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AVANCES RECIENTES EN INMUNOLOGIA PARASITARIA
OMAR. O BARRIGA, DVM, PHD The Ohio State
University, Columbas, Ohio 43210SUSA
La implementación de la inmunidad requiere el
concurso de una serie de elementos (antígenos,
anticuerpos, receptores de células T, proteínas de
histocompatibilidad, complejos de diferenciación,
linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
mastocitos, citoquinas, etc.) que ejercen funciones
promotoras, reguladoras o efectoras.
Los antígenos de origen externo (exógenos) requieren
la asistencia de las proteínas de histocompatibilidad de
clase I (PI) para estimular los receptores de los linfocitos
T cooperadores (Tco). Los antígenos de origen
interno(endógenos) requieren la asistencia de las
proteínas de clase II (PII) para estimular a los linfocitos T
citóxicos (TC). Los complejos de diferenciación asisten en
esta estimulación. Los anticuerpos actúan como
receptores de antígenos para iniciar respuestas
inmunes secundarias, activan el complemento, facilitan
la unión de células parasitolíticas con los parásitos,
inician inflamaciones anafilácticas, y actúan como
efectores contra parásitos extracelulares. Los
linfocitos B producen anticuerpos y activan a los
linfocitos Tco. Los linfocitos Tco promueven y regulan las
respuestas mediadas por células y las respuestas
humorales mediante la producción de citoquinas. Los
linfocitos TC Usan ciertas células parasitadas. Los linfocitos
T supresores (TS) inhiben la reproducción de los linfocitos
y terminan la respuesta inmune. Los macrófagos inician la
estimulación de los linfocitos Tco, regulan las respuesta
mediadas por células o por anticuerpos, fagocitan
parásitos pequeños, y lisan parásitos grandes. Los
neutrófilos y eosinófilos lisan parásitos grandes, están
cubiertos por anticuerpos o factores del complemento.
Los basófilos y mastocitos capturan anticuerpos IgE y
se degranulan cuando éstos se combinan con sus
antigenos. La degranulación causa una inflamación
anafüáctica que atrae células, anticuerpos y
complemento que expulsan o dañan los parásitos
extracelulares.
CONTROL DE LAS REACCIONES
INMUNES EN PARASITOLOGÍA
La evidencia sugiere que las respuestas del
hospedero a la invasión por un parásito proceden en la
siguiente secuencia: 1. Reacción de fase aguda, 2.
Activación de los linfocitos Tco precursores (TcoP), 3.
Reactivación de los linfocitos Tco activados (TcoA), 4.
Activación de los linfocitos Tco de tipo 1 o de tipo 2(Tcol
o Tco2), 5. Respuesta inmune mediada por células o por
anticuerpos y 5. Resolución de la infección, cronicidad o
muerte del hospedero.
La reacción de fase aguda es una inflamación
inespecífica rica en macrófagos, neutrófilos y linfocitos,
mediada por la reproducción de las interleuquinas(IL)
1,6,y 8, y el factor de necrosis tumoral. Estas sustancias
son liberadas por los macrófagos, endoteliocitos,
fibroblastos y plaquetas cuando son estimulados por la
presencia o metabolitos de un parásito.
Los TcoP son linfocitos Tco que son estimulados por
la primera vez. Los estímulos son el contacto con el
antígeno que ha sido procesado por un macrófago y
conjugado con una proteína de clase II y la IL-1 producida
por el macrófago. Los TcoP se multiplican y diferencian a
TcoO. Citoquinas del macrófago y del linfocito TcoP
mantienen y amplifican la inflamación existente.
Cuando los linfocitos TcoO son activados
nuevamente por el mismo antigeno secretan una serie de
citoquinas, que estimulan las respuestas mediadas por
células y humorales. El estimulo antigénico persistente
los hace multiplicarse y diferenciarse hacia linfocitos Tcol
o Tco2.
Cuando los linfocitos Tcol reencuentran su antígeno
específico secretan citoquinas que estimulan una
inflamación por macrófagos, linfocitos TC, y otras
células(inmunidad mediada por células). Cuando los
linfocitos Tco2 reencuentran su antígeno específico
secretan citoquinas que estimulan la producción de
anticuerpos y de una inflamación rica en eosinófilos y
mastocitos (inmunidad humoral).
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La activación de los linfocitos B requiere la
presentación del antígeno con una proteína de clase II a
un linfocito TcoO, seguida de la reproducción de
linfoquinas por el linfocito TcoO. Algunas de estas
linfoquinas estimulan la proliferación de los linfocitos B y
otras estimulan su diferenciación hacia plasmocitos
productores de Igs M, G o A.
Si la respuesta inmune es efectiva, el parásito es
eliminado. Si el parásito no es suceptible a los efectores
de la inmunidad, la infección se hace crónica y a menudo
se desencadena alguna forma de inmunopatología. Si la
respuesta, inmune no es efectiva y los parásitos son
muy patogénicos o abundantes, el hospedero puede
morir.
LAS REACCIONES POR CÉLULAS O POR
ANTICUERPOS EN PARASITOLOGÍA
Las respuestas inmune son menos efectivas contra
los parásitos que contra los organismos procariotes por
que los parásitos poseen una serie de posibilidades de
eludir o manipular la inmunidad. Estas derivan de la
complejidad antigénica, biológica, fisiológica, y
estructural de los parásitos. Sin embargo los macrófagos
y linfocitos de esta fase, inician la respuesta inmune
(multiplicación de linfocitos TcoP) dentro de 24 horas.
Anticuerpos específicos empiezan a producirse al cuarto
día y coinciden con la inflamación inmune mediada por los
linfocitos TcoO. Los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos
presentes en este momento se fijan sobre los parásitos
pluricelulares cubiertos por anticuerpos IgG específicos
y los dañan mediante, la producción de moléculas
oxidantes y proteínas citotóxicas. Los parásitos
unicelulares son fagocitados por los macrófagos.
Células parasitadas pueden ser destruidas por los
linfocitos TC. La producción de anticuerpos continúa y se
diversifica(IgE). Hacia el final de la primera semana, la
respuesta inmune se diferencia hacia la producción de
linfocitos Tcol que atraen y'activan a los macrófagos y
linfocitos TC(inmunidad mediada por células), o hacia la
producción de linfocitos Tco2 que estimulan la
producción de anticuerpos IgE y la infiltración con
mastocitos (inmunidad mediada por anticuerpos). La
inmunida mediada por las células particularmente a través
de los macrófagos y linfocitos TC. El aumento de la
producción de anticuerpos IgG incrementa la fagocitosis
de protozoos y la lisis de helmintos por los macrófagos.
La infiltración con linfocitos TC facilita la lisis de células
parasitadas. La inmunidad mediada por anticuerpos
actúa particularmente a través de la IgE y los
mastocitos. La presencia de antígeno, anticuerpos IgE,
y mastocitos promueve la degranulación de los
mastocitos que provoca el flujo de macrófagos,
neutrófilos, eosinófilos, anticuerpos, y complemento.
Los anticuerpos y complemento se combinan con los
antígenos superficiales de los helmintos y favorecen la
fijación de los macrófagos, neutrófilos, y eosinófilos
sobre ellos. Sustancias oxidantes y proteínas
citotóxicas de estas células destruyen las membranas
externas de los helmintos. Los anticuerpos circulantes
clásicos(IgM e IgG), aparte de facili-
tar la fijación de los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos
sobre los helmintos, actúan principalmente sobre los
protozoos extracelulares neutralizando sus receptores,
enzimas y toxinas, y activando el complemento que
promueve la inflamación, la fagocitocis, y la lisis de
membranas biológicas.
LOS EOSINOFILOS EN LAS
INFECCIONES PARASITARIAS
La eosinofilia localy periférica es una característica
común de muchas infecciones por helmintos que
presentan al sistema inmune superficies grandes,
nofagocitables. El efecto de los eosinófilos sobre estos
organismos ha sido estudiado por los últimos 18 años
usando Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis, y
otros helmintos como modelos. Al comienzo la infección
parasitaria provoca una inflamación inespecífíca rica en
macrófagos, linfocitos y neutrófilos que preparan el
terreno para la respuesta inmune subsecuente. Los
elementos efectores predominantes en las infecciones
por helmintos son los anticuerpos anafilácticos (IgE),
los mastocitos y los eosinófilos. El influjo de estos
elementos a la localización del parásito es mediado por la
producción de citoquinas por parte de los linfocitos Tco de
tipo 2. Las sustancias liberadas por los mastocitos
atraen eosinófilos y concentran anticuerpos y
complemento alrededor del parásito. Los anticuerpos
específicos y los factores del complemento se fijan a los
antígenos y membranas superficiales del parásito y sirven
de puentes para que los eosinófilos se adhieran sobre
él. Estas células vierten sobre el parásito radicales
oxidantes y proteínas básicas. Los radicales alteran las
moléculas del parásito y las proteínas dañan el tegumento
o la cutícula. Ocasionalmente, ellos también pueden dañar
células del hospedero. Los eosinófilos también fagocitan
y pueden dañar los, Trypanosoma cruzi extracelulares;
incluso, puede que jueguen un rol en el daño del tejido
cardiaco en la enfermedad de Chagas. La respuesta de
los eosinófilos está regulada por factores
eosinofilopoyéticos (interleuquinas [IL] 3 y 5, y el factor
estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos),
eosinófilacticos(factor C5a del complemento, factor de la
anfilaxis quemotáctica para los eosinófilos, histamina,
factor estimulante de las plaquetas, y otras sustancias de
los mastocitos, basófilos, y los parásitos mismos), y
eosinofilo activadores (IL-5, factor de necrosis tumoral,
anticuerpos, y factores del complemento). Aparte de los
eosinófilos, otras células fagocitarias (macrófagos,
neutrófilos) también exhiben importantes actividades
contra los helmintos.
IMPORTANCIA, PREVALENCIA Y
CONTROL DE LA TOXOCARIASIS
La toxocariasis humana es comunmente
considerada como una infección leve y transitoria. En
realidad, la encues-
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ta más detallada que existe (322 casos) demostró que la
forma visceral causa síntomas hepáticos, respiratorios, o
fiebre en 79-69% de los niños afectados y fiebre astenia o
síntomas digestivos en 71-60% de los adultos afectados.
En 85% de los pacientes, los síntomas duraron desde 6
meses hasta más de 2 años. La forma ocular, por otra
parte, puede causar pérdida permanente de la visión. Para
evaluar la importancia de la enfermedad debe tomarse
en cuenta también que la infección ocurre en casi 3% de
la población general de los Estados Unidos, y en casi
30% de los niños de bajo nivel socio- económico. La
prevalencia es probablemente más alta en países menos
desarrollados. La toxocariasis humana a menudo no es
diagosticada en forma eficiente, debido en parte,
porque hay pocos centros de diagnóstico confiables y
porque el médico prefiere no someter al paciente a
exámenes y gastos adicionales que no contribuyen a
mejorar el tratamiento.
La prevalencia de la infección intestinal en perros es
casi 100% al momento de nacer pero disminuye
gradualmente hasta alcanzar a sólo 5-15% en la edad
adulta. La prevalencia de la infección en la población
canina general o de perros vagos, sin emb^go, varia
grandemente. La incidencia de huevos infectantes de
Toxocam canis en el suelo también varía grandemente,
pero es particularmente abundante e importante en
parques y plazas de juegos infantiles.
Las medidas recomendadas para el control de
toxocariasis consiste en evitar la contaminación ambiental
con excrementos de perros, reducir la población de perros,
educar al público y principalmente, eliminar la infección de
los perros. Los niveles actuales de contaminación con
huevos de T: canis, el aumento regular de la población
canina en los últimos 30 años, y el desconocimiento
general del publico acerca de la toxocariasis indica que la
implementación de las tres primeras medidas no es
eficiente en los Estados Unidos y en muchos otros
países. La eliminación de los parásitos intestinales (que
son los que contaminan el ambiente y facilitan la
infección humana) requiere tratamiento de los perros (y
de la madre) cuando éstos tienen 2,4,6,y 8 semanas de
vida. La eliminación de los parásitos sistémicos
hipobióticos en los perritos nuevos(que son los que
mantienen la infección en la naturaleza) requiere
tratamiento con fenbendazole desde 40 días antes del
parto hasta 14 días después del parto. Trabajos por el
autor indican que la inmunidad contra las larvas puede
evitar las infecciones y sugieren que una vacuna contra la
toxocariasis canina es posible.
INMUNOPROFILAXIA EN LAS INFECCIONES
PARASITARIAS
Los intentos de vacunación contra las enfermedades
parasitarias se iniciaron a fines del siglo pasado con
la premunición contra Babesia que, con mejoras, aún se
utiliza. En 1958 se empezó a usar una vacuna viva contra la
coccidiosis aviar (CocciVac) que aún está en uso. En 1959
se comenzó a
usar una vacuna con larvas irradiadas contra la
Dictyocaulosis bovina (Dictyol) que aún se usa en
Europa. En 1964 se inicio en Australia el uso de vacuna
con Babesia viva, modificadas por pasaje rápido por
terneros esplenectomizados, que aún está en uso. En
1965 y 1968, respectivamente, se comenzaron a usar
una vacuna con esporozoitos contra Theileria parva que
consistía en infec-ción-tratamiento, y una vacuna con
esquizontes contra T. annulata; ambas continúan
usándose en la actualidad. En 1973 se empezó a
comercializar en los Estados Unidos una vacuna con
larvas irradiadas contra la ancilostomiasis canina. A pesar
de que era altamente efectiva, no tuvo éxito comercial y
fue retirada después de 2 años. En 1988, investigadores
neozelandeses introdujeron una vacuna contra el aborto
ovino por Toxoplasma que consiste en parásitos vivos
modificados que no producen bradizoitos ni infectan
gatos. En 1989 investigadores australianos introdujeron
una vacuna con antígenos recombinantes que protege
contra la cisticercosis ovina. Todas las vacunas actuales
son de uso veterinario. Trabajos por casi 30 años para
producir vacunas con antígenos de esporozoitos o con
epitopes de merozoitos de Plasmodium falciparum del
humano aún no han dado resultados prácticos. En los
mejores casos, estas vacunas antimaláricas protegen
sólo 25-33% de la población vacunada. Respecto a la
esquistosomiasis, hay una vacuna con cercarías
irradiadas de uso en animales domésticos pero los
intentos de vacunar con antígenos aislados han
causado solo 30-55% de protección. La inmunización
contra la enfermedad de Chagas ha sido poco exitosa y
los estudios han sido dificultados por la falta de un modelo
para la enfermedad crónica, la inmunodepresión e
inmunodesviación producidas por el parásito, y el peligro
de causar reacciones que a la larga generen patología.
Aunque, las dificultades aún son monumentales, la
producción de una vacuna contra parásitos reconoce
una tecnología bien definida que requiere una decena
de pasos fundamentales.
INMUNOPATOLOGÍA EN LAS
INFECCIONES PARASITARIAS
Las reaciones inmunológicas producidas por los parásitos pueden ser dañinas para el parásito, perjudiciales
para el hospedero, o irrelevantes para ambos
asociados. Las reacciones que dañan al hospedero
generalmente, se conocen como hipersensibilidades. En
clínica, se reconoce cuatro clases principales de
hipersensibilidades. La hipersensibilidad de tipo I (o
inmediata o reaginica) en las cuales los anticuerpos
IgE se fijan a los basófilos o mastocitos por su extremo
caudal y a sus antígenos específicos por su extremo de
combinación. La aglomeración de los anticuerpos por el
antigeno causa degranulación de las células y los
mediadores liberados causan fenómenos inflamatorios
con abundancia de eosinófilos. Este fenómeno es
responsable por algunas manifestaciones de las
infecciones con larvas migratoria, de algunas
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nematodiasis intestinales, y de algunas infestaciones por
artrópodos. La hipersensibilidad de tipo II (o citotóxica)
ocurre cuando las células del hospedero absorben
antígenos circulantes de los parásitos o producen
neoantígenos a consecuencia del parasitismo. La
reacción de los anticuerpos específicos con estos
antígenos en la superficie de la célula promueven la
fagocitosis de la célula o activan el complemento. El
complemento activado, a su vez, causa inflamación,
favorece la fagocitosis y puede lisar membranas biológicas
del hospedero. Este fenómeno es parcialmente el
responsable por la anemia de la malaria, babesiosis, y
leishmaniasis, la pneumonía de la esquisostomiasis y
posiblemente contribuye a la cardiopatía chagásica. La
hipersensibilidad de tipo III (o por complejos inmunes)
ocurre cuando se encuentran altos temores de antígenos
del parásito y de sus anticuerpos correspondientes en la
circulación. Los complejos antígeno-anticuerpos se
generan más rápido de lo que el organismo lo puede
eliminar y se depositan en los
tejidos. Estos complejos activan el complemento el que, a
su vez, provoca inflamación y lísis de las membranas
biológicas. Este fenómeno es el responsable por el daño
renal de la malaria, y de algunas manifestaciones de los
céstodos larvales y de la triquinosis. La hipersensibilidad del
tipo IV (o tardía) es una reacción de inmunidad mediada
por células generadas por las citoquinas de los linfocitos
cooperadores de tipo 1.
La intensa inflamación por macrófagos y linfocitos que
resulta puede dañar los tejidos del hospedero. Este
fenómeno es el responsable por la patología hepática
de la esquistosomiasis, los granulomas de las larvas
migratorias, la inflamación de las leishmaniasis,
posiblemente por la patología crónica de las filariasis
linfáticas, algunas lesiones por ectoparásitos y
probablemente, por parte de la cardiopatía chagásica.
Como ejemplos, se discutirían la inmunopatología
de la Enfermedad de Chagas de la esquistosomiasis,
y de las filariasis linfáticas.