fosoforilasa
dRibosa-1-fosfato
Pi
Citidina
Uridina
Pi
Desoxi
timidina
ATP
Uridinacitiina
quinasa
ADP
Deoxitimidina
quinasa
ATP
dTMP
ADP
ADP
CMP
Tema 28
UMP
22
Interconversión entre nucleótidos monofosfato y difosfato
Adenilato quinasa
ADP+ ADP
ATP + AMP
ATP + NMP
ADP + NDP
Nucleósido monofosfato quinasas
(AMP quinasa, GMP quinasa, etc)
(específicas para la base, inespecíficas para el azúcar)
ATP + dNMP
ADP + dNDP
Nucleósido difosfato (NDP) quinasa
(inespecífica para base y azúcar)
NTPD + NDPA
ATP
ATP
ADP
UDP
UMP UMP Quinasa
NDPD + NTPA
ADP
Gln ADP + Pi
UTP
NDP Quinasa
CTP
Glu
Tema 28
23
Síntesis de deoxiribonucleótidos
NADP+
ADP
GDP
CDP
UDP
P P
H
H
dADP
dGDP
dCDP
dUDP
Ribonucleótido reductasa
(Nucleósido-5’-difosfato.reductasa)
BASE
OCH2
NADPH
HOH
O
P P
H
H
H
OH
BASE
OCH2
OH
NDP
SH
R1
R1
Tiorredoxina
S
S
H
H
OH
H
H
S
dNDP
S
SH
Ribonucleótido
reductasa
O
Tiorredoxina
SH
SH
Tiorredoxina
reductasa
NADPH
+ H+
NADP+
http://es.youtube.com/watch?v=m73i1Zk8EA0&feature=related
http://es.youtube.com/watch?v=94JgTOtf3E0&NR=1
Tema 28
24
Regulación de la ribonucleótido reductasa
Centro de control de la especificidad
(une ATP, dATP, dTTP y dGTP)
Cys
Cys
Centro de control de la
actividad (une ATP y dATP)
Subunidad
B1
R1
SH SH
Fe3+
Tyr
Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed.
Nelson, D.L. y Cox, M.M.
Ed. Omega. 2006.
Centro Catalítico: une
sustratos (ADP, GDP, CDP.
UDP). Participan aminoácidos
de ambas subunidades
-O
H
- OH
B2
Subunidad
R2
Resumen de la regulación de la actividad de la Ribonucleótido Reductasa
ATP aumenta la actividad del enzima
B1
dATP disminuye la actividad
SH SH
ADP
GDP
CDP
UDP
Sustratos
OH
Fe3+
Fe3+B2
Tema 28
25
Síntesis de timidilato (dTMP) a partir del dUMP
O
O
UDP Æ dUDP Æ
H
P—OCH2
O
H
H
H
H
OH
N
O
N
O
P—OCH2
CH3
HN
HN
H
O
H
H
OH
H
H
Desoxitimidina Monofosfato
dTMP
Deoxiuridina Monofosfato
dUMP
Timidilato
Sintasa
H
N
N
H
CH2
CH2
N
H
H
N
N
DHF
(Dihidrofolato)
N5,N10-Metilen-THF
CH2
N
H
NADPH + H+
Glicina
Serina hidroximetil
transferasa
COO-
HC
NH3+
CH2OH
Tema 28
Serina
Dihidrofolato
reductasa
PLP
H
N
5
N
H
H
CH2
NADP+
10 N
H
THF
(Tetrahidrofolato)
26
Síntesis de desoxirribonucleótidos pirimidínicos
CDP
dCDP
Ribonucleótido
reductasa
UDP
dCTP
dCTP
Deaminasa
NDP quinasa
dUDP
dUTP
dUTPasa
dUMP
Timidilato sintasa
dTMP
dTDP
dTTP
RESUMEN: Síntesis de deoxiNTPs
CDP
dCTP
dCDP
UDP
Ribonucleótido
reductasa
GDP
ADP
dUDP
dTTP
dUMP
dGDP
dGTP
dADP
dATP
Tema 28
27
Resumen de la síntesis de novo de nucleótidos de purina
Ribosa 5P
PRPP sintetasa
PRPP
Gln PRPP amidotransferasa
5-fosforribosilamina
Adenilsuccinato sintasa
IMP
IMP DH
GMP
AMP
Adenilato quinasa
Guanilato quinasa
ADP
NDP
quinasa
ATP
Ribonucleótido
Reductasa
GDP
dGDP
dADP
NDP
quinas
a
GTP
NDP
quinasa
dATP
Tema 28
dGTP
28
Resumen de la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Carbamil-fosfato
+ Aspartato
CPS II
Asp Transcarbamilasa
Gln+ATP+CO3H-
N-Carbamil Aspartato
UMP
Uridilato quinasa
NDP quinasa
UTP
UDP
Ribonucleótido
reductasa
Citidilato
sintetasa
dUDP
CTPasa
dUMP
dUTPasa
CTP
Timidilato
sintasa
CDP
Ribonucleótido
reductasa
dTMP
NMP quinasa
dCDP
dTTP
NDP quinasa
dCTP
Tema 28
29
RESUMEN: Reacciones de la PRPP
• Síntesis de novo de nucleótidos de purina
PRPP + glutamina Æ 5-fosfo-ribosilamina + Glu + PPi
• Recuperación de nucleótidos de purinas
PRPP + hipoxantina (guanina) Æ IMP (GMP) + PPi
PRPP + adenina Æ AMP + PPi
• Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
PRPP + orotato Æ OMP + PPi
• Síntesis de NAD+
PRPP + nicotinamida Æ Nicotinamida mononucleótido + PP
NAD+
Tema 28
30
N H2
Degradación de nucleótidos de purina
AMP
O
HN
Pi
GMP
N
N
N
N
Ribosa5P
N
H2N
N
N
5’ nucleotidasa
Adenosina
Ribosa 5P
5’ nucleotidasa
NH4+
Pi
Inosina
Guanosina
Purin nucleosido
Fosforilasa =
Nucleosidasa
Ribosa
Ribosa
O
Guanina
Xantina
Oxidasa (Mo)
OH
N
N
N
N
H
Hipoxantina
(forma ceto)
H2O2
Xantina (forma enol)
N
HN
O2
N
H
N
HO
Purin nucleosido
Fosforilasa =
Nucleosidasa
O2
N
N
O
Xantina oxidasa (Mo)
H2O2
O
N
H
N
O-
URATO
OH
Espontáneo
a pH > 7
N
N
HO
OH
N
ACIDO URICO
N
H
Tema 28
31
Actividad excesiva de PRPP sintetasa Æ Exceso PRPP
Æ Exceso IMP, GMP, AMP Æ exceso úrico Æ gota
• Caso de gota con expresión normal de PRPP sintetasa, de Km normal pero Vmax aumentada
• Caso de gota con expresión normal de PRPP sintetasa,de Km y Vmax normales pero insensible al
efecto alostérico de AMP y GMP
Ribosa
+
ATP
AMP, GMP
PRPP Sintetasa
Centro catalítico
Centro inhibidor alostérico
La gota responde al tratamiento con alopurinol
O
O
N
HN
HN
N
N
N
H
Hipoxantina
N
N
H
Alopurinol
OH
N
N
OH
Xantina oxidasa
HO
Tema 28
N
Acido úrico
N
H
32
Enfermedades de la degradación de nucleótidos de purina (2)
AMP
N
HN
GMP
NH2
N
N
H2N
5’ nucleotidasa
N
N
Adenosina
Pi
Adenosina
deaminasa
N
N
Ribosa 5P
O
N
N
HN
N
Ribosa
N
Inosina
OH
N
N
Guanina
Inmunodeficiencia
de linfocitos T
Xantina
Oxidasa (Mo)
N
HN
O2
N
N
HO
H
Xantina (forma enol)
NH4+
Ribosa
O
Guanina
deaminasa
N
H
N
H2N
O
Purin nucleosido
Fosforilasa =
Nucleosidasa
Ribosa
HN
NH4+
Ribosa
Inmunodeficiencia
severa combinada
Guanosina
Purin nucleosido
Fosforilasa =
Nucleosidasa
Pi
5’ nucleotidasa
O
H2O2
N
N
H
Hipoxantina
(forma ceto)
O2
O
N
N
O
Tema 28
N
H
N
O-
Espontáneo
a pH > 7
H2O2
Xantina Oxidasa (Mo)
OH
N
N
URATO
HO
OH
N
N
H
ACIDO URICO
33
Degradación de nucleótidos de pirimidina
Citidina
Desoxitimidina
Uridina
O
O
O
ario
neces
s,
No es estas ruta
s
e
s
le
r
a
e
in
d
apren products f
s
lo
o
s
Sólo
a ca
en cad
CH3
HN
HN
O
N
H
Uracilo
N
H
Timina
NADP+
NADP+
CO2 + NH4+
β-Alanina
H3N+-CH2
CO2 + NH4+
β -Aminoisobutirato
CH2-COO-
H3N+-CH2
CH3- CH2-COO-
CO2
Acetil -CoA
Tema 28
ORINA
Metilmalonato
34
SINTESIS DE LA SINTESIS DE NUCLETOTIDOS DE PIRIMIDINAS
De novo: Gln + CO2 + Asp + PRPP + ATP Æ UMPÆ UTP Æ CTP
Nucleósidos de pirimidina + ATP Æ CMP, UMP
Recuperación
Desoxinucleósidos de pirimidina + ATP Æ dCMP, dTMP
CDP, UDP Æ dCDP, dUDP
dUMP Æ dTMP
SINTESIS DE LA SINTESIS DE NUCLEOTIDOS DE PURINAS
De novo:
PRPP + Gln + Gly + Asp + CO2 + -CHO +ATP Æ IMP Æ AMP, GMP
Interconversión: GMP, AMP Æ IMP
Hipoxantina +PRPP Æ IMP
Recuperación
Guanina +PRPP Æ GMP
Adenina +PRPP Æ AMP
ADP, GDP Æ dADP, dGDP
Tema 28
35
Síntesis de timidilato (dTMP) como diana antitumoral y antibacteriana
O
O
O
O
N
P—OCH2
P—OCH2 O
H
H
H
H
H
OH
H
Deoxiuridina Monofosfato
dUMP
Timidilato
Sintasa
N
O
H
H
OH
H
H
Deoxitimidina Monofosfato
dTMP
H
N
H
N
H
CH2
N
CH2
N
H
N
CH2
N
H
DHF
(Dihidrofolato)
N5,N10-Metilen-H4F
Glicina
Serina hidroximetil
transferasa
NADPH + H+
PLP
Serina
H
N
H
Sulfamidas
Dihidrofolato
reductasa
THF
5N
Tema 28
CH3
HN
HN
NADP+
H
CH2
10 N
H
Metotrexato
Trimetoprim
36
Dihidrofolato reductasa como diana antibacteriana y antitumoral
NADPH + H+
H
N
H
N
H
N
N
CH2
5
H
10 N
N
H
NADP*
H
Dihidrofolato
reductasa
Dihidrofolato
CH2
COOH
Tetrahidrofolato
10
NH
Acido p-aminobenzoico
PABA
SO2NH
- 2
NH
Metotrexato, Ametopterina
4-amino-10-metilfolato
(ANTITUMORAL)
COOH
O
H
N
N
H2N
HN
N
H
O
Pteridina
Sulfanilamida
(ANTIBIOTICO)
COOH
NH
Trimetoprim
(ANTIBIOTICO)
NH
10
P- aminobenzoato
Dihidropteroato
sintetasa
Glutamato
Tetrahidrofolato
Folato
Tema 28
37
Análogos de bases como antimetabolitos antitumorales
NH2
SH
N
N
N
N
N
N
H
Adenina
HGPRT
N
N
6-Mercapto purina
RNA, DNA
O
HN
O
O
Uracilo
O
•PRPP Amidotransferasa
•IMP Dehidrogenasa
•Adenilosuccinato sintasa
F
HN
N
H
PRPP
6-mercaptopurina
ribonucleótido
monofosfato
N
H
5- Fluorouracilo
5 Fluorouridina 5’ difosfato
(5F-UDP)
Ribonucleótido
reductasa
5 fluoro 2’ desoxiuridina
5’ monofosfato (FdUDP)
Timidilato Sintasa
Tema 28
DNA
38
Análodos de nucleósidos como antitumorales
Nucletótidos de primidinas
Citidina
Uridina
Uridina
quinasa
DesoxiTimidina
Uracilo
Pirimidina
fosforribosil
transferasa
PRPP
UMP
DesoxiCitidina
Timidina
Quinasa
dTMP
UMP
N H2
Desoxi
Citidina
qinasa
N
CMP
N
O
HOCH2
O
H
H
OH
OH
H
Ara-CMP dCMP
H
Ara-C
(Citosina Arabinósido)
Ara-CTP
DNA polimerasa
Tema 28
39
Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos
O
O
CH 3
HN
O
HOCH2
H
HOCH2
H
OH
H
H
H
H
H
Timidina
N
O
N
O
CH3
HN
N3
O
H
La DNA polimerasa (transcriptasa inversa)
del virus VIH es 100 veces más sensible
al AZT-trifosfato que la DNA polimerasa
celular
H
H
AZT (3’ azido 2’ desoxitimidina)
Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa
4 de mayo de 2007
Efavirenz
Tema 28
40
Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos
O
N
HN
H2N
N
CH2OH
Tema 28
N
O
Acicloguanosina =
aciclovir
(anti Herpes simplex)
Vribudin
(anti Varizela-Zoster)
41