Fármacos antineoplásicos

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Neoplasias!
FARMACOS ANTINEOPLASICOS!
Terapia antineoplásica!
Objetivos: !
!
1.-Erradicación completa de las células cancerosas!
2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas!
!
!• alivio de los síntomas!
!
!• mejora de la calidad de vida!
!
!• prolongación de la supervivencia!
!
Aproximaciones terapéuticas:!
!
! • Cirugía!
! • Radioterapia!
! • Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)!
• Alteración en los mecanismos de regulación de la división celular:!
replicación excesiva e incontrolada de las células del propio organismo.!
!
!! Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos!
!
!! Penetración en tejidos adyacentes!
!
! ! Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos)!
!
! ! Migración y proliferación en otros territorios (metástasis)!
!
!
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
Ciclo celular!
!
!
!!
• Fase-específicos!
(fase S, fase M)!
!
• Ciclo-específicos!
!
• No específicos del ciclo celular!
(alquilantes, antibióticos)!
!
(4n)!
(2n)!
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
Velocidad de crecimiento del tumor!
!
-Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses!
Dependiente de
! • Duración del ciclo celular!
!
!
!
! • Fracción celular proliferante!
!
!
!
! • Mortalidad celular!
!
-Fármacos antineoplásicos: !
!• Actuan preferentemente sobre la fracción tumoral!
en fase de división!
!
!• A mayor velocidad de crecimiento tumoral, !
mayor respuesta al tratamiento farmacológico!
!!
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
Cinética de destrucción del tumor!
!
Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye un fracción
constante de células independientemente del tamaño del tumor (cinética
de orden 1).!
!
Ej: Un citostático es capaz de matar el 99 % de una población!
!log eliminación = - log (fracción celular superviviente)!
!
!
!= - log 0.01= 2!
!
!Tamaño tumor !
!Células supervivientes!
6
!10
!
!10.000 = 104!
9
3
!10 (1cm , diagnóstico) !10.000.000 = 107!
!
!!
Ciclos de tratamiento!
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
Toxicidad!
- Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales, !
en especial aquéllas con mayor tasa de replicación:!
!
!• epitelios!
!
!• médula ósea!
!
!• células germinales!
!
!
- Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica!
!
!
Dosis mínima eficaz!
!
!
!
Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.!
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
Resistencia!
!
-Resistencia natural!
-Resistencia adquirida !
!• Modificación proteína diana!
!
!
!
!• ! inactivación!
!
!
!
!• " penetración!
!
!
!
!• ! mecanismos salida!
!
!
!
!• ! velocidad reparación ADN!
!
!
!
!!
! Terapia combinada !
!• Criterios bioquímicos!
!
!
!
!• Criterios de especificidad de fase!
!
!
!
!• Criterios empíricos!
!
¡Formas de resistencia múltiple!: glicoproteína transportadora P!
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos!
!
Principios generales en el uso de fármaco antineoplásicos!
1.  Reducir en lo posible la masa tumoral inicial !
(cirugía, radioterapia)!
2. !Comenzar el tratamiento lo más precozmente posible.!
3. !Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente. !
(el límite es la aparición de efectos adversos).!
Clasificación de fármacos antineoplásicos!
!
1.- Antimetabolitos!
!
2.- Antibióticos!
!
3.- Agentes alquilantes!
!
4.- Complejos de platino!
!
5.- Fijadores de la tubulina!
!
6.- Inhibidores de la topoisomerasa!
!
7.- Terapia hormonal!
!
8.- Otros!
Antimetabolitos: Metotrexato!
- Análogo del ácido fólico!
!
!!
ác.dihidrofólico!
!
2NADPH!
Dihidropteroato! !!
reductasa!
2NAD+!
!!
!
!
ác. tetrahidrofólico!
pirimidinas
!
-!
purinas!
-  Vía oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE!
!
Antimetabolitos!
- Específicos de la fase S!
!
-  Análogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)!
!
- " biodisponibilidad de precursores de nucleótidos de purina y pirimidina!
# Interfieren con la síntesis de ARN y ADN!
!
!
!• Metotrexato!
!• 5-Fluorouracilo!
!• Citarabina!
!• 6-mercaptopurina; 6-tioguanina
!!
Antimetabolitos: Metotrexato!
- Mecanismos de resistencia!
!• " mecanismos activos de entrada a la célula
!!
!• ! síntesis de dihidrofolato reductasa!
!• Producción de una enzima con menor afinidad por el fármaco!!
!
- Efectos adversos específicos:!
!• Toxicidad pulmonar (niños)!
!• Fibrosis hepática!
!• Neurotoxicidad (intratecal)!
!• A dosis altas: nefrotoxicidad!
! # terapéutica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)!
!
- Indicaciones: !
Espectro antitumoral amplio!
!• leucemia linfocítica aguda!
!• carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmón -células pequeñas-)!
Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!
-Análogo de pirimidinas!
!
-Profármaco !!
5-FU!
!
!
!
!
5-FdUMP!
dUMP !
-!
!
!
!
Timidilato sintetasa!
5-FdUTP!
dTMP
Incorporación!
al ARN!
- Vía i.v. Pasa BHE!
!
- Toxicidad específica: neurotoxicidad!
!
- Indicaciones: !
!• Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, páncreas)!
!• Adenocarcinoma de mama
!!
!
- La administración previa de metotrexato aumenta su actividad!
!!
- Otros análogos del fluorouracilo: floxuridina, capecitabina, tegafur!
Síntesis de ADN!
Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C)!
-Análogo de pirimidinas!
!
Ara-C!
-Profármaco!
CdR quinasa!
!
(vía i.v.)
!!
Ara-CMP!
!
!
- Leucemia mielobástica aguda! Ara-CDP!
-!
Linfoma no Hodgkin!
!
!
Ara-CTP!
!
!
Incorporación!
!
al ADN!
-Resistencia:!
• deficiencia CdR quinasa!
• !dCTP endógeno!
• incapacidad de retener el ara-CTP!
Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!
Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina!
-Análogos de purinas!
!
hipoxantina-guanina-!
!!
fosforribosiltransferasa!
(HGFRT)!
6-mercaptopurina!
6-tioguanina!
Ácido tioinosínico (T-IMP)!
Ácido tioguanílico (6-tio-GMP)!
-!
- Leucemias agudas!
Síntesis de adenina y guanina!
!
- Resistencia:!
!• "actividad HGFRT!
!• !degradación T-IMP, 6-tio-GMP!
!
- Metabolismo por XO hepática (Interacción con alopurinol)!
!
- Toxicidad específica: ictericia colestásica!
Antibióticos: Antraciclinas!
- Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)!
!
- Mecanismo de acción:!
!• Intercalado en el ADN!
! ! inhibición topoisomerasa II!
! • Producción de radicales libres!
! ! rotura ADN!
!
- Resistencia:!
!• proteína transportadora P170!
!• modificaciones de topo-II!
!
- Amplio espectro antitumoral!
!
- Toxicidad específica: cardiotoxicidad (¿radicales libres?)!
!
!
reducida con el quelante desrazoxano!
!
- Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona!
Antibióticos: Bleomicina!
-  Familia de glucopéptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+!
!
- Mayor actividad fase G2-M >> G1!
!
- Mecanismo de acción:!
!• Intercalado en el ADN!
# generación radicales libres!
# rotura específica de ADN !
(no de ARN o proteínas)!
!!
- Vía i.v. (infusión continua)!
!
- Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas!
!
- Toxicidad específica: lesiones cutáneas y pulmonares!
!
!
Antibióticos: Dactinomicina (actinomicina D) !
-  Derivada de Streptomyces!
!
- Mayor eficacia en fase G2-M >> G1!
!
- Mecanismo de acción:!
!• Fijación al ADN!
! # inhibición de la síntesis de ARN!
# rotura de ADN !
!
- Vía i.v. !
!
- Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos!
!
- Altamente tóxica!
Toxicidad específica: efecto sensibilizante sobre la acción radioterápica!
!
!
Agentes alquilantes!
- Compuestos muy reactivos!
!
-  Formación de enlaces covalentes entre!
grupos alquilo y moléculas nucleófilas :!
!
Bases nitrogenadas
!
!
!
!
!N7 de guanina!
!N1 y N3 de adenina!
!N3 de citosina!
!!
# • desapareamiento de bases!
• enlaces cruzados!
• desprendimiento de guanina!
# alteración de transcripción y replicación!
!
- Mayor eficacia al final de fase G1 y S!
!
- Resistencia: ! reparación ADN; " transporte; inactivación de ag. alquilantes!
Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas!
-Ciclofosfamida; fosfamida!
Profármacos; vía oral; cistitis hemorrágica, carcinoma de vejiga!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Agentes alquilantes!
Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), !
!
Lomustina (oral)!
!
!
- Muy liposolubles. Atraviesan BHE!
- Actúan incluso en fase de reposo (Go)!
- Linfomas (Hodgkin y otros),!
mielomas, tumores cerebrales!
!
!
!
!
Alquilsulfonatos: Busulfán!
(no enzimática) !
alquilante!
carbamoilación!
de proteínas!
- Acción específica sobre médula ósea. Leucemia mielocítica crónica.!
!
!
-  Mecloteramina; Muy irritante; vía i.v.; linfomas
- Melfalán: vía oral; cáncer de ovario,mieloma
- Clorambucilo: vía oral; linfomas!
!
Alquilantes atípicos: Procarbazina!
!!
!!
Complejos de platino!
Cisplatino!
Carboplatino !
Oxaliplatino!
!
- Acción similar a agentes alquilantes!
!
- Inhibición de replicación y transcripción !
!
- Mayor actividad en fase S!
!
- Actividad mutágena, carcinógena y teratógena!
Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad!
(Carboplatino: menor nefrotoxicidad)!
!
- Carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas!
!
- Metabolismo por P450: acción alquilante y generación de radicales libres!
Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica. Linfomas (Hodgkin)!
!
Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase M)!
Vincristina, Vinblastina!
Vindesina (análogo semisintético)!
!
- Específicos de fase M!
(detienen la mitosis en metafase)!
!
- Resistencia:!
• " transporte al interior celular!
• " capacidad de fijación a tubulina!
!
!
-  Relativamente poco tóxicas!
Tox. específica: neuropatía periférica,!
íleo paralítico!
!
-  Amplio espectro antitumoral:!
linfomas, leucemia linfobástica aguda !
(niños), carcinomas!
-!
Tubulina!
!
!
Polimerización!
!
!
!
Formación de microtúbulos!
Formación de huso mitótico!
Vinca rosea!
Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M)!
Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia)!
Docetaxel (derivado semisintético: Taxus baccata)!
!
!
- Unión a la subunidad $ de la tubulina!
# Polimerización!
# Formación de microtúbulos poco funcionales!
!
- Resistencia:!
• " transporte al interior celular!
• " capacidad de fijación a tubulina!
!
- Alteraciones dermatológicas, neuropatía!
!
-  Paclitaxel: cáncer de ovario y mama (metastásico)!
!
Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2)!
Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN!
!
! durante la replicación y transcripción !
!
Camptotecina (Camptotheca acuminata)!
Irinotecán, Topotecán (análogos)!
!
- Inhibibidores de topoisomerasa I!
- En general, relativamente poco tóxicos!
- Amplio espectro antitumoral!
Taxus brevifolia!
!
!
Etopósido, Tenipósido!
Camptotheca acuminata!
(derivados semisintéticos; Podophyllum peltatum)!
!
- Inhibibidores de topoisomerasa II!
- Inhibición de la función mitocondrial!
- Cáncer de pulmón de célula pequeña,!
carcinoma testicular!
Podophyllum peltatum!
Terapia hormonal!
Glucocorticoides!
- " proliferación leucocitaria. Leucemias, linfomas!
!
!
Hormonas sexuales!
- Antiestrógenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevención)!
!
! Cáncer de mama.!
!
- Inhibidores de aromatasa: (-) síntesis de estrógenos. Formestano.!
!
!
!
Cáncer de mama!
!
- Antiandrógenos: Flutamida, Ciproterona. Cáncer de próstata.!
!
- Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cáncer de próstata.!
!
- Agonistas de GnRH: (-) secreción de FSH y LH. Goserelina, Buserelina!
!
!
Cáncer de próstata y de mama!
Otros fármacos!
- L-asparraginasa (crisantaspasa)!
• L-asparragina !
! ác. aspártico + amoniaco!
• " el aporte de L-asparragina a cél. neoplásicas incapaces de sintetizarla.!
• Leucemia linfoblástica aguda!
!
- Inhibidores de quinasas!
Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$!
!
vía oral; leucemia mieloide crónica (cromosoma Filadelfia)!
Otros: dasatinib, nilotinib, erlotinib!
!
- Anticuerpos monoclonales!
Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cáncer de mama!
Rituximab frente al antígeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B!
Bevacizumab frente a VEGF, inhibiendo la angiogénesis!
!
- Modificadores de la respuesta biológica!
Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja!
!• Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)!
!
Pautas del tratamiento antineoplásico!
!
Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o
más compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.
El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación del
organismo de los efectos adversos causados. !
!
Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyos
resultados se evalúan estadísticamente.!
!
La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función
de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos.!
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