Diagnóstico prenatal de sı´ndrome de «De la Chapelle

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POG-620; No of Pages 3
Prog Obstet Ginecol. 2015;xx(xx):xxx—xxx
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
w w w. e l s e v i e r. e s / p o g
CASO CLÍNICO
Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle»
Luis Carlos Moya Jiménez *, Adrián Carlos Troncoso Saleh, Vı́ctor Hugo Villalobos Paz,
José Carlos Cerrillos Morales, José Quesada Villar y Antonio Castaño-Serrano
Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Virgen del Castillo, Yecla, Murcia, España
Recibido el 17 de agosto de 2014; aceptado el 15 de mayo de 2015
PALABRAS CLAVE
Sı́ndrome De la Chapelle;
Alteración del gen;
Alteración cariotı́pica
Resumen
Objetivo: Diagnóstico de las alteraciones morfológicas e histológicas y sus consecuencias
posnatales que conlleva el diagnóstico intraútero del sı́ndrome de De la Chapelle.
Sujeto y método: Seguimiento gestacional de un caso de sı́ndrome de De la Chapelle diagnosticado intraútero en ecografı́a morfológica.
Resultados: Se diagnostica de traslación génica en cariotipo mostrando las alteraciones evidentes al sı́ndrome.
Conclusiones: El diagnóstico intraútero precoz del sı́ndrome de De la Chapelle constituye un
hallazgo de gran valı́a en el tratamiento posterior de sus complicaciones.
ß 2014 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Antenatal diagnosis of ‘‘De la Chapelle’’ syndrome
De la Chapelle
syndrome;
Gene translation;
Karyotypic alterations
Abstract
Objective: To describe the morphological and histological alterations and postnatal consequences involved in an intrauterine diagnosis of De la Chapelle syndrome.
Subject and method: Follow-up of a case of gestational De la Chapelle syndrome diagnosed on
the basis of morphological ultrasound images.
Results: We diagnosed genetic translational alterations in the karyotype, revealing the
syndrome.
Conclusions: Early intrauterine diagnosis of De la Chapelle syndrome is extremely useful in the
subsequent treatment of its complications.
ß 2014 SEGO. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (L.C. Moya Jiménez).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004
0304-5013/ß 2014 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artı́culo: Moya Jiménez LC, et al. Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle». Prog Obstet Ginecol. 2015. http://
dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004
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L.C. Moya Jiménez et al
Introducción
La disgenesia gonadal corresponde a un trastorno donde el
sexo cromosómico no corresponde con el sexo fenotı́pico,
dando una gónada alterada. Dicha disgenesia puede darse de
manera completa o pura y parcial o mixta. Por orden de
frecuencia aparecen las disgenesias gonadales 46XX, con
fenotipo femenino y alteración de la pareja de cromosomas
femeninos. La disgenesia gonadal 46XY, con fenotipo femenino de variable grado de penetración y cromosómicamente
masculino con alteraciones a nivel genético o en cascada
enzimática androginia. Seguidas de las disgenesias gonadales
mixtas, en las que se comparten gónadas de ambos sexos por
patrón cromosómico sexual mixto. Por último, hermafroditismos verdaderos y seudohermafroditismos masculinos componen principalmente las anomalı́as de la diferenciación
sexual. El caso que mostramos corresponde a una disgenesia
gonadal 46XX ya descrito por De la Chapelle con falta de
correlación entre el fenotipo sexual masculino y el genotipo
femenino 46XX.
Sujeto y método
En nuestra consulta de obstetricia hospitalaria, dirigimos el
control gestacional de una paciente de 35 años con AF de
madre con accidente cerebrovascular y tı́a paterna con
DMNID. Como AP de interés se reseña que la paciente es
exfumadora a partir de una neoplasia vesical intervenida con
éxito 8 años previos a la gestación, mediante RTU TV pT1G1
con respuesta exitosa a quimioterapia con mitomicina y
bacilo de Calmette-Guérin, controles cistoscópicos normales
y citologı́as normales hasta fecha de hoy, y una cirugı́a previa
correctora de pie cavo.
La paciente es primigesta y datada mediante FUR, realizándose un total de 12 visitas de control, tanto por matrona
como por obstetra.
Se realiza primera visita a las 8 + 6 semanas de EG realizándose control de constantes normales, la paciente refiere
estar asintomática y se pauta la prevención farmacológica
con yodo, vitamina B12 y ferroterapia de manera habitual.
En su segunda visita con 10 + 4 semanas de EG aporta
analı́tica de 1T normal, y en ecografı́a se objetiva gestación
acorde a fecha de amenorrea viable.
En tercera visita citada para screening de aneuploidı́as de
1Ten la semana 12 + 3, se aprecia TN de 1 mm, ductus venoso
normal y hueso nasal presente, con resultado de screening
para sı́ndrome de Down 1/100.000 y 1/1.000.000; se realiza
amniocentesis por ansiedad materna a las 16 + 6 semanas.
Es vista de nuevo con los resultados de la amniocentesis
que nos informa el análisis cromosómico de 20 metafases con
bandas GTC revelándose un cariotipo femenino normal. En la
misma consulta se realiza la ecografı́a morfológica siendo
esta misma informada de feto normal, sin evidencia de
alteraciones morfológicas visibles, y con genitales externos
masculinos que impresiona normal.
Ante la discrepancia clı́nico-genética evidente se propone
a la paciente la realización de una segunda amniocentesis con
técnica de FISH que nos informan desde el centro de referencia como: anomalı́a estructural desequilibrada derivado
traslocación cromosoma Y y cromosoma X. Cariotipo 46XX.
ish der(X)t(Xp;Yp)(SRY+, KALL+).
El análisis de la muestra mediante QF-PCR confirma el
diagnóstico citogenético inicial y pone de manifiesto la presencia de un marcador cromosómico en SRY, gen determinante del desarrollo sexual masculino, confirmándose la
presencia de dicho gen, traslocado al extremo del brazo
corto de un cromosoma X, y comprobándose mediante otra
sonda especı́fica que conserva la región distal de Kallman.
Prosiguen visitas de control de la gestación hasta la
semana 38 + 5 de EG en que ingresa por trabajo de parto,
finalizando mediante parto eutócico y naciendo RN con Apgar
9/10 y con genitales masculinos aparentemente normales. La
paciente realiza en planta puerperio normal con el RN siendo
ambos dados de alta.
Discusión
El sı́ndrome de sexo reverso engloba un conjunto de alteraciones genéticas que versa sobre la alteración de género
caracterizado por discordancia entre el sexo gonadal y el
sexo cromosómico. Dicho sı́ndrome engloba variantes de
genotipos 46XY femeninos o 46XX masculinos.
La diferenciación en la gónada, la determina la región
determinante de los testı́culos, en el cromosoma Y, concretamente el gen determinante del sexo Y (SRY) sito en
Yp11.32. Es por ello que puede existir traslocaciones de dicho
gen hacia el cromosoma Y, detectables mediante PCR y
técnica de FISH1.
Fenotı́picamente estos pacientes se clasificaban en 2
grupos, los que presentaban un desarrollo normal de la
gónada masculina sin presencia de tejido ovárico, mientras
que en el segundo grupo existe tanto tejido ovárico como
testicular de manera conjunta por lo que muestran genitales
ambiguos dependiendo de la cantidad de tejido ovárico
presente en la gónada.
Estos individuos 46XX se pueden dividir en SRY positivos y
SRY negativos. En pacientes SRY+ el desarrollo de la gónada
masculina no muestra anormalidad aparente y el desarrollo
del pene y la sexualidad del paciente es acorde al sexo
gonadal, no suele haber alteraciones genitales excepto casos
de criptorquidia. La mayorı́a de los individuos tienen los
genitales externos indemnes y un 10% presenta cuadro de
hipospadias2.
En condiciones normales es difı́cil la identificación en
estos varones y, generalmente, se diagnostican dichos hallazgos en una consulta de esterilidad o debido al pobre desarrollo testicular.
Los 46XX SRY son sencillamente diagnosticables debido a
la anormalidad en el desarrollo de los genitales al nacimiento, fácilmente tendentes a la ambigüedad.
Dicho gen SRY es portado en un cromosoma X en estas
condiciones y en condiciones normales, dicho gen se halla en
la porción distal del brazo corto del cromosoma Y en una
región que se aparea con dicha región homónima del cromosoma X durante la meiosis de células germinales masculinas.
En condiciones patológicas dicho gen puede migrar mediante
traslocación hacia el cromosoma X, por lo que la célula
germinal masculina portadora de cromosoma X con la región
SRY (23X-SRY) hará diferenciar la gónada a partir de la sexta
semana de gestación, haciendo que dicha gónada genere
AMH, con lo que se diferenciará hacia genitales externos
masculinos.
Cómo citar este artı́culo: Moya Jiménez LC, et al. Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle». Prog Obstet Ginecol. 2015. http://
dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004
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Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle»
La existencia de casos de genitales masculinos con cariotipo 46XX SRY , hace que se impliquen en la diferenciación
hacia sexo gonadal masculino, genes autosómicos y otros
ligados al cromosoma X, como la duplicación del brazo largo
del cromosoma 22 o la presencia del gen SOX9. En el caso de
mutaciones heterocigotas de un gen ligado a X.
En el estudio de Domenice et al., se muestra la alta
prevalencia de dichas alteraciones menores donde se encontró que el 90% de los 46XX masculinos portaban material del
cromosoma Y, además de la región determinante del sexo
(SRY), los cuales indican que fragmentos del cromosoma Yque
contienen el gen SRY traslocado son un porcentaje importante para la aparición de pacientes masculinos con cariotipo
46XX SRY+. Con técnica de fluorescencia por hibridación in
situ y PCR se puede asegurar y detectar con seguridad la
presencia de dicho gen y sus consecuencias clı́nicas. En
pacientes SRY+ y genitales externos masculinos3.
3
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artı́culo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artı́culo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Conclusión
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
El sı́ndrome de De la Chapelle es una disgenesia gonadal que
afecta a 1/20.000 varones4 y representa el 2% de los casos de
esterilidad masculina. El fenotipo más común es de un varón
normal con testes pequeños, pero también se pueden ver
formas con genitales ambiguos. De manera constante presenta atrofia testicular y azoospermia. El 80-90% de los casos
descritos son SRY positivos, pero en 10-20% carecen de dicho
gen que son los que presentan las alteraciones más severas a
nivel genital. El hallazgo de dicho sı́ndrome en un estadio
fetal del desarrollo supone un hallazgo, motivo por el que no
se diagnostique de manera precoz y sea la discordancia
genético-ecográfica la que nos muestre la primera pista para
pensar en dicho sı́ndrome.
Bibliografı́a
1. Wang T, Liu JH, Yang J, Chen J, Ye ZQ. 46, XX male sex reversal
syndrome: A case report and review of the genetic basis. Int J
Androl. 2009;41:59—62.
2. de la Chapelle A. Nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet. 1972;24:71—105.
3. Domenice S, Corrêa RV, Costa EM, Nishi MY, Vilain E, Arnhold IJ,
et al. Mutations in the SRY, DAX1, SF1 and WNT4 genes in
Brazilian sex-reversed patients. Braz J Med Biol Res. 2004;37:
145—50.
4. Sanchez Fuentes S, Amaya Garcı́a MJ, Enciso Izquierdo FJ, Moyano
Calvente SL. Sı́ndrome del varón 46XX. Endocrinol Nutr.
2012;59:276—8.
Cómo citar este artı́culo: Moya Jiménez LC, et al. Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle». Prog Obstet Ginecol. 2015. http://
dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004