preparacion cosmetica o dermofarmaceutica compuesta de

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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k
2 164 566
kNúmero de solicitud: 009902321
kInt. Cl. : A61K 9/127
11 Número de publicación:
21
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ESPAÑA
A61K 7/00
A61K 7/48
k
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SOLICITUD DE PATENTE
k
71 Solicitante/s: LIPOTEC, S.A.
k
72 Inventor/es: Parente Dueña, Antonio;
k
74 Agente: Dávila Baz, Angel
22 Fecha de presentación: 21.10.1999
k
Santa Eulàlia 236-240
08902 l’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ES
43 Fecha de publicación de la solicitud: 16.02.2002
k
Bonilla Muñoz, Angel y
Garces Garces, Josep
43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:
16.02.2002
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A1
k
54 Tı́tulo: Preparación cosmética o dermofarmacéutica compuesta de milicápsulas con recubrimiento
de polisacáridos catiónicos.
k
ES 2 164 566 A1
57 Resumen:
Preparación cosmética o dermofarmacéutica compuesta de milicápsulas con recubrimiento de polisacáridos catiónicos, caracterizada por estar compuesta de milicápsulas de tamaño comprendido entre
0,1 y 5mm, constituidas por una matriz de hidrocoloides gelificables polı́meros de origen biológico o
sintético, solubles en agua y capaces de formar geles sólidos, polisacáridos naturales con residuos susceptibles de soportar carga positiva y polisacáridos
naturales funcionalizados quı́micamente con residuos
susceptibles de soportar una carga positiva especialmente los aminopoliazúcares y sus sales con ácidos,
incorporando en su interior los ingredientes activos.
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 164 566 A1
DESCRIPCION
Preparación cosmética o dermofarmacéutica
compuesta de milicápsulas con recubrimiento de
polisacáridos catiónicos.
La presente invención describe un producto
de aplicación en el campo de la cosmética y de la
dermofarmacia, caracterizado por estar formado
de milicápsulas que incorporan en el interior de
su estructura aceites esenciales, vitaminas y compuestos de interés en el campo de la cosmética y
de la dermofarmacia.
Un punto de creciente interés en el mundo de
la cosmética y la farmacia, es la utilización en
la formulación de los productos cosméticos y farmacéuticos, de sustancias con diferentes propiedades sobre el estrato corneo y con capacidad de
provocar acciones fisiológicas. Esto es la utilización vı́a tópica de aceites esenciales y productos
cosméticos o farmacéuticos con diferentes efectos,
por ejemplo: blanqueantes de la piel, relajantes,
estimulantes, productos antiarrugas, aporte de vitaminas, de enzimas, antiinflamatorios, y similares;
Sin embargo la utilización de estas sustancias
disueltas de forma libre en la totalidad del producto cosmético en cuestión, puede traer como
consecuencia la presencia en el producto final de
colores u olores extraños de difı́cil enmascaramiento, o la inestabilidad y degradación de la sustancia de interés cosmético.
La incorporación u oclusión de estas sustancias en el interior de milicápsulas puede ayudar a solucionar estos inconvenientes. Dicha solución ha sido ampliamente utilizada en los campos farmacéutico y alimentario, utilizando milicápsulas de amilosa como muestra la patente
WO 89/11269, milicápsulas de láctico glicólico
como muestra la patente europea EP 0202159,
microcápsulas de gelatina y ácido algı́nico en la
patente WO 87/01587, microcápsulas de ateloglicanos que aparecen descritas en la patente WO
92/02254 y milicápsulas de alginato cálcico en la
patente EP 1391803.
La presente invención representa la utilización
en el campo cosmético y de la dermofarmacia de
milicápsulas por vı́a tópica, basándose en la patente ES 2068762 (equivale a la patente europea
EP 0 635 261) donde dichas milicápsulas se utilizan en el campo farmacéutico por vı́a oral.
Al aplicar el resultado de investigaciones
previas en la encapsulación de productos farmacéuticos por vı́a oral (EP 0 635 261) en el
campo de aplicación de productos cosméticos y de
dermofarmacia, se ha encontrado que la inclusión
de estos productos en el interior de milicápsulas
tipo las milicápsulas descritas en la patente EP
0 635 261 aumenta la estabilidad del producto
encapsulado y evita que el producto cosmético
o dermofarmacéutico final (crema, loción, gel,...)
sufra cambios organolépticos, pese a que el entorno en que se encuentran las milicápsulas sea
acuoso, graso o emulsión.
Por otra parte las milicápsulas pueden utilizarse para dar mayor vistosidad al producto final, cosmético o dermofarmacéutico, dado que es
posible incorporar en el interior de dichas milicápsulas diferentes colorantes que hagan resal2
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tar la milicápsula sobre el resto de la formulación
final, sin que los colorantes difundan hacia el exterior de las milicápsulas tiñendo el resto de la
formulación.
El objeto de la presente invención, es una preparación cosmética o dermofarmacéutica, caracterizada porque el producto de interés está encapsulado en el interior de las milicápsulas, que
están compuestas de mezclas de hidrocoloides gelificables recubiertas por polisacáridos catiónicos
o con carga formal positiva.
Breve descripción de las Figuras
Figura 1.- representa un esquema de cómo incorporar la droga en la matriz, disolviendo el producto a encapsular en la disolución de hidrocoloide gelificable.
Figura 2.- representa un esquema de cómo incorporar la droga en la matriz, por difusión hacia la matriz de hidrocoloide desde una disolución
concentrada de droga.
Más concretamente la presente invención comprende una preparación cosmética o dermofarmacéutica compuesta por milicápsulas de tamaño
comprendido entre 0.1 y 5 mm, formadas de un
núcleo o matriz de polisacáridos gelificables, sobre el que se ha depositado una pelı́cula de un
polisacárido o polipéptido catiónico.
Pudiéndose incorporar en la matriz de hidrocoloide gelificable una o varias drogas farmacológica o cosméticamente activas, opcionalmente
es posible incorporar conjuntamente con la o las
drogas uno o varios colorantes cosméticamente o
farmacéuticamente aceptados.
Se entiende como hidrocoloide gelificable a todos los polı́meros de origen biológico o sintético,
solubles en agua y capaces de formar geles sólidos
por enfriamiento de sus soluciones acuosas, por
interacción con sales de elementos metálicos (más
concretamente sales de metales alcalino-térreos y
más concretamente sales de calcio), por variaciones en el pH de sus disoluciones acuosas, o por
reticulación quı́mica. Más concretamente se entiende por hidrocoloides gelificables los siguientes biopolı́meros: agar, carboximetı́lcelulosa, gelatina, pectina, goma xantana, goma guar, “locust bean gum”, ácido hialurónico, ovoalbúmina,
albúmina bovina, albúmina humana, caseı́na y
sus mezclas, y todavı́a más concretamente se entiende por hidrocoloide gelificable los siguientes
biopolı́meros: sales solubles en agua del ácido
algı́nico (más concretamente alginato sódico), carragenatos y sus mezclas.
Se entiende por polisacárido catiónico los
poliazúcares naturales funcionalizados quı́micamente con residuos susceptibles de soportar una
carga positiva. Más concretamente se entiende
por polisacárido catiónico los aminopoliazúcares
y sus sales con ácidos, como pueden ser: los dextranos funcionalizados con grupos amina primaria, secundaria, terciaria y/o cuaternaria; el
dietilaminoetil-dextrano y el dimetilaminoetildextrano y sus sales con ácidos.
El procedimiento de incorporación de la droga
en la matriz de hidrocoloide gelificable puede realizarse principalmente como se describe a continuación:
1) Disolviendo el producto a encapsular en la
disolución de hidrocoloide gelificable previamente
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a la gelificación del mismo. Con posterioridad a
la gelificación se produce el recubrimiento con el
polisacárido catiónico (ver figura 1).
2) Incorporando el producto a encapsular por
difusión hacia la matriz de hidrocoloide desde una
disolución concentrada de droga, después de haber sido gelificada la matriz de hidrocoloide y antes de haber sido recubierta con el polisacárido
catiónico (ver figura 2).
Los fármacos y productos cosméticos que se
pueden incorporar en el nuevo sistema de administración de drogas objeto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
- Drogas antibacterianas como la gentamicina;
- Agentes antivirales como la rifampacina o el
aciclovir;
- Compuestos antifúngicos como la anfotericina B, miconazol, terconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, bifonazol, clotrimazol, ketoconazol, butaconazol, itraconazol, oxiconazol, fenticonazol, nystatin, naftifine, zinoconazol, ciclopiroxolamina;
- Compuestos anti-parasitarios como los derivados de antimonio;
- Compuestos antitumorales y antineoplásicos
como la adriamicina, la vinblastina, la vincristina,
la mitomicina C, la doxorubicina, la daunorubicina, el methotrexate, el cisplatino y otras;
- Antimetabolitos;
- Proteı́nas como la albúmina;
- Toxinas como la toxina diftérica;
- Enzimas como la catalasa;
- Péptidos como la ciciosporina A, la hirudina,
la somatostatina y la timopentina;
- Hormonas como el estrógeno;
- Hormonas peptı́dicas como la hormona de
crecimiento humano, la hormona de crecimiento
porcina, la hormona de crecimiento bovina, la calcitonina humana, la calcitonina de salmón, la carbocalcitonina y la insulina;
- Antagonistas hormonales;
- Neurotransmisores como la acetilcolina;
- Antagonistas de neurotransmisores;
- Glicoproteı́nas como el ácido hialurónico;
- Lipoproteı́nas como la alfa-lipoproteı́na;
- Inmunoglobulinas como IgG;
- Inmunomoduladores como son el interferón
o la interleukina;
- Vasodilatadores;
- Colorantes como el Arsenazo III;
- Marcadores radiactivos como el 14 C;
- Compuestos radio-opacos como el 90 Te;
- Compuestos fluorescentes como la carboxifluoresceina;
- Receptores celulares como la proteı́na receptora de estrógenos;
- Anti-inflamatorios no esteroideos como la indometacina, el ibuprofeno, el sulindac, el piroxicam y el naproxen;
- Anti-inflamatorios como la dexametasona;
- Agentes antiglaucoma como la pilocarpina o
el timolol;
- Compuestos midriáticos;
- Anestésicos locales como la lidocaı́na;
- Narcóticos como la codeı́na;
- Vitaminas como el alfa-tocoferol;
- Acidos nucleı́cos como la timina;
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- Polinucleótidos como el RNA;
- Compuestos psicoactivos o ansiolı́ticos como
el diazepam;
- Mono-, di-, y polisacáridos como el glicogeno;
- Glicosaminoglicanos como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, heparinas de muy bajo peso molecular, pentasacárido,
dermatan sulfato, heparan sulfato, chondroitin-4sulfato, chondroitin-6-sulfato y derivados;
- Agentes cardiovasculares como los alfabloqueadores, beta-bloqueadores, bloqueadores
de los canales de calcio, inhibidores de ACE;
- Prostaglandinas;
- Aceites vegetales como el aceite de onagra,
aceite de borraja, aceite de ricino, aceite de oliva,
aceite de girasol, y similares;
- Aceites animales como el aceite de hı́gado de
bacalao, aceites de pescado, EPA-18, DHA-22, y
similares;
- Extractos vegetales como el de ginseng, el de
árnica, el de caléndula, y similares;
- Enzimas y coenzimas como la ubidecarenona, y similares;
- Extractos animales;
- Levaduras como la levadura de selenio, la
levadura de cerveza, y similares;
- Vitaminas y sus derivados como la vitamina
E, el acetato de vitamina E, el palmitato de vitamina A, y similares;
- Aminoácidos, como la cisteina, y similares;
- Proteı́nas de origen animal como la
ovoalbúmina, y similares;
- Proteı́nas de origen vegetal como el gluten,
y similares;
- Hidrolizados de proteı́nas animales o vegetales como el hidrolizado de colágeno o el hidrolizado de gluten de trigo, y similares;
- Tocoferoles naturales y sus mezclas, como el
Lipafra 2050, y similares;
- Estimulantes como la cafeı́na, y similares;
-Sales minerales y de oligoelementos como las
sales de hierro, sales de Zinc, sales de selenio, y
similares;
- Colorantes aceptados en el campo de la
cosmética, la dermofarmacia o la alimentación.
A continuación se presentan varios ejemplos
de realización practica de la presente invención:
Ejemplo 1
Obtención de milicápsulas en color rojo, tamaño
3 mm conteniendo aceites esenciales
Composición:
Aceite de hı́gado de bacalao 1,66 %
Aceite de borraja
5,55 %
Aceite de onagra
2,77 %
Polisorbato-20
0,2 %
Agar-agar
0,9 %
Alginato sódico
0,5 %
Phenoniph
0,5 %
Oxido de hierro rojo
0,5 %
Glicerina
5%
Agua
csp 100 %
En el agua se disuelven el alginato sódico y
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el agar-agar, calentando el sistema hasta 95◦ C. Se
adiciona bajo intensa agitación la mezcla de aceite
de hı́gado de bacalao, aceite de borraja, aceite
de onagra y polisorbato-20 sobre la disolución de
alginato sódico y agar, adicionando el phenoniph
como conservante y el colorante oxido de hierro
rojo dispersado en la glicerina.
La disolución resultante se adiciona gota a
gota a través de un orificio de 0.5 mm sobre una
disolución 0.3 % de CaCl2 en agua conteniendo un
2 % de dietilaminoetil dextrano. Las milicápsulas
resultantes se recuperan por filtración y se lavan con agua destilada para eliminar el exceso
de CaCl2 y de dietilaminoetil dextrano.
Ejemplo 2
Obtención de milicápsulas en color verde, tamaño
1 mm conteniendo vitaminas
Composición:
Vitamina E acetato
5%
Vitamina A palmitato
0,5 %
Aceite de soja
5%
Polisorbato-20
0,2 %
Agar-agar
0,9 %
Alginato sódico
0,5 %
Phenoniph
0,5 %
Colorante verde C.I. 77288 0,5 %
Glicerina
5%
Agua
csp 100 %
En el agua se disuelven el alginato sódico y
el agar-agar, calentando el sistema hasta 95◦ C.
Se adiciona bajo intensa agitación la mezcla de
aceite, vitaminas y polisorbato-20 sobre la disolución de alginato sódico y agar, se adiciona el
phenoniph como conservante y el colorante verde
dispersado en la glicerina.
La disolución resultante a 45◦ C se adiciona
bajo fuerte agitación, sobre dos veces su peso de
aceite mineral a 15◦C, tras 5 minutos de agitación
se elimina el exceso de aceite y se lavan las milicápsulas con una disolución conteniendo un 1 %
de lauril éter sulfato sódico y un 0.6 % de CaCl2 .
Las milicápsulas se filtran y lavan una vez más
con agua destilada para eliminar los restos de lauril sulfato sódico y CaCl2 , y se sumergen en una
disolución conteniendo un 2 % de dietilaminoetil
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dextrano a pH 4.0.
Las milicápsulas resultantes se recuperan por
filtración y se lavan con agua destilada para eliminar el exceso de dietilaminoetil dextrano.
Ejemplo 3
Obtención de milicápsulas en color verde, tamaño
3mm conteniendo vitaminas
Composición:
Vitamina E acetato
Vitamina A palmitato
Aceite de soja
Polisorbato-20
Agar-agar
Alginato sódico
Phenoniph
Colorante verde C.I. 77288
Glicerina
Agua
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0,2 %
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0,5 %
0,5 %
0,5 %
5%
csp 100 %
En el agua se disuelven el alginato sódico y
el agar-agar, calentando el sistema hasta 95◦ C.
Se adiciona bajo intensa agitación la mezcla de
aceite, vitaminas y polisorbato-20 sobre la disolución de alginato sódico y agar, adicionando el
phenoniph como conservante y el colorante verde
dispersado en la glicerina.
La disolución resultante se adiciona gota a
gota a través de un orificio de 0,5 mm sobre una
disolución 0,3 % CaCl2 en agua. Las milicápsulas
resultantes se recupera por filtración, se lavan con
agua destilada para eliminar el exceso de CaCl2 y
se sumergen en una disolución conteniendo un 5 %
de dietilaminoetildextrano durante 5 minutos.
Las milicápsulas resultantes se recuperan por
filtración y se lavan con agua destilada para eliminar el exceso de dietilaminoetil dextrano.
Teniendo en cuenta que las realizaciones especı́ficas descritas son simplemente ilustrativas
del mejor modo contemplado para poner en
práctica la invención y sus principios, y que se
pueden introducir diversas modificaciones y adiciones en la preparación por parte de los especialistas en la materia, sin desviarse del espı́ritu y
alcance de esta invención, por lo tanto, se comprenderá que queda exclusivamente limitado por
el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
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REIVINDICACIONES
1. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica, caracterizada porque está compuesta
de milicápsulas de tamaño comprendido entre 0.1
y 5 mm, constituidas por una matriz de hidrocoloides gelificables sobre el que se ha depositado
una pelı́cula de un polisacárido catiónico, incorporando en su interior los ingredientes activos.
2. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque los hidrocoloides gelificables son
polı́meros de origen biológico o sintético, solubles
en agua y capaces de formar geles sólidos por enfriamiento de sus disoluciones acuosas o por interacción con sales de elementos metálicos (más
concretamente sales de metales alcalino-térreos y
más concretamente sales de calcio) o por variaciones en el pH de sus disoluciones acuosas, o por
reticulación quı́mica.
3. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque los hidrocoloides gelificables
formadores de la matriz interna son de preferencia: agar-agar, carboximetilcelulosa, gelatina,
pectina, goma xantana, goma guar, “locust bean
gum”, ácido hialurónico, ovoalbúmina, albúmina
bovina, albúmina humana, caseı́na, y sus mezclas.
4. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica según las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizada porque los hidrocoloides gelificables
formadores de la matriz interna son más preferentemente los siguientes biopolı́meros: sales solubles
en agua del ácido algı́nico (más concretamente alginato sódico), carragenatos, y sus mezclas.
5. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque los polisacáridos catiónicos son
polisacáridos naturales con residuos susceptibles
de soportar carga positiva y polisacáridos naturales funcionalizados quı́micamente con residuos
susceptibles de soportar una carga positiva especialmente los amino-poliazúcares y sus sales con
ácidos; los dextrano funcionalizados con grupos
amina primaria, secundaria, terciaria y/o cuaternaria y sus sales con ácidos.
6. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica según las reivindicaciones 1, 2 y 5, caracterizada porque los polisacáridos catiónicos
son de preferencia el dietilaminoetil-dextrano y el
dimetilaminoetil-dextrano, sus sales con ácidos y
sus mezclas.
7. Una preparación cosmética o dermofarmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque los ingredientes activos incorporados son:
- Drogas antibacterianas como la gentamicina;
- Agentes antivirales como la rifampacina o el
aciclovir;
- Compuestos antifúngicos como la anfotericina B, miconazol, terconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, bifonazol, clotrimazol, ketoconazol, butaconazol, itraconazol, oxiconazol, fenticonazol, nystatin, naftifine, zinoconazol, ciclopiroxolamina;
- Compuestos anti-parasitarios como los derivados de antimonio;
- Compuestos antitumorales y antineoplásicos
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como la adriamicina, la vinblastina, la vincristina,
la mitomicina C, la doxorubicina, la daunorubicina, el methotrexate, el cisplatino y otras;
- Antimetabolitos;
- Proteı́nas como la albúmina;
- Toxinas como la toxina diftérica;
- Enzimas como la catalasa;
- Péptidos como la ciciosporina A, la hirudina,
la somatostatina y la timopentina;
- Hormonas como el estrógeno;
- Hormonas peptı́dicas como la hormona de
crecimiento humano, la hormona de crecimiento
porcina, la hormona de crecimiento bovina, la calcitonina humana, la calcitonina de salmón, la caibocalcitonina y la insulina;
- Antagonistas hormonales;
- Neurotransmisores como la acetilcolina;
- Antagonistas de neurotransmisores;
- Glicoproteı́nas como el ácido hialurónico;
- Lipoproteı́nas como la alfa-lipoproteı́na;
- Inmunoglobulinas como IgG;
- Inmunomoduladores como son el interferón
o la interleukina;
- Vasodilatadores;
- Colorantes como el Arsenazo III;
- Marcadores radiactivos como el 14 C;
- Compuestos radio-opacos como el 90 Te;
- Compuestos fluorescentes como la carboxifluoresceina;
- Receptores celulares como la proteı́na receptora de estrógenos;
- Anti-inflamatorios no esteroideos como la indometacina, el ibuprofeno, el sulindac, el piroxicam y el naproxen;
- Anti-inflamatorios como la dexametasona;
- Agentes antiglaucoma como la pilocarpina o
el timolol;
- Compuestos midriáticos;
- Anestésicos locales como la lidocaı́na;
- Narcóticos como la codeı́na;
- Vitaminas como el alfa-tocoferol;
- Acidos nucleı́cos como la timina;
- Polinucleótidos como el RNA;
- Compuestos psicoactivos o ansiolı́ticos como
el diazepam;
- Mono-, di-, y polisacáridos como el glicogeno;
- Glicosaminoglicanos como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, heparinas de muy bajo peso molecular, pentasacárido,
dermatan sulfato, heparan sulfato, chondroitin-4sulfato, chondroitin-6-sulfato y derivados;
- Agentes cardiovasculares como los alfabloqueadores, betabloqueadores, bloqueadores de
los canales de calcio, inhibidores de ACE;
- Prostaglandinas;
- Aceites vegetales como el aceite de onagra,
aceite de borraja; aceite de ricino, aceite de oliva,
aceite de girasol, y similares;
- Aceites animales como el aceite de hı́gado de
bacalao, aceites de pescado, EPA-18, DHA-22, y
similares;
- Extractos vegetales como el de ginseng, el de
árnica, el de caléndula, y similares;
- Enzimas y coenzimas como la ubidecarenona, y similares;
- Extractos animales;
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- Levaduras como la levadura de selenio, la
levadura de cerveza, y similares;
- Vitaminas y sus derivados como la vitamina
E, el acetato de vitamina E, el palmitato de vitamina A, y similares;
- Aminoácidos, como la cisteina, y similares;
- Proteı́nas de origen animal como la
ovoalbúmina, y similares;
- Proteı́nas de origen vegetal como el gluten,
y similares;
- Hidrolizados de proteı́nas animales o vegeta-
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les como el hidrolizado de colágeno o el hidrolizado de gluten de trigo, y similares;
- Tocoferoles naturales y sus mezclas, como el
Lipafra 2050, y similares;
- Estimulantes como la cafeı́na, y similares;
-Sales minerales y de oligoelementos como las
sales de hierro, sales de Zinc, sales de selenio, y
similares;
- Colorantes aceptados en el campo de la
cosmética, la dermofarmacia o la alimentación.
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kN. solicitud: 009902321
kFecha de presentación de la solicitud: 21.10.1999
kFecha de prioridad:
OFICINA ESPAÑOLA
DE PATENTES Y MARCAS
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INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
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51 Int. Cl.7 :
A61K 9/127, 7/00, 7/48
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categorı́a
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
X
WO 9821985 A1 (LIPOTEC S.A.) 28.05.1998, todo el documento.
1-7
X
EP 0948907 A1 (LIPOTEC S.A.) 13.10.1999, todo el documento.
1-7
A
WO 8901034 A (THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN)
09.02.1989
A
R. ARSHADY. Microcapsules for food. J. Microencapsulation, 1993,
Vol. 10, n◦ 4, páginas 413-435.
A
ROLAND BODMEIER & ORNLAKSANA PAERATAKUL. A Novel Multiple-Unit
Sustained Release Indomethacin-Hydroxypropyl Methylcellulose
Delivery System Prepared By Ionotropic Gelation of
Sodium Alginate at Elevated Temperatures. Carbohydrate Polymers,
16 (1991), páginas 399-408.
Categorı́a de los documentos citados
X: de particular relevancia
O: referido a divulgación no escrita
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
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14.12.2001
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Examinador
M. Ybarra Fernández
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