Mecanismos Virales de Bloqueo de la Apoptosis

Revista Latinoamericana de Microbiología (2000) 42:83-93
Asociación Latinoamericana de Microbiología
Mecanismos Virales de Bloqueo de la Apoptosis como
Estrategia de Evasión de la Respuesta Inmunológica
ROMMEL CHACÓN-SALINAS* Y P EDRO SÁNCHEZ -CRUZ
Área de Inmunología, Laboratorio Multidisciplinario de Investigación, Escuela Militar de Graduados
de Sanidad. Cerrada de Palomas S/N. Col. Lomas de San Isidro. C. P. 11620, México, D. F., México.
*Corresponding author: Apartado postal 35-509 C. P. 11649 México D. F. Tel. (5) 5 40 77 26 Ext. 158, Fax (5) 5 40 07 59
E-mail [email protected] or [email protected]
Received 13 October 1999/Accepted 18 March 2000
ABSTRACT. In response to viral infections the host uses several immunological mechanisms to defend
oneself. Apoptosis stand out by its protagonist role in the control of these infections like an effector mechanism of both innate and acquired immune response. However, some viruses block apoptosis with the purpose to avoid its elimination through the immune response. In this way, viruses has genes that code pr oteins with anti-apoptotic functions that modulate the expression or function of cellular proteins that regulate this process. In the innate apoptosis the blockade occurs at three inhibition or inactivation levels like
mitochondrial membrane alteration, PKR and p53; while the blockade of apoptosis in the acquired immune response occurs by: inhibition of granzyme B, inhibition of interaction of CD95-FasL, inhibition of
DISC formation and inhi bition of caspases. The knowledge of cellular mechanisms of apoptosis induction
during viral infections and mainly the strategies of blockade of this process by viruses is fundamental in
the design of therapies for control and eradication of this kind of infections.
Key words: Viral Infections, Apoptosis, Immune Response.
RESUMEN. En respuesta a las infecciones virales el huésped utiliza para su defensa varios mecanismos
inmunológicos. La apoptosis destaca por su participación protagónica en el control de este tipo de infecciones como un mecanismo efector tanto de la respuesta inmune innata como la adaptativa. Sin embargo,
algunos virus poseen la capacidad de bloquear a la apoptosis con el propósito de evitar su eliminación por
parte del sistema inmunológico del huésped. Así, los virus presentan genes que codifican proteínas con
funciones anti-apoptóticas que modulan la expresión o función de proteínas celulares que regulan este
proceso. En la apoptosis innata el bloqueo ocurre a tres niveles: inhibición de la alteración de la membr ana mitocondrial, inactivación de PKR e inactivación de p53; mientras que el bloqueo de la apoptosis en la
respuesta inmune adquirida ocurre por la inhibición de la granzima B, de la interacción CD95-FasL, de la
formación del DISC y de las caspasas. El conocimiento de los mecanismos celulares de inducción de apoptosis en las infecciones virales y principalmente de las estrategias de bloqueo de este proceso por los virus
es fundamental en la elaboración de terapias para el control y erradicación de este tipo de infecciones.
Palabras clave: Infecciones Virales, Apoptosis, Respuesta Inmunológica.
INTRODUCCIÓN
Los virus son parásitos intracelulares obligados que
provocan un amplio espectro de enfermedades que van
desde la infección asintomática hasta la muerte. La capacidad de los virus de replicarse y/o persistir depende de la
interacción con los mecanismos de defensa antiviral del
huésped. Estos mecanismos son numerosos e incluyen a las
defensas no específicas expresadas constitutivamente
(inmunidad innata) y aquellas que son inducidas específicamente en respuesta a antígenos virales (inmunidad adquirida).
Los mecanismos de la inmunidad innata actúan en las
primeras fases de la infección e impiden la diseminación
viral. En el control de los virus participan citocinas como
interferones (IFN) tipo I y II,73 complemento y células
NK.42 Un mecanismo innato muy importante para evitar la
diseminación de los virus es la apoptosis de las células infectadas.16,37 Por otra parte, la respuesta inmune adquirida
interviene en la fase tardía de la infección e incluye la respuesta inmune humoral y celular. Los anticuerpos evitan la
diseminación de los virus a las células y tejidos adyacentes, neutralizando su infectividad,42 mientras que las células T citotóxicas (CTL) eliminan a las células infectadas,
principalmente por inducción de apoptosis.6
Es de resaltar que en el control de las infecciones virales, la apoptosis participa tanto en los mecanismos innatos
como en la inmunidad adquirida, sin embargo su activación es diferente. En la inmunidad innata la apoptosis tiene
la ventaja de no requerir más componentes que aquellos
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Chacón-Salinas and Sánchez-Cruz
Mecanismos Virales de Evasión de la Respuesta Inmunológica
que ya están presentes en la célula, los cuales son activados
cuando un virus la penetra y replica en ella 16,41 (Fig. 1a);
mientras que en la inmunidad adquirida, las células infectadas sufren apoptosis inducida por acción de las granzimas,
o bien por la interacción de CD95 con la molécula Fas-L
expresada en el CTL activado6 (Fig. 1b).
Por su parte, los virus han adquirido estrategias que les
permiten evadir tanto a la respuesta inmu ne innata como la
adquirida,50,59 utilizando para ello distintos mecanismos
tales como la latencia,4,67 la variación antigénica35,49 y el
bloqueo de la apoptosis.16,38,41 En el presente trabajo se revisan las diferentes estrategias que utilizan los virus para
bloquear en la célula infectada la apoptosis que es iniciada
con la penetración de partículas virales o la que es inducida
por acción de los CTL.
LA APOPTOSIS COMO UN MECANISMO INMUNOLOGICO INNATO EN RESPUESTA A INFECCIONES VIRALES
La perturbación celular causada por la infección viral
puede activar uno o varios mecanismos de apoptosis. Actualmente se conocen cinco: a) detección de la penetración
viral,7,24,30,47 b) alteración de la membrana mitocondrial,2,16,62 c) activación de la proteina-cinasa dependiente
de RNA de doble cadena (PKR),3 d) activación de p5344 y
e) sobrecarga de proteínas en el retículo endoplásmico16,22,46 (Fig. 2). La caracterización de dichos mecanismos
apoya el concepto de incluir a la apoptosis como una de las
principales armas con que cuenta la respuesta inmune innata para combatir las infecciones virales.
La sensibilidad de la célula a las primeras etapas de la
infección (unión y penetración de la partícula viral) permite la iniciación del proceso apoptótico. El ejemplo más representativo es la interacción de la proteína gp120 del virus
de la inmunodeficiencia humana (HIV) con la molécula
CD4 o al receptor de quimiocina CXCR4, lo cual induce la
muerte de la célula por apoptosis 7,24,30,47 (Fig. 2a).
La entrada de un virus a su célula huésped también provoca cambios que en algunos casos se ven reflejados en la
alteración del estado de óxido-reducción celular.2,16,62 Estas
alteraciones son detectadas por la mitocondria, modificando la permeabilidad de su membrana y liberando citocromo C al citosol, el cual se une a proteínas adaptadoras y
favorece la activación de caspasas que inician la apoptosis 23 . La liberación de citocromo C al citosol es regulada
por proteínas tipo Bcl-2, las cuales tienen la capacidad de
insertarse en la membrana de la mitocondria regulando la
liberación del citocromo C mitocondrial53 (Fig. 2b).
Otro mecanismo de apoptosis es a través de la PKR, la cual
desempeña una función primordial en la actividad antiviral
VIRUS
a)
CD95-FAS L
MHC-P
C. BLANCO
b)
CTL
TCR
PFN+Gzm B
APOPTOSIS
Fig. 1. Inducción de apoptosis por infecciones virales. La apoptosis como un mecanismo innato se inicia debido a la entrada y replicación del virus en su célula hospedera (a), o bien en la respuesta inmune adquirida por el reconocimiento de antígenos virales en la célula infectada por parte de los CTL (b). MHC-P: Moléculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad-péptido viral, TCR: Receptor de células T, PFN: Perforina, GzmB: Granzima B.
84
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VIRUS
a)
C. BLANCO
PKR
b)
RNAv-2C
APAF-1
citocromo C
c)
¿?
CASPASA 9
FADD
MITOCONDRIA
p53
APOPTOSIS
d)
CITOSOL
NUCLEO
GAp53
p53
Fig. 2. Mecanismos de inducción de apoptosis en la respuesta inmune innata. La apoptosis puede inicarse por: a) penetración viral, b) alteración del estado de óxido-reducción celular provocando liberación de citocromo C de la mitocondria, c)
activación de PKR por RNA viral de doble cadena, d) activación de p53 provocando la transcripción de genes relacionados
a la apoptosis. RNAv-2C: RNA viral de doble cadena, PKR: Proteína cinasa dependiente de RNAv-2C, GAp53: Genes
activados por p53.
de los IFN.32 Esta enzima citosólica se activa cuando se
dimeriza y fosforila debido a la presencia de RNA viral de
doble cadena, el cual se presenta frecuentemente cuando
ocurre la replicación viral. La PKR acarrea la fosforilación
del factor de iniciación de la traducción eIF-2α, el cual
provoca el detenimiento del ciclo celular y de la producción de proteínas virales.32 Recientemente se ha observado
que la activación de PKR también conduce a la apoptosis
de la célula a través de CD95 activando la señal proporcionada por la vía FADD3 (Fig. 2c).
Un mecanismo que le permite al huésped limitar las
infecciones de virus de DNA que replican en los núcleos
celulares es la activación de la proteína p53, evento que
induce apoptosis.44 Sin embargo, aunque se desconocoe el
mecanismo involucrado, se cree que p53 actúa como un
factor de transcripción de genes que son importantes para
el desarrollo de la apoptosis, además de promover la activación de la caspasa iniciadora 969 (Fig. 2d).
Finalmente, las infecciones virales se caracterizan por
incrementar la producción de proteínas. Esto trae como
consecuencia una acumulación de proteínas virales y celulares en el interior del retículo endoplásmico, evento que
desencadena el proceso apoptótico en la célula infectada.16,22,46 El mecanismo molecular implicado aún no se ha
caracterizado.
MECANISMOS DE BLOQUEO DE LA APOPTOSIS
EN LA INMUNIDAD INNATA
Debido a los efectos adversos de la apoptosis sobre la
replicación y diseminación de los virus, muchos de ellos
han desarrollado estrategias para bloquear la apoptosis de
la célula infectada. Dichos mecanismos bloquean algunas
de las rutas de apoptosis mencionadas. Cabe aclarar que
para algunas vías aún no se describen mecanismos virales
de bloqueo, tal es el caso de la detección de la penetración
viral y la sobrecarga de proteínas en el retículo endoplásmico. Además, para algunos mecanismos de bloqueo de la
apoptosis innata se han identificado las proteínas o ácido
ribonucleico de origen viral que se encuentran implicados
(Tabla 1). Los mecanismos de bloqueo de la apoptosis en
la inmunidad innata se han clasificado por su modo de acción en: a) inhibición del daño a la mitocondria, b) inactivación de PKR y c) inactivación de p53 (Fig. 3).
Inhibición del daño a la mitocondria. Las proteínas
Bcl-2 y Bcl-xL , miembros de la familia Bcl-2, tienen como
característica el poseer dominios hidrofóbicos transmembranales en su región C-terminal y localizarse principalmente en la mitocondria y el retículo endoplásmico. Su
principal función es regular la liberación de citocromo C
mitocondrial y la subsecuente activación de la caspasa ini85
Chacón-Salinas and Sánchez-Cruz
Mecanismos Virales de Evasión de la Respuesta Inmunológica
Tabla 1. Proteínas virales inhibidoras de la inducción de apoptosis innata.
Mecanismo
Virus
Proteína
Adenovirus
E1B-55K
Papillomavirus humano
E6
Virus del Simio 40
antígeno-T
Citomegalovirus humano
IE-1/IE-2
HIV-1
tat
Virus de la influenza
NS1
Hepatitis C
NS5A
Adenovirus
VAI-RNA*
Antagonistas de p53
Inhibidor de la PKR
Reovirus
Homólogos a Bcl-2
3
Vaccinia
E3L, K3L
Herpesvirus saimiri
ORF16
Herpesvirus humano tipo 8
KSbcl-2
Herpesvirus equino 2
E4
virus Epstein-Barr
BHRF-1
Adenovirus
E1B 19K
Herpesvirus alcelafino
A9
Herpesvirus murino 68
M11
Virus de la fiebre porcina
5-HL
*: Ácido ribonucleico.
ciadora 9.53 Algunos virus presentan en su genoma secuencias que codifican para proteínas con homología a dominios de la proteína Bcl-2, lo que les permite inhibir la liberación del citocromo C mitocondrial y en consecuencia la
apoptosis mediada por la caspasa 9 (Fig. 3a). Ejemplos de
estos virus son: Herpesvirus saimiri,43 herpesvirus humano
tipo 8,14 virus Epstein-Barr,26,33 adenovirus,17 virus africano de la fiebre porcina1,45,55 y herpesvirus murino 68.74
Inactivación de PKR. Varios virus han desarrollado
mecanismos que les permiten inactivar la función enzimática de PKR (Fig. 3b), entre los cuales se encuentran los
reovirus29 y virus vaccinia,12 que codifican proteínas que
tienen la peculiaridad de unirse a los activadores de la
PKR, como el RNA de doble cadena. Otra estrategia es
empleada por el HIV tipo 158 y el mismo virus vaccinia,11
los cuales producen proteínas que forman un complejo con
PKR, lo que resulta en la inhibición de su actividad de cinasa. Los adenovirus por su parte, codifican VAI-RNA, el
cual funciona como un competidor inhibidor de unión del
RNA de doble cadena a la PKR.31 Recientemente se ha
identificado que el virus de la hepatitis C posee la proteína
NS5A que es capaz de inhibir la apoptosis mediada por la
PKR.19
Inactivación de p53. La proteína p53 es conocida co86
mo el guardián del genoma, ya que es capaz de inducir
apoptosis en células que sufren alteraciones en su material
genético. Sin embargo, algunos virus, principalmente aquellos compuestos de DNA y que se replican en el núcleo,
inactivan a p53 (Fig. 3c), tal es el caso del adenovirus52 y
del papilloma virus humano que a través de su proteína E6
promueve la degradación de p53 por los proteasomas.60,61
Otros virus como citomegalovirus humano secuestran dicha proteína en el citosol por medio de las proteínas inmediatas tempranas,36 inhibiendo su función como factor de
transcripción e inductor de apoptosis.80
Apoptosis en la respuesta inmune adquirida. Los
virus que logran evadir las defensas antivirales innatas tienen que enfrentar la respuesta inmunológica adquirida, en
la cual los CTL desempeñan una función vital en la eliminación de las células infectadas. Estos CTL se activan y
lisan a las células infectadas después de reconocer péptidos
de origen viral en asociación con moléculas clase I del
complejo principal de histocompatibilidad en la superficie
de las células infectadas.77 Existen por lo menos dos mecanismos efectores por los cuales el CTL provoca la lisis de
la célula infectada: la exocitosis granular y la interacción
de moléculas de superficie (CD95-FasL). Sin embargo, en
ambos mecanismos la muerte celular se encuentra asociada
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VIRUS
C. BLANCO
RNAv-2C
a)
Bcl-2 v
APAF-1
PKR
citocromo C
HIV, VV
b)
CASPASA 9
FADD
MITOCONDRIA
p53
APOPTOSIS
c)
CITOSOL
NUCLEO
E6, IE
GAp53
p53
Fig. 3. Mecanismos de bloqueo de la apoptosis innata. Los virus presentan genes que codifican proteínas que bloquean el
desarrollo de la apoptosis innata por: a) inhibición de la liberación de citocromo C, b) inactivación de la enzima PKR, c)
inactivación de p53. Bcl-2v: Proteínas virales homologas a Bcl-2. HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana. VV: Virus
vaccinia. E6: Proteína E6 del virus papilloma humano. IE: Proteínas inmediatas-tempranas de citomegalovirus humano.
a eventos apoptóticos.64
En la muerte celular mediada por exocitosis granular,
los CTL liberan el contenido de sus gránulos (principalmente perforinas y granzimas) de manera dirigida hacia el
espacio intercelular formado durante la interacción del
CTL con la célula infectada. Las perforinas y las granzimas actúan cooperativamente, así la perforina se une a grupos de fosforilcolina de la membrana celular para posteriormente polimerizarse y provocar la formación de poros
en la bicapa lipídica de la célula infectada, facilitando la
entrada al citosol de las granzimas.68 Estas últimas, desencadenan la apoptosis funcionando como activadoras de
caspasas claves para el desarrollo de la apoptosis como son
las caspasas iniciadoras, o bien sobre caspasas efectoras18
(Fig. 4a).
El segundo mecanismo de citotoxicidad de los CTL
involucra la interacción de la molécula Fas/Apo-1 o CD95
expresada en la célula infectada, con su ligando (Fas-L)
expresado en los linfocitos T activados.56 La unión CD95FasL, expone los dominios de muerte (DD) intracelulares
de CD95. A estos dominios se asocia la proteína adaptadora FADD la cual a su vez permite la asociación de la procaspasa 8 por medio de los dominios efectores de muerte
(DED), conociéndose a este complejo molecular como DISC (complejo de señalización inductor de muerte). La procaspasa 8 parece sufrir después de su asociación un proce-
so de auto-activación, disociándose del DISC y dando inicio a la fase efectora de la apoptosis. En esta fase las caspasas que se encuentran como zymogenos, son activados
por rupturas proteolíticas dando origen a una cascada de
caspasas.48 Se ha observado que la caspasa 8 puede activar
a las caspasas 3 y 7, y la caspasa 3 puede, a su vez, activar
a la caspasa 6. Tanto la caspasa 3 como la 6 actúan en la
fase efectora de la apoptosis degradando una gran cantidad
de proteínas celulares 27 (Fig. 4b).
MECANISMOS DE BLOQUEO DE LA APOPTOSIS
EN LA INMUNIDAD ADQUIRIDA
Algunos virus han desarrollado estrategias que les permiten bloquear la apoptosis inducida por los CTL. Al igual
que en los mecanismos de bloqueo de la apoptosis innata
también se han identificado algunas proteínas de origen
viral que participan en el bloqueo de la apoptosis por CTL
(Tabla 2) y que por el tipo de blanco sobre el que actúa, se
clasifican en: a) inhibidores de la granzima B, b) inhibidores de la interacción CD95-FasL, c) inhibidores de la formación del DISC y d) inhibidores de las caspasas (Fig. 5).
Inhibidores de la granzima B. Hasta el momento se
han identificado dos estrategias por las cuales los virus son
capaces de evitar la acción de la granzima B (Fig. 5a). La
primera es la inhibición específica de su síntesis por parte
87
Chacón-Salinas and Sánchez-Cruz
Mecanismos Virales de Evasión de la Respuesta Inmunológica
de los CTL infectados, tal como se ha demostrado en la
infección por el virus de la parainfluenza tipo 3.65 La segunda estrategia es la observada en la infección por el virus de la viruela vacuna, en la cual se inhibe la función
proteolítica de la granzima B y por tanto es incapaz de activar a las caspasas. La proteína viral que participa en esta
inhibición es el modificador A de la respuesta a citocinas o
Crm A.51
Inhibidores de la interacción CD95-FasL. La estrategia más directa para evitar la interacción de CD95-FasL es
la eliminación de estas moléculas de la superficie de las
células infectadas y de los CTL, respectivamente (Fig. 5b).
Por ejemplo, en la infección por adenovirus la proteína viral E3 tiene la cualidad de forzar la internalización del
CD95 de superficie y su posterior destrucción en los lis osomas.63,72 Otro ejemplo es la infección de linfocitos T por
CTL
FAS-L
GzmB
a)
b)
PERFORINA
CD95
DED
DD
DED
DD
DD
DD
C. BLANCO
DED
FADD
a)
C-8
C-10
C-3
C-6
PROTEINAS CELULARES
APOPTOSIS
Fig. 4. Inducción de apoptosis por la inmunidad adaptativa. La apoptosis es inducida en la célula infectada después del reconocimiento por CTL de antígenos virales en el contexto de moléculas MHC-I. Este proceso ocurre a través de dos mecanismos: a) exocitosis granular, ó b) la interacción CD95-FasL. GzmB: Granzima B. Fas-L: Ligando de CD95. FADD: Proteína adaptadora. DD: Dominio de muerte. DED: Dominio efector de muerte. C-: Caspasa.
88
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virus del herpes simplex tipo 2, en la cual se ha observado
inhibición en la expresión de FasL, aunque se desconoce el
mecanismo molecular involucrado.66
Inhibidores de la formación del DISC. Recientemente se ha descrito una nueva familia de proteínas virales que
tienen la capacidad de inhibir la apoptosis mediada por
CD95.71 Estas moléculas fueron denominadas FLIP
(inhibidor de la proteína FLICE). Estas proteínas se caracterizan por poseer dos DED, los cuales son capaces de interactuar con los DED de las moléculas FADD y/o caspasa
8 e inhibir de esta manera el reclutamiento de la caspasa 8
y la activación por CD95 (Fig. 5c). Además, se ha observado que las moléculas FADD y las caspasas 8 y 10 se encuentran implicadas en las vías de señalización de todos
los receptores de muerte, por tanto, los FLIP son capaces
de inhibir la apoptosis mediada por otros miembros de la
superfamilia TNF-R/NGF-R como lo son las moléculas
TNF-R1, TRAMP y TRAIL. Estas proteínas se han identificado en el herpesvirus humano tipo 8,28,71 Herpesvirus
saimiri,71 Herpesvirus equino 2,8,28,71 herpesvirus bovino
428,71,75 y el virus del molusco contagioso.8,28,71
Inhibidores de caspasas. El primer inhibidor de las
caspasas que se identificó fue la proteína CrmA del virus
de la viruela vacuna.54,70 Esta proteína es miembro de la
familia de los inhibidores de las serina proteasas o serpinas. La CrmA es capaz de inhibir directamente a la caspasa
154 y a la caspasa 8.79 Recientemente se han identificado a
otras dos proteínas virales con homología a CrmA, la M1
del herpesvirus murino 68,74 y la SPI-2 del virus vaccinia.15,34 Otro inhibidor de las caspasas es la proteína p35
del baculovirus, la cual inhibe la apoptosis tanto de células
de insectos, como de mamíferos.5 Su especificidad por las
caspasas es más amplia que la de CrmA, ya que se ha demostrado que es capaz de bloquear a las caspasas 1, 2, 3 y
4; lo que le permite inhibir señales de apoptosis tanto de
CD95, como de otros estímulos apoptóticos.10,76 Otra proteína del baculovirus para bloquear la actividad de las caspasas es la Op-IAP, que pertenece al grupo de las proteínas
inhibidoras de apoptosis o IAP.25 Estas proteínas pueden
unirse de manera directa a varias caspasas e inhibir de esta
forma la señal proporcionada por CD95.57 La proteína viral
E3 del adenovirus tipo 5 inhibe la apoptosis inducida por
CD95 y TNF-α formando complejos con la caspasa 8, lo
que evita su función.13 Actualmente se conoce que el virus
herpes simplex tipo 1 tiene la capacidad de inhibir la actividad de caspasas,20 así como el virus myxoma 39 y el virus
de la hepatitis B que inactiva la caspasa 3 a través de la
proteína Hbx21 (Fig. 5d).
Tabla 2. Proteínas virales inhibidoras de la inducción de apoptosis mediada por CTL.
Mecanismo
Inhibidores de la granzima B
Inhibición de la interacción CD95-Fas-L
Inhibidores de caspasas
Inhibidores de la formación del DISC
?: No identificado.
Virus
Proteína
Parainfluenza tipo 3
?
Virus de la viruela vacuna
CrmA
Adenovirus
E3-10.4/14.5
Herpes simplex tipo 2
?
Virus de la viruela vacuna
CrmA
Herpesvirus murino 68
M1
Vaccinia
SPI-2
Baculovirus
p35, IAP
Virus de la fiebre porcina
pA224L
Myxoma
Serp2
Hepatitis B
Hbx
Herpes simplex tipo 1
?
Adenovirus tipo 5
E3-14.7 K
Herpesvirus humano tipo 8
ORF71/K13
Herpesvirus saimiri
ORF71
Herpesvirus equino 2
E8
Herpesvirus bovino 4
BORFE2
Virus del molusco contagioso
159L, 160L
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Mecanismos Virales de Evasión de la Respuesta Inmunológica
CTL
a)
PIV-3
FAS-L
GzmB
HSV-2
b)
PERFORINA
E3-10.4/14.5 K
CD95
c)
DED
DED
DD
DD
DD
DD
C. BLANCO
FLIP
DED
FADD
a)
Crm A
C-8
C-3
C-6
Serpinas,
IAP
C-10
d)
PROTEINAS CELULARES
APOPTOSIS
Fig. 5. Mecanismos de bloqueo de la apoptosis inducida por CTL. Algunos virus poseen genes que codifican proteínas con
la capacidad de inhibir a diferentes niveles el proceso de apoptosis, clasificándose en: a) inhibición de la granzima B, b)
inhibición de la interacción CD95-FasL, c) inhibición de la formación del DISC, d) inhibición de las caspasas. PIV-3: Virus de la parainfluenza tipo 3. GzmB: Granzima B. Crm A: Modificador A de la respuesta a citocinas. HSV-2: Virus herpes simplex tipo 2. FLIP: Inhibidores de FLICE. IAP: Proteínas inhibidoras de apoptosis.
CONCLUSIONES
La apoptosis es un mecanismo muy importante para el
control de las infecciones virales. Su participación es fundamental en el inicio de la infección (apoptosis innata) y
en etapas posteriores (apoptosis en la inmunidad adquiri90
da). Sin embargo, aunque el sistema inmune presenta estos
mecanismos para controlar los procesos infecciosos, los
virus han desarrollado durante su evolución estrategias que
les permiten bloquear casi todas las vías de inducción de
apoptosis descritas, lo que facilita su replicación y diseminacióna a células no infectadas. La interacción entre ambos
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mecanismos resulta en un equilibrio sumamente delicado
entre la capacidad que poseen los virus para inhibir la
apoptosis y la que posee el huésped para sobrevivir a las
infecciones.
Además, otros estudios han mostrado que algunos virus
logran inducir apoptosis en células del sistema inmune9,40,78, logrando manipular el proceso apoptótico induciéndolo o bloqueándolo según les beneficie. Por tal motivo el conocimiento de los mecanismos celulares de inducción de apoptosis en las infecciones virales, así como las
estrategias de bloqueo de este proceso por los virus es de
gran relevancia para la elaboración de terapias para el control y erradicación de las infecciones virales.
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