Patrones de herencia
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Genética Médica – Tema 1 Herencia Mendeliana Segregación independiente Patrones de herencia Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) Solari AJ (1999) Base celular Inma Martín Burriel Curso 20008-09 Genética Médica. Tema 1 Herencia Tipos de Herencia en Medicina Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva • Herencia ligada al sexo • Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Fenocopias Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético 1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas: • Con herencia mendeliana más o menos regular • Hemofilia, acondroplasia, etc. 2. Enfermedades de herencia multifactorial: 1. Poligénicas 2. Monogénicas con importante componente ambiental 3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) 1. Se detectan al microscopio 2. Se originan en la meiosis 3. No heredables o herencia irregular 4. Afectan a muchos genes Æ cuadro grave, muchos letales Herencia Mendeliana Herencia Mendeliana 1ª Ley o Principio de la uniformidad 2ª Ley o Principio de segregación 3ª ley o Principio de transmisión independiente Fenotipo Genotipo Estudio de pedigrí o análisis de genealogías ¾Existen factores mendelianos que son hereditarios ¾Cada adulto tiene dos alternativas ¾Estos se separan en los gametos (segregación) ¾En cada gameto existe sólo un factor ¾La unión de gametos para formar un individuo se produce al azar Alelo 1 Alelo 2 Base molecular X 1 Enfermedades monogénicas • Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis • Más de 1000 enfermedades tienen esta base • Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000) • 1% recién nacidos • Herencia: autosómica dominante, recesiva, ligada a cromosomas sexuales Herencia autosómica dominante Aa Aa aa aa aa aa Aa aa Herencia autosómica recesiva Aa Aa AA AA AA Aa Aa aa Aa Aa - La proteína alterada generalmente es enzimática - Penetrancia y expresividad completa Herencia ligada a cromosomas sexuales - Ambos sexos afectados por igual -Los pacientes tienen un progenitor afectado - Nº afectados en genealogías grandes Æ50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo - Hijos sanos Æ nietos sanos -Muchas enfermedades, pocos pacientes ¾Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia ¾Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos ¾La mayoría son recesivas ¾ Excepción, raquitismo hipofosfatémico: dominante, hombres y mujeres afectados Aa - Generalmente individuos heterocigotos - La proteína alterada no es enzimática - Penetrancia y expresividad variable Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas Herencia ligada al sexo Herencia autosómica dominante • Mecanismos de dominancia: – Ganancia de función: • incrementa la actividad de una función existente • El producto mutado tiene una función nueva – Haploinsuficiencia: con un único alelo normal no hay suficiente expresión del gen para mantener la normalidad – Pérdida de función del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes) aa - Ambos sexos afectados por igual -Generalmente los padres son clínicamente normales (portadores) - El enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Padres portadores Æ 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad - 2 Padres enfermos Æ 100% hijos afectados - Frecuencia del alelo mutante baja Æ resultado de uniones consanguíneas -Expresión temprana Enfermedades recesivas ligadas al X: -Los hombres padecen la enfermedad, raramente las mujeres (formas más leves) - Las mujeres pueden ser portadoras - Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/ Inma Martín Burriel Curso 2008-09 Genética Médica. Tema 1 Herencia 2 Penetrancia Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia B: 50% de individuos Penetrancia Incompleta P<100% CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Expresividad Corea de Huntington: Grado de expresión del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa alguno de los fenotipos A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión intermedia CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE - Manifestación a los 35-50 años - Perturbación emocional - Movimientos involuntarios de miembros, agitación - Demencia total - Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo Corea de Huntington: - Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la región 4p16.3. - Tasa de mutación de novo extremadamente rara. - Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una copia exacta de la región poliQ. Nº repet Clasificación E.H. <27 Normal No 27-35 Intermedio No 36-39 Penetrancia I +/- >39 Penetrancia T Si La polidactilia se manifiesta en grados distintos 3 Corea de Huntington: 50 Otras enfermedades poliglutamínicas Anticipación 45 45 Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones por la elongación de la región poliQ. Elongación de tripletes: - Línea germinal masculina - Probablemente en meiosis paterna - Gran variación en la longitud en los espermatozoides http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html Corea de Huntington: Neurofibromatosis Mecanismo de dominancia Huntingtina: - Proteína citoplásmica - Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc. - Expresión importante en cerebro (neuronas) - Función (?): estructural, tráfico axonal, acción protectora Huntingtina* (región poliglutamínica): - Agregados citoplasmáticos -Dominancia: - Ganancia de función (tóxica) - Competición con huntingtina normal - ¿Pérdida de función protectora? Corea de Huntington: Neurofibromatosis - Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 nacidos vivos - Se producen tumores del tejido nervioso - Función anormal de los melanocitos - Penetrancia casi total a los 5 años - ½ casos debidos a mutación de novo - Signos: - Nódulos de Lisch del iris Expresividad variable - Manchas café au lait - Neurofibromas múltiples - Anomalías esqueléticas - Tumores del nervio óptico Diagnóstico molecular Æ Análisis del DNA http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882 4 Neurofibromatosis Fibrosis quística Neurofibromatosis Fibrosis quística (mucoviscidosis) Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2 ¾ 335kb: 79 exones ¾ Alta tasa de mutación ¾ Contiene 3 genes no relacionados ¾ Mutaciones: deleciones, inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme Heterogeneidad alélica Æ complejidad en el diagnóstico con ¾ Herencia autosómica recesiva ¾ La enfermedad genética más común entre europeos: 1/32 portadores ¾ Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo ¾ Causa: defecto del transporte del Cl- en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudoríparas y exocrinas ¾ muerte 10-20 años. Con nuevos tratamientos 40-50 años. técnicas moleculares Neurofibromatosis Mecanismo de dominancia Neurofibromina: - Proteína con una región con actividad GTPasa (Guanosina trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo. Neurofibromina mutada: -Productos génicos truncados no funcionales Dominancia: Insuficiencia funcional del producto haploide Fibrosis quística (mucoviscidosis) • Acción pleiotrópica: provoca manifestaciones en distintos órganos que aparentan estar desvinculadas entre si • Signos clínicos heterogéneos: – enzimas pancreáticas disminuidas ,malabsorción Æ poco crecimiento, desnutrición y anemia – secreción del epitelio anormalmente viscosaÆ enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) – manifestaciones digestivas, – aplasia del conducto deferente y esterilidad. 5 Fibrosis quística (mucoviscidosis) Distrofia muscular Duchenne-Becker Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones Heterogeneidad alélica Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis quística) 7q21 Æ Proteína compleja que forma un canal de Cl Mutaciones: - Clase I: impiden la inserción del péptido a la membrana - Clase II: la proteína se inserta pero no es funcional - Clase III: Canal de cloro con algún grado de deficiencia funcional, alteraciones menores Recesividad: la proteína anormal no interfiere con la función normal Distrofia muscular Duchenne-Becker Acondroplasia Don Sebastián de Morra Acondroplasia ¾ Forma más típica de enanismo en humanos ¾ La acondroplasia homocigota es fatal en el primer o segundo año ¾ 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C ¾ Penetrancia completa ¾ El alelo anormal puede surgir de novo: ¾ Padres >35 años ¾ Espermatogénesis - Herencia ligada al X recesiva - 1/3000 varones - Duchenne: 3-4 años de edad, - Cuadro clínico: Hipotonía Æ debilidad en músculos pelvianos y glúteos Æ debilidad músculos de hombros Æ pseudohipertrofia de pantorrillas Æ10 años: silla de ruedas Æ afección músculo cardiaco Æ muerte (10-20 años) - Mujeres portadoras: síntomas más suaves. - Becker: 20-30 años - Menos severa. Distrofia muscular Duchenne-Becker -Mutaciones del gen de la distrofina: - Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada - 2/3 herencia X - 1/3 mutaciones esporádicas - Becker: formas disfuncionales 6 Daltonismo Enfermedad ligadas al X - Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV): - Xq28 - 98% homología - 15 aa de diferencia - Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa) - Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV) - Daltonismo: - Protanopes (rojo) 1% varones - Deuteranopes (verde) 5% - Alteraciones moleculares: -Mal apareamiento en la meiosis Æ pérdida de un gen Hemofilia Más frecuente: 5’ 3’ Menos frecuente: 5’ 3’ 5’ 3’ - Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragénicos Æ Fenotipo heterocigoto menor del esperado Sordera - Ligada al X recesiva -Cuadro clínico: -Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28) - 1/10.000 varones - 1/100.000.000 mujeres - Gen 186kb, 26 exones - Mutaciones puntuales CpG - Inserciones de L1 (algunos casos) - 30% mutación espontánea - Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26) -1/40.000 varones - 20% mutación espontánea Enfermedades poligénicas Heterogeneidad genética 9 Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas diferentes 9 El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable 9 Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo 9 Dificultad en estudios poblacionales de identificación de portadores 9 Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una familia, con transmisión mendeliana 7 Genética Médica Caracteres heterogéneos Sordera: - 50 genes involucrados Dominante Recesiva Ligada al X • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva • Herencia ligada al sexo • Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Fenocopias Interacción Génica Heterogeneidad genética Retinitis pigmentaria: - Causada por varios genes diferentes - Disminución progresiva de la visión nocturna con degeneración de bastones y conos con aparición de pigmento Tipo de herencia Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?) Autosómico recesivo: más común. Dos loci relacionados (gen de la fosfodiesterasa) Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados • Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen – Dominancia – Recesividad – Dominancia parcial • Inter-génica: entre alelos de genes diferentes – Epistasias: ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metabólica, con actividad previa. A B C D E El gen epistático enmascara la expresión de los alelos del gen hipostático sustituyéndolo por su propio fenotipo Interacción Génica Heterogeneidad genética y alélica Transmisión independiente: AaBb x AaBb Xeroderma pigmentoso: - Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación del ADN por excisión-resíntesis (principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV - Anormalidades estructurales cromosómicas - Patrón hereditario autosómico recesivo - Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes neoplasias gametos AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb A/B/ 9 A/bb 3 aaB/ 3 aabb 1 Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihíbridos independientes 8 Interacción Génica Fenocopias Epistasia simple recesiva gametos AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb A/B/ 9 A/bb 3 aa// 4 Interacción Génica Epistasia simple recesiva Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay Raquitismo hipofosfatémico: - Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22 - Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase chromosome X) - Insuficiencia de las células de túbulos renales de reabsorber el ion fosfato - Bajo nivel de fosfato Æ defectos de calcificación Fenocopias Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotípicos de una mutación Raquitismo nutricional: Falta de Vit D Calcitriol Riñón Ca++ ProVit D + Prot sérica Genotipo hh Hígado Ca++ Plasma Ca++ Huesos Ca++ Fosfato Ca++ Precursor Vit D Intestino Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva – Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Herencia ligada al sexo • Fenocopias 9
