Vía del AMPc: Segundo mensajero y la fosforilación de proteínas

Vía del AMPc: Segundo mensajero y la fosforilación de proteínas
La señalización intracelular se puso de manifiesto por primera vez al estudiar la acción de
hormonas tales como la epinefrina, que causa la hidrólisis del glucógeno a glucosa previa a la
actividad muscular. En 1958, Earl Sutherland descubrió que la acción de la epinefrina era medida
por un aumento en la concentración intracelular de AMP cíclico (AMPc), lo que llevo a la idea de
que el AMPc es un segundo mensajero de la señalización hormonal (siendo la hormona el primer
mensajero). El AMPc se forma a partir del ATP por la acción de la adenilato ciclasa y es
degradado a AMP por la AMPc fosfodiesterasa (Fig 13.18). Como ya se señaló anteriormente, el
receptor de la epinefrina está asociado a la adenilatociclasa vía una proteína G que estimula su
actividad enzimática, dando lugar la aumento de la concentración intracelular del AMPc.
Fig: 13.18: Síntesis y degradación del AMPc. El AMP cíclico se sintetiza a partir del ATP
por la adenilato ciclasa y es degradado a AMP por la AMPc fosfodiesterasa.
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Entonces, ¿cómo señaliza el AMPc la rotura del glucógeno? Este y la mayoría de los efectos del
AMPc en la célula animal son mediados por la acción del la proteína quinasa del AMPc o proteína
quinasa A, una enzima descubierta por Donald Walsh y Ed Krebs en 1968. La forma inactiva de la
proteína quinasa A es un tetrámero constituido por dos subunidades catalíticas y dos subunidades
reguladoras (fig 13.19). El AMPc se une a la subunidades reguladoras provocando su disociación
de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas libres son enzimáticamente activas y
son capaces de fosforilar residuos de serina de sus proteínas diana.
Fig 13.19: regulación de la proteína
quinasa A: La forma inactiva de la proteína
quinasa A está constituidas por subunidades
reguladoras (R) y por dos subunidades
catalíticas (C). La unión del AMPc a las
subunidades reguladoras induce un cambio
conformacional que lleva a la disociación de
las subunidades catalíticas, de lo que resulta
la activación enzimática de esta.
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En la regulación del metabolismo del glucógeno, la proteína quinasa A fosforila a dos proteínas
diana (Fig 13.20). La primera es otra proteína quinasa, la fosforilasa quinasa que es fosforilada y
activada por la proteína quinasa A. La fosforilasa quinasa, a se vez, fosforila y activa a la
glucógeno fosforilasa que cataliza la rotura del glucógeno a glucosa -1- fosfato. Además la
proteína quinasa A fosforila la enzima glucógeno sintetasa, que cataliza las síntesis del glucógeno.
En ese caso, la fosforilación inhibe la actividad enzimática. Por lo tanto el incremento del AMPc y la
activación de la proteína quinasa A bloquea la síntesis de glucógeno a la vez que activa su
hidrólisis.
La cadena de reacciones que conduce desde el receptor de la epinefrina hasta la glucógeno
fosforilasa proporciona un buen ejemplo de la amplificación de la señal durante la traducción de las
señales intracelulares. Cada molécula de epinefrina activa un único receptor. Sin embargo, cada
receptor puede activar hasta cien moléculas de Gs activa a la adenilato ciclasa, que cataliza la
síntesis de muchas moléculas de AMPc. La señal continúa amplificándose puesto que cada
molécula de proteína quinasa A fosforila muchas moléculas de fosforilasa quinasa, que, a su vez,
fosforilan muchas moléculas de glucógeno fosforilasa. Por lo tanto, la unión de la hormona a un
pequeño número de receptores da lugar a la actividad del un número mucho mayor de enzimas
diana intracelulares.
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Fig 13.20: Regulación del metabolismo de glucógeno por la proteína quinasa A: La
proteína quinasa A fosforila a la glucógeno sintetasa y a la fosforilasa quinasa. Esta
fosforilación inhibe a la glucógeno sintetasa (que cataliza la síntesis de glucógeno),
mientras que activa a la fosforilasa quinasa. Entonces, la fosforilasa quinasa fosforila y
activa a la glucógeno fosforilasa, que cataliza la rotura del glucógeno en glucosa-1-fosfato
Tomado de COOPER G. M., 2002, La célula, 2ª edición, Marban
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