PREPARADOS PARENTERALES

PREPARADOS PARENTERALES
Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Definición.
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El nombre deriva del griego para enteron (fuera del intestino).
“Son preparados estériles farmacéuticos diseñados para
ser inyectados directamente en el tejido corporal,
atravesando el sistema protector primario de la piel y las
mucosas. “
Elaborados con métodos que aseguren ESTERILIDAD,
que evite la presencia de CONTAMINANTES y
PIROGENOS.
Tipos:
1.
Clasifican en 6 categorías principales
Soluciones listas para inyectar.
Lincomicina, Amikacina, Dexametasona, Dextrosa
5%, NaCl 0,9%
2.
Productos secos y solubles listos para ser
disueltos inmediatamente antes de usarlos.
Solvente
SoluMedrol
Liofilizado
Tipos
3.
Suspensiones listas para inyectar.
Depo-Provera
Hormonas
4.
Productos secos insolubles listos para ser
combinados con un vehículo inmediatamente antes
de usarlos.
Penicilinas,
Cloranfenicol
Tipos
5.
Emulsiones.
Alimentación
Parenteral
Lípidos
Sorbamin
6.
Líquidos concentrados listos para su
dilución antes de administrarlos.
Hipersodio,
Kalium
Ventajas:
•Acción rápida
•Evita la degradación ocasionada por otras vías.
•Permite fijar bien el inicio y duración de la acción.
•Se puede administrar a pacientes en estado inconsciente,
poco cooperativos, con vómitos, con obstrucción intestinal.
•Se pueden administrar grandes volúmenes para reponer,
sangre, plasma, agua, electrolitos y alimentos.
Desventajas:
Requiere personal especialista o entrenado
Se requiere asepsia.
Causa traumatismo fisiológico.
Su elaboración requiere de un exhaustivo y costoso
proceso.
Consideraciones generales para su
producción (BPM)
1) El personal responsable y calificado.
2) Ingredientes: identidad, calidad y pureza.
3) Validar procesos críticos (esterilización, contaminantes, pirógenos)
4) Ambiente de producción adecuado: orden, limpieza y asepsia.
5) Control de calidad: productos en proceso y terminados.
6) Estabilidad: conservar potencia, pureza y calidad, en periodo de
expiración.
7) Asegurar procedimientos establecidos y escritos.
8) Prevenir confusiones.
9) Documentación que sustente su producción o control de calidad.
10)Separación adecuada de responsabilidades de control de calidad y
producción.
REQUISITOS DE LOS INYECTABLES
A)
B)
C)
D)
E)
LIMPIDEZ
NEUTRALIDAD
ISOTONIA
ESTERILIDAD
APIROGENEIDAD
A) Limpidez
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Ausencia de partículas en suspensión
Aplicable a soluciones
Partículas provienen de:
-Vidrio, durante la fabricación, apertura, degradación química.
-Residuos de carbonización, en sellado de ampolla
-Precipitados por alteración del producto
-Polvo, caucho, fibras de celulosa (tapones, tuberías, filtros)
-Microorganismos
Filtración clarificante
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Es una forma de conseguir la limpidez,
por la preocupación de las partículas
invisibles 1 y 10 um.
Se usan secuencias de filtros desde
fibras hasta los filtros de membrana.
Microscopia de
un filtro de
membrana
Métodos de Control
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Examen visual al 100% de ampollas (para partículas
de 100 um).
Exámenes a ampollas al azar: se filtran los
contenidos y se examina al microscopio (superior a
10 um).
Utilización de aparatos ópticos automáticos
No existe preparado libre de partículas, pero se
acepta si no son nocivas, pirógenas o
cancerígenas.
B) Neutralidad
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El pH puede condicionar la tolerancia biológica, la
estabilidad y actividad del p.a.
El pH de sangre, linfa y líquidos corporales está
comprendido entre 7,35 y 7,40
Para el caso de p.a. estables a pH lejos del neutro, se
debe elegir un pH intermedio: que se asegure la
estabilidad del p.a. y la tolerancia biológica.
Se puede ajustar pH no fisiológicos debido a que la
sangre tiene propiedad tampón (se recomiendan un
ácido o una base, no buffers).
Soluciones Reguladoras de pH
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Obtener pH que garantice la estabilidad
Capacidad y poder tampón
No tóxicos, ni incompatibles
Deben ser fácilmente metabolizables
Se usan mezclas de fosfatos monosódico y disódico (pH 5,4 – 8)
Mezclas de ácido cítrico/citrato sódico (pH 3 – 6)
Mezclas de ácido acético/acetato sódico (pH 3,6 – 5,6)
Mezclas de bicarbonato sódico/carbonato disódico (pH 9,2 – 10,7)
Control del pH
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Se usa pH metro o reactivos coloreados.
El pH puede modificarse durante la
filtración o la esterilización por calor.
Además es necesario realizar ensayos a
diferentes temperaturas.
C) Isotonía
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Las soluciones deben tener en lo posible la misma
presión osmótica que los fluidos tisulares.
Solución Isotónica. Misma presión osmótica con las
células.
Solución Hipotónica. Solutos en menor cantidad que
las células sanguíneas.
Solución Hipertónica. Soluciones concentradas de
solutos.
Fenómenos de Turgencia, Plasmólisis
EQUILIBRIO
PLASMOLISIS
TURGENCIA  HEMOLISIS
Control de Isotonía
1.
Método del estudio hemolítico,
Donde el preparado se mezcla con sangre humana.
Se determina el grado de hemólisis.
Además sirve para determinar la compatibilidad con
el pH, principio activo, conservadores, etc.
2.
Método del Hematocrito
Se determina aumento o disminución del volumen
de eritrocitos.
D) Esterilización
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1)
2)
3)
4)
5)
La elección del método de esterilización se hará en función de
la cantidad y tipo de contaminación del material, su
estabilidad frente a la temperatura, la radiación y los agentes
químicos.
De ser posible se recomienda que sea en el envase final.
Hay 5 métodos:
Por calor húmedo
Por calor seco
Por óxido de etileno
Por radiaciones
Por filtración esterilizante
1) Procesos de esterilización por calor
A considerar:
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Especie microbiana y estado vegetativo
Duración del tratamiento
El número inicial de gérmenes
La relación Temperatura/Tiempo
El medio en que se encuentran los gérmenes.
Autoclaves
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(115 a 130°C)
El calor húmedo es más eficaz que el calor
seco a igual temperatura (El efecto de 120°C en
presencia de vapor es igual a 170°C en atmosfera seca).
Es técnica de elección si los materiales y
reactivos resisten las condiciones.
No deja residuos tóxicos
Fácilmente monitorizable
Esterilización por Calor Seco
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Se debe alcanzar temperaturas de 160 a
180°C
Se utiliza preferentemente para materiales de
vidrio: frascos, ampollas, viales.
Se usan:
Estufas de aire circulante y
Túneles de aire circulante
Esterilización por Óxido de Etileno
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Letal para microorganismos, reacciona con las
moléculas protéicas bloqueando el metabolismo.
Esterilización por ETO
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La actividad del gas aumenta con la temperatura, se
trabaja entre 35 y 55°C (útil en termolábiles),
También aumenta con la concentración (400 y 1000
mg/cm3).
También con la humedad (40 y 60% H.R.)
El tiempo depende del producto y normalmente está
comprendido entre 4 y 12 horas.
El gas es TÓXICO y debe ser eliminado totalmente.
Útil en polvos que no reaccionen con el gas.
Esterilización por Radiaciones Ionizantes
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Las radiaciones ionizan y forman radicales libres y
producen efectos mutagénicos y letales en las
células (actuan sobre el ADN)
Ventajas: eficaces a temperatura ambiente y se
puede aplicar a procesos contínuos.
Desventajas: elevado costo, riesgo para los
operadores, modificaciones organolépticas
Filtración esterilizante
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Separación de microorganismos pero no los destruye.
Aplicable a todas las soluciones que no toleran la
aplicación de calor.
Se utilizan filtros de profundidad.
Pueden retener prógenos
Inconveniente que ceden fibras o
Partículas al medio filtrado
Filtros de membrana
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Las membranas filtrantes son muy finas, retienen
microorganismos.
Tamaño de poro 0,22 um
Pero se colmatan rápidamente con soluciones muy
contaminadas
Se recomienda el filtrado de profundidad como
prefiltro.
ZONA ESTERIL
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La manipulación aséptica o trabajo en zona estéril se
aplica a productos que no soportarían esterilización
en envase definitivo.
Son desde vitrinas hasta salas enteras.
Se clasifican según su contenido de partículas por pie
cúbico (*)
Se emplean filtros en los sistemas de circulación de
aire.
Filtros de aire para Zona Estéril
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Filtros de aire para polvo grueso, son filtros
previos.
Filtros de aire para polvo fino, denominados
intermedios
Filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air)
o los ULPA (Ultra Low Penetration Air),
denominados Filtros Absolutos.
Filtros HEPA
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Son de fibra de vidrio
Placas plegadas como
acordeón.
Eficacia >99,97% para
partículas de 0,3 um.
Ubicados en salas clase
100
E) Pirógenos
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Se debe evitar la presencia de pirógenos;
sustancias que una vez inyectadas son
capaces de provocar proceso febril.
Los pirógenos pueden dar reacciones febriles,
acompañadas de escalofríos, aceleración del
pulso, cefaleas, mialgias y en ocasiones la
muerte.
Origen de los pirógenos
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Endógenos: hormonas tiroideas, citoquinas y
adrenalina.
Exógenos: ciertos p.a., adyuvantes, partículas
de sílice y procedentes de microorganismos.
Pero principalmente son causados por
endotoxinas de bacterias gram (-)
Son lipopolisacáridos de la pared celular.
Actúan a dosis muy bajas (microgramos).
Procedimientos para evitar pirógenos
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Adsorción sobre carbón activo
Tratamiento con agentes oxidantes, con agua
oxígenada, hipoclorito de sodio.
Filtración
Calentamiento en medio ácido o alcalino, durante
30 min a 100°C
Calor Seco, solo para materiales y envases de
vidrio.
Otros: destilación, osmosis inversa, cromatografias
Control de pirógenos
1)
2)
Método de control de Temperatura en
conejos
Métodos enzimáticas, donde se
produce turbidez o gelificación ante
reacciones positivas.
Componentes y envases
Vehículos
Los vehículos para inyectables son
líquidos inocuos, atóxicos, inalterables,
estables y sin actividad farmacológica.
Tipos de Vehículos

Vehículos acuosos.
Reconocidos oficialmente, incluyen: Cloruro de sodio,
Dextrosa, Ringer-lactato.

Vehículos Miscibles en agua.
Se usan para modificar la solubilidad de ciertas
drogas y disminuir su hidrólisis.
Los solventes más importantes son alcohol etílico,
polietilenglicol y propilenglicol.
Vehículos no acuosos.




El grupo más importante está constituido por los aceites fijos.
Su utilización se justifica en casos de hidrólisis, solubilidad,
velocidad de cesión.
Estos vehículos deben ser de origen vegetal (algodón, maíz,
maní) de modo que sean metabolizados, deben ser líquidos a
temperatura ambiente y no deben tornarse rancios en poco
tiempo.
Los aceites fijos se utilizan particularmente como vehículos
para algunos preparados de hormonas.
El oleato de etilo es adecuado por tener baja viscosidad, causa
poco dolor, útil para hormonas sexuales, se debe añadir
antioxidante; pero se debe conservar en vidrio topacio.
Sustancias agregadas:
Solutos
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

Aumentar la solubilidad, como el benzoato de
sodio en la inyección de cafeína; tensioactivos
(Tween, Span).
Brindar comodidad al paciente, como las
sustancias agregadas para hacer isotónica una
solución; el uso de anestésicos.
Mejorar la estabilidad química de una solución,
antioxidantes (ácido ascórbico, tocoferoles al 0.05%,
bisulfitos al 0.1%, butilhidroxitolueno al 0.01 –
0.02%), gases inertes (nitrógeno, dióxido de
carbono), los agentes quelantes (EDTA) y los buffers
( citratos, acetatos y fosfatos).

Proteger a un preparado del crecimiento
microbiano.
El término "preservador" se aplica a veces sólo a aquellas
sustancias que impiden el crecimiento de microbios en un
preparado.
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Agentes antimicrobianos. La USP establece que es preciso
agregar agentes antimicrobianos en concentración
bacteriostática o fungistática a los preparados envasados en
recipientes para multiples dosis.
Nitrato fenilmercúrico y timerosal, 0,01%.
Cloruro de benzetonio y cloruro de benzalconio, 0,01 %.
Fenol o cresol, 0,5% ( sueros, vacunas).
Clorobutanol, 0,5%.
Buffers
Antioxidantes
Producción, almacenamiento y
distribución de agua para inyectables
(API).

Se puede obtener por destilación y
osmosis inversa. Este último método utiliza membranas
de ésteres de celulosa o poliamidas, semipermeables.


Se recomienda mantenerlo y utilizarlo a 80 ºC cuando es
posible.
Puede ser conservada a temperatura ambiente por un
máximo de 24 horas; el agua no usada se descarta a las
24 horas.
Sistema de producción y almacenamiento de API
Áreas limpias para manufactura de
preparaciones estériles
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Grado A : Operaciones de alto riesgo: estación
de flujo laminar de aire.
Grado B: preparaciones asépticas y llenado, el
entorno previo para zonas grado A
Grados C y D: áreas limpias para operaciones
menos críticas en la manufactura de productos
estériles
Se debe considerar el área y el equipo y personal
presente.
Prueba de Esterilidad
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Inoculación directa del producto o filtrado a través de filtros
de membrana e incubación en medios de cultivo
Prueba de Pirógenos
Prueba cualitativa de respuesta febril en conejos
Prueba de Endotoxinas bacterianas: Métodos Enzimaticos
Evaluación de Material Particulado
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USP: envase final debe ser sometido a inspección visual
para descartar presencia de partículas
Evaluación al 100%: agudeza visual: 50 µm. Tyndall: 10
µm.
Inspección de las ampollas
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Un paso importante en la producción de
ampollas de acuerdo con las normas
farmacéuticas es el control de la
estanqueidad.
El sistema de inspección electrónico de esta
máquina detecta grietas capilares muy finas,
fisuras, agujeritos microscópicos, un espesor
demasiado delgado de la pared del objeto, así
como objetos vacíos o llenados
insuficientemente y en ampollas con anillo de
rotura
Revisadora de ampollas