ELEMENTOS CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE

ELEMENTOS CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE
Dr. Castresana
Historia
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La palabra inmunidad se deriva del latín inmunitas que quiere decir eximido de deberes, esta palabra
se comenzó a aplicar en el siglo XIX para referirse a la defensa del organismo.
Pasteur: El primer autor que utilizó el término, inventó las vacunas e introdujo el concepto de
protección por medio de las vacunas.
Von Behring para finales del siglo XIX descubre el uso de antisueros inyectando restos de productos
bacterianos en animales y poder contrarrestar algunas enfermedades infecciosas. Protección por
sueros
Ehrlich y Metchnikoff hablaron de inmunidad cuando descubrieron las propiedades fagocíticas y se
refirieron a la protección por células
Definición de Inmunidad
La definición moderna se refiere a un mecanismo fisiológico que los seres vivos de origen animal utilizan para
defender su integridad contra el ataque de diferentes agresores, estos agentes pueden ser: bacterias, virus,
parásitos, células tumorales y desechos del organismo que deben ser eliminados.
Clasificación
La respuesta inmune se divide en dos grades grupos:
 La inmunidad innata: se adquiere temprano en la evolución de los especies, es la respuesta inicial a
toda agresión externa y siempre tiene la misma magnitud. Es ejercida por las células fagocíticas,
células citotóxicas naturales (NK), conjunto de proteínas como el complemento, sustancias como la
lisozima, interferones, citoquinas, proteínas de fase aguda (como la proteína C reactiva), diferentes
receptores (receptores Toll-Like) que están condicionados para adaptarse a productos bacterianos y
productos de microorganismos que vienen del exterior y todo el sistema monocítico fagocitario.
 Respuesta tardía o adaptativa (sucede cuando la respuesta innata falla para eliminar el agente
agresor) se basa en el uso de células presentadoras de antígenos que son macrófagos, células
dendríticas y las células inmunocompetentes que son los linfocitos T y linfocitos Blas
inmunoglobulinas.
Recordemos que la sigla T para los linfocitos se debe al proceso de diferenciación que se efectúa en el
timo, la B por la diferenciación en Medula ósea (La B viene de “bond marrow” y “blood”)
Propiedades del sistema inmune adaptativo
El sistema inmune adaptativo tiene 4 propiedades fundamentales:
 Especificidad: Las células inmunocompetentes son capaces de distinguir entre elementos químicos
diversos, aunque estos sean muy parecidos entre sí (Antígenos)esto le da una selectividad al sistema
inmunológico que le permite contrarrestar el ataque de diversos agentes infecciosos.
 Diversidad: las células inmunocompetentes son capaces de responder a la presencia de más de 10
millones de determinantes antigénicos. Esta diversidad se basa en una teoría llamada la teoría de la
selección clonada
o La teoría de la selección clonada: Se basa en la diversidad del sistema adaptativo, dice que por
cada antígeno posible existe un de clon de células capaz de ser activado para su neutralización.
Esto se basa en la plasticidad genética de las células inmuno-competentes, que son capaces de
hacer arreglos genéticos basados en un sistema de minigenes que confiere una variabilidad
extrema en la síntesis de receptores, capaces de responder a los antígenos que vienen del
exterior.
 Memoria: esto quiere decir que cuando un antígeno se presenta por segunda vez ante las células
inmunocompetentes, estas son capaces de responder de una manera más rápida y más intensa ante el
ataque de ese agente agresor.
 Capacidad de discriminar entre lo propio y lo extraño: Para esta es necesaria la tolerancia
inmunológica en la cual el individuo se hace tolerante a sus propio antígenos y va a agredir solo a los
agentes que vienen del exterior, esta es la condición ideal que cuando se rompe, da lugar a las
enfermedades que vamos a ver en este curso, que son las enfermedades auto-inmunes.
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
En la respuesta inmune adaptativa se encuentran las células presentadoras de antígenos que se caracterizan
por presentar en la membrana las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad.
Las células presentadoras de antígenos son las células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. En condiciones
de inflamación extremas las células no profesionales (fibroblastos, células endoteliales y linfocitos T) pueden
expresar moléculas de clase II.
Todas las células del organismo excepto los eritrocitos van a tener otras moléculas llamadas moléculas de clase
I del complejo mayor de histocompatibilidad que también va a servir para la respuesta inmunológica.
 Células Dendríticas
Las células dendríticas se dividen en dos grandes grupos:
1. Las células mieloides: cuyo papel importante es la captación de antígenos que se encuentran en la piel
y en las mucosas, son capaces de transportar los antígenos a los órganos linfoides y también son
capaces de captar los antígenos en los ganglios linfáticos y en el bazo.
2. Las células plasmocitoides: que además de estas propiedades, tienen la capacidad de producir
interferón de tipo 1 (alfa y beta) que estimulan la respuesta
inmune.
Las células dendríticas que están en la piel se denominan células de
Langerhans, estas son capaces de captar los antígenos y llevarlos a los
órganos linfáticos, básicamente ganglios y bazo. Las células
dendríticas interdigitantes, tienen muchas prolongaciones y son
capaces de presentar gran cantidad de antígenos a nivel de estos
órganos linfáticos y a nivel de los folículos, se encuentran las células
dendríticas foliculares.
 Macrófagos Participan tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa:
Funciones:
o
o
Inmunidad innata: Fagocitosis, oxidación, liberación de enzimas lisosómicas sobre todo
metaloproteinasas que son capaces de contribuir a la destrucción de los agentes infecciosos.
Inmunidad Adaptativa: Células presentadoras de antígeno y son las células efectoras de inmunidad
retardada (dependiente de linfocitos T)
Los macrófagos circulan como monocitos y cuando llegan a los tejidos se convierte en macrófagos, que según
el órgano donde se encuentren, adquieren diferentes nombres.
o Osteoclasto: son los macrófagos del hueso, se encuentran principalmente en las trabéculas del hueso
esponjoso.
o Microglía: en sistema nervioso central.
o Células de Kupffer: en hígado.
o Células Espumosas: son las células dominantes de la ateroesclerosis, los macrófagos al fagocitar
el colesterol, cambian su estructura y se convierten en éstas.
o Célula gigante de Langerhans: macrófago formado por la fusión de células epitelioides.
o Histiocito: macrófagos del tejido conjuntivo.
o Células Mesangiales: son los macrófagos del riñón.
o Macrófagos alveolares: Pulmón.
o Sinoviocitos B: en la membrana sinovial.
CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES
 Linfocitos T
Estos se derivan del proceso de maduración y diferenciación en el timo.
Desde el punto de vista morfológico, no se pueden distinguir los distintos tipos de linfocitos, entonces se han
diseñado anticuerpos monoclonales, para lograr identificar los receptores de membrana que tienen los
linfocitos y poder diferenciarlos en las diversas familias que vamos a ver a lo largo de esta clase.
Todo Linfocito T tiene en su membrana: Moléculas CD3,
receptor TCR (receptor del antígeno) y la molécula CD2.
De los linfocitos T
o 2/3 tienen la molécula CD4 y se llaman Linfocitos T
Helpers o Colaboradores
o 1/3 tienen la molécula CD8, que son los Linfocitos T
citotóxicos.
Receptores para linfocitos T:
•
Receptor TCR 1: Lo presentan el 10% de los linfocitos, está formado por polipéptidos gama y delta y la
función es desconocida pero se sabe que se encuentra en grandes cantidades en mucosas.
•
Receptor TCR 2: lo presenta el 90% de los linfocitos T, está constituido por polipétidos alfa y beta.
Tienen las moléculas CD4 (linfocito inductor o helper) encargados de la inmunidad celular retardada y
moléculas CD8 (linfocito citotóxico)
 Linfocitos B
Tienen su proceso de diferenciación en la medula ósea, el
hígado y el bazo fetal.
Son capaces de producir inmunoglobulinas
Tienen en su membrana:
o
o
o
o
Molécula de inmunoglobulina M monomérica que va
a ser el receptor de los antígenos.
Molécula de inmunoglobulina D, cuya función es
desconocida.
CD19 y CD 20: El CD20 es importante porque hay un
medicamento (Rituximab) que identifica este
receptor y destruye los linfocitos B, se usa en
diferentes enfermedades inmunológicas y enfermedades hematológicas
CD5
Tipos de linfocito B
Existen tres grupos de linfocitos B
o
o
o
Linfocitos B2: son linfocitos que tienen en sus paredes moléculas de IgM monomérica e IgD, son
fundamentales en la respuesta primaria y tienen su proceso de maduración hacia células plasmáticas,
que son las que producen las inmunoglobulinas con anticuerpos.
Linfocitos B1: son la minoría (5 al 10% de todos los linfocitos B), se caracterizan por que tienen en su
membrana la molécula CD5, son poco abundantes, producen solo inmunoglobulina M y son muy
importantes en el periodo neonatal para defender al recién nacido de los agentes agresores. En la
edad adulta también se van a distribuir en la cavidad abdominal, juegan un papel clásico (así como la
inmunidad innata) en el primer encuentro con los antígenos y moléculas del exterior.
Células de memoria: son puestas en contacto ante el antígeno como parte de la respuesta primaria del
organismo, al haber sido estimuladas previamente, cuando viene una respuesta secundaria se activan y
evolución a células plasmáticas, produciendo IgG, IgA e IgE. Son las más efectivas como respuesta
inmunológica de tipo humoral, es decir, mediada por anticuerpos.
 Células citotóxicas naturales (NK)
Las células NK juegan un papel bilateral: Son capaces de formar parte de la inmunidad innata y también de la
respuesta inmunológica adaptativa. SOLO se encuentran en SANGRE PERIFÉRICA.
Se caracterizan porque tienen en sus membranas la molécula CD56 y porque NO tienen moléculas CD3.
En la inmunidad innata: Genera citotoxicidad para las células tumorales, bacterias y virus.
La inmunidad adquirida: Citolisis mediada por anticuerpos mediante receptor CD16 con afinidad por la Fc de
Igs.
La célula NK tiene un receptor inhibidor que se
relaciona con las moléculas de clase 1
(presentes en todas las células nucleadas).
Cuando la célula está sana se inactiva el NK y no
puede afectar a esas células.
Cuando la célula (ya sea que tenga una infección
viral o sea una célula tumoral) se altera, deja de
expresar en su membrana la molécula de clase
1, al dejar de expresar esa molécula, la
inhibición que se produce por este receptor
desaparece y entonces la célula NK libera unas
enzimas que se llaman perforinas, que perforan
la membrana celular de las células blanco, eso
ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE
Los órganos del sistema inmune se dividen en dos tipos:
a- Órganos Centrales son básicamente el timo y la medula ósea, y el hígado y bazo en el feto. La función
principal de estas estructuras es la diferenciación de las células inmunocompetentes.
b- Órganos Periféricos son los órganos linfáticos periféricos que están constituidos por los ganglios, el
bazo, las placas peyer, el apéndice cecal, el anillo de Waldeyer , son los que van a permitir el contacto
de los antígenos que vienen del exterior y las células inmunocompetentes.
Proceso de selección en Timo
La diferenciación de los linfocitos T ocurre en el timo.
Durante la vida fetal las células que vienen de la medula
ósea que se llaman células estaminales o células madre
(que migran hacia el timo), entran por la corteza tímica
y una vez que entran, sintetizan el receptor TCR, luego
adquieren dos moléculas que son la CD4 y la CD8 y se
transforman en timocitos. (Los timocitos tienen las dos
moléculas la CD4 y la CD8).
En la corteza del timo, existen células epiteliales que
van a expresar moléculas de tipo 1 del complejo mayor
de histocompatibilidad y moléculas de tipo 2.
Un grupo de estos timositos, que son doble positivos,
van a tener afinidad por las células epiteliales que
tienen moléculas de tipo 1, entonces pierde la molécula
CD4 y conserva la molécula CD8. Otro grupo de
linfocitos, van a encontrar moléculas de clase 2,
entonces van a perder las moléculas CD8 y conservan las CD4, este fenómeno que sucede aquí de
sobrevivencia de estos linfocitos se conoce como SELECCIÓN POSITIVA y es el primer fenómeno que sucede en
el Timo. Cuando los timocitos no tienen afinidad por ninguna de estas células epiteliales se destruye en un
proceso apoptosis.
Una vez que los linfocitos perdieron una de sus moléculas, ya sea la CD4 o la CD8, emigran hacia la medula del
timo, allí van a ponerse en contacto con células dendríticas (macrófagos) que vienen del exterior alojando
antígenos propios del individuo. Los linfocitos que sean capaces de reaccionar con estas células cargadas de
antígenos propios, van a ser destruidos en un proceso de apoptosis, dándolo lugar al segundo fenómeno que
sucede en el timo, que es la SELECCIÓN NEGATIVA.
Proceso de selección en Médula Ósea
En la médula ósea, en el hígado y el bazo fetal, algunas células madre comienzan a sufrir un re arreglo genético
que les permite sintetizar una cadena pesada de inmunoglobulina M, esta cadena se va a colocar en la
superficie de los linfocitos inmaduros, en esta fase, los linfocitos inmaduros se ponen en contacto con
antígenos propios del individuo y los que son capaces de reaccionar contra estos antígenos, son destruidos en
un proceso de selección negativa, semejante al que se vio en el timo. Los que sobreviven, van a sintetizar
inmunoglobulina M monomérica e inmunoglobulina D y las van a colocar en su membrana, cuando
posteriormente sean puestos en contacto con un antígeno, serán capaces de madurar y evolucionar
produciendo una célula plasmática.
GANGLIOS LINFÁTICOS
Los ganglios linfáticos tienen 3 zonas:
o
o
o
Cortical donde predominan los linfocitos B y células
dendríticas
Paracortical donde hay linfocitos T y células dendríticas
interdigitantes
Medular que tiene linfocitos T, B y macrófagos.
En el centro germinativo se encuentran los linfocitos B
También presentan vénulas de alto endotelio, que permiten la
comunicación entre la circulación linfática y la circulación
sanguínea para la irrigación de las células inmunocompetentes.
BAZO
La parte inmunológica del bazo va a ser la pulpa blanca, donde se tiene la vaina linfoide periarteriolar
constituidas por linfocitos T, células dendríticas y macrófagos.
Luego el folículo linfoide periférico, que va a tener principalmente linfocitos B y también podría tener células
dendríticas foliculares.
ANTÍGENOS
Se dividen en dos grupos:
a- Timo Independientes: polisacáridos de alto peso molecular, generalmente se encuentran en las
cápsulas bacterianas, son capaces de estimular directamente a los linfocitos B sin ningún
intermediario. Una vez que estimulan a los linfocitos B, lo que van a producir es la llegada de
inmunoglobulinas, sobretodo de tipo M, que son capaces de neutralizar el antígeno. Sin embargo,
estas respuestas timo independiente generalmente son pobres y de corta duración.
b- Timo Dependientes: son los más importantes y son la mayor parte de los antígenos, están constituidos
por proteínas y glucoproteínas. Las células presentadoras de antígenos que tienen moléculas de clase
2, estimulas a los linfocitos T4 una vez que estos se presentan y las células nucleadas y plaquetas
(moléculas de clase I) van a estimular a los linfocitos T8.
Inmunidad timo dependiente
Inmunidad Citotóxica: Una célula
nucleada que es capaz de
sintetizar moléculas de clase 1 del
complejo
mayor
de
histocompatibilidad, es invadida
por un virus el cual migra al núcleo
celular y comienza a producir más
partículas virales, estas partículas
Inmunidad
Retardada:
Una
bacteria es fagocitada por una
célula presentadora de antígenos,
de las que tienen las moléculas de
clase 2. Esta bacteria dentro de la
célula (ya sea macrófago o célula
dendrítica), es destruida por las
enzimas
lisosómicas
y
Inmunidad Humoral mediada por
linfocitos T: Tenemos una célula B
que funciona como una célula
presentadora
de
antígenos,
mediante
su
receptor
de
membrana monomérico recibe el
antígeno, lo internaliza, lo
fracciona y pierde la cadena
se van a relacionar con las
moléculas de clase 1 de la misma
célula hospedera. Una vez que el
antígeno viral y la molécula de
clase 1 se relacionan, este
complejo es transportado hacia la
membrana. Las moléculas de clase
1 tienen afinidad por las moléculas
CD8 de los linfocitos T citotóxicos,
lo que nos va a producir una
relación de antígeno-anticuerpo.
Una vez producida esta relación, el
linfocito T citotóxico libera
enzimas
y
perforinas
que
destruyen la célula invadida por el
virus.
descompuesta en péptidos más
simples, estos péptidos se envían
al retículo endoplásmico y
encuentran a la molécula de clase
2 esta célula, que tiene una
estructura molecular que se llama
proteína invariante. Una vez que
el péptido bacteriano hace
contacto con la molécula de clase
2, esta pierde esa proteína o
cadena invariante y toma el
péptido antigénico para llevarlo a
la membrana celular. Esta
molécula de clase 2 tiene afinidad
por molécula CD4 de los linfocitos
T4, produciéndose que este
linfocito T inductor se active y
produzca la salida de grandes
cantidades de interferón e
interluekina 2, que generan la
llegada de macrófagos al sitio de
inflamación produciéndose así la
respuesta inmunológica.
invariante de la molécula de tipo 2
con lo que el antígeno es llevado a
la membrana celular, la afinidad es
la mima que en el caso anterior,
por la molécula CD4 del linfocito T,
pero en este caso lo que se libera
es interluekina 4 y 5 que van a
producir la llegada de más
linfocitos B al sitio de inflamación,
produciendo una gran cantidad de
inmunoglobulinas.
Los linfocitos T4 que intervienen en la inmunidad retardada se les conocen como linfocitos TH1
Los linfocitos que intervienen en la inmunidad humoral mediada por linfocitos T, se les llama linfocitos TH2.
Mecanismos de toxicidad de los linfocitos CD8:
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Los linfocitos T8 para generar su fenómeno de citotoxicidad, producen perforinas, que son enzimas
que hacen poros en la membrana de la célula infectada y granzimas que llevan a la citolisis de la
célula blanco.
Vía FAS que tienen las celulas blanco asociados a un ligando FAS en las celulas T CD8
Enzimas que se llaman caspasas que activan una serie de mecanismos que llevan a la destrucción de la
célula infectada.
Los linfocitos TH1 producen gamma interferón, interleukina 1 y 2.
Los linfocitos TH2 producen interleukina 3, 4, 5 y 10, esto dará lugar a la inmunidad humoral mediada
por linfocitos T.
Los linfocitos TH1 y TH2, son en realidad linfocitos T4 que tienen secreción de diversas citokinas e
interferones.
Para que toda respuesta inmunológica se produzca, no basta solo con que se genere la relación entre la
molécula antigénica y el complejo mayor de histocompatibilidad, sino se requiere de una segunda señal,
COESTIMULACION.
Es necesaria una molécula CPA y célula T para
que al producir estímulos en una célula
inmunocompetente genere la respuesta
inmunológica.
En el receptor inmunológico por ejemplo, hay
una molécula que se llama B7 en el macrófago
y otra que se llama CD 28 en la célula T, si se
produce esta segunda señal se produciría la
activación de las células inmunocompetentes.
Si no existiera la presencia de co-estimuladores inmunológicos, se va a producir la relación pero la célula
inmunocompetente en vez de generar una función de agresión, se paraliza y entra en un fenómeno de
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA, por lo que el individuo se volvería tolerante a este antígeno.
CO-ESTIMULADORES
Existen varios tipos de co-estimuladores:
o
o
o
o
o
o
o
En células dendríticas: CD 80 ( B7/1) CD 86 ( B7/2)
Linfocitos T: CD28
Existen también moléculas que son capaces de bloquear esta función como la CTLA4, que bloquea la
acción del CD 28 sobre el linfocito T, por lo que se impide la reacción inmunológica.
Existe actualmente un medicamento que contiene esta molecula (CTLA4) es abatacept que se utiliza en
enfermedades inmunológicas para impedir esa respuesta inmune.
Linfocitos T4: CD154
Linfocito B: CD40
ICOS (coestimulador inducible) producción de IL10 por linfocitos T activados= estímulo de células B
para la producción de inmunoglobulinas.
RECORDAR
La inmunidad humoral se puede producir por dos maneras:
a- Inmunidad independiente de células T: moléculas antigénicas pequeños que pueden activar varios
receptores de la célula B, produciendo una respuesta inmunológica independiente, sin mediación de
ninguna célula T.
b- Inmunidad dependiente de células T: más frecuente, por medio de los linfocitos T4 (TH2).
Los linfocitos T4 que intervienen en la inmunidad humoral retardada son los
TH1. En la Inmunidad retardada: está la célula presentadora de antígenos
que se interrelaciona con el linfocito T4 (TH1), se da la secreción de IL-1 y 2,
luego se da la proliferación de células T, liberación de IL-3, 6, gama
interferón (sobre todo este) y TNF (factor de necrosis tumoral) que van a
activar a los macrófagos, una vez activados, van a comenzar a destruir
antígenos por medio de fagocitosis. Cuando el macrófago se activa durante
mucho tiempo, se produce una célula que se llama célula epitelioide, son
capaces de fusionarse y producir una célula gigante multinucleada que
forma el fenómeno típico de la inmunidad celular retardada que es el
granuloma.
Inmunidad innata: Se tiene la célula NK con el receptor CD16, que tiene
afinidad por la fracción cristalizable de la inmunoglobulina. Por otro lado, se
tiene la célula blanco infectada que está rodeada de inmunoglobulinas, las cuales activan a la célula NK por
medio de su receptor CD16 (fracción cristalizable), para que secrete una serie de enzimas y perforinas que
destruyan a la célula infectada: A esto se le llama Inmunidad citotóxica mediada por anticuerpos.
RESUMEN DE Tipos de inmunidad adaptativa:
o
o
o
o
o
o
Inmunidad celular por citotoxicidad mediada por T8
Retardada mediada por Th1
Inmunidad humoral por inmunoglobulinas
Timo dependiente por Th2
Timo independiente por linfocitos B
Inmunidad celular mediada por Anticuerpos por células NK
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
•
Células CD4/CD25 con el factor de transcripción FoxP3: función supresora.
•
Th1 y Th2 se inhiben mutuamente:
o
Células Th1 produciendo gama interferón
suprimen células Th2 (inmunidad humoral).
o
Células Th2 produciendo interleuquina 10
suprimen células Th1 (inmunidad celular)