Reactividad del eje hipota´lamo-hipofisario

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Psiq Biol. 2010;17(1):6–11
Psiquiatrı́a Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Original
Reactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenocortical: un mecanismo
que es la base de las asociaciones entre 5-HTTLPR, estrés y depresión$
Ian H. Gotlib a,b,, Jutta Joormann b,c, Kelly L. Minor b y Joachim Hallmayer c
a
b
c
Department of Psychology, Stanford, Estados Unidos
Department of Psychology, Stanford University, Standford, Estados Unidos
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Miami, Miami, Estados Unidos
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Palabras clave:
Depresión
Reactividad del eje HHA
Riesgo de depresión
Gen transportador de la serotonina
Estrés
R E S U M E N
Fundamento: Las pruebas recientes indican que los individuos que son homocigotos para el alelo corto (s)
en la región promotora del gen transportador de la serotonina se caracterizan por mayores tasas de
depresión y otras enfermedades psiquiátricas en función de la exposición a niveles crecientes de
acontecimientos estresantes de la vida que aquellos con una o dos copias del alelo largo (l). A pesar de la
fiabilidad de esta asociación, se desconoce el mecanismo por el que el polimorfismo confiere un riesgo de
psicopatologı́a en presencia de estrés. El presente estudio se diseñó para examinar la hipótesis de que los
individuos homocigotos para el alelo s se caracterizan por una mayor reactividad biológica al estrés que
aquellos con una o 2 copias del alelo l.
Métodos: Se genotipificó y expuso a una tarea de laboratorio estandarizada relacionada con el estrés a
niñas con un alto (n = 25) y bajo riesgo (n = 42) de depresión en virtud de la presencia o ausencia de
antecedentes familiares del proceso. La concentración de cortisol se evaluó antes y después del estresor y
durante un perı́odo de restablecimiento prolongado.
Resultados: Las niñas homocigotas para el alelo s produjeron niveles mayores y más prolongados de
cortisol como respuesta al estresor que aquellas con un alelo l.
Conclusiones: Los hallazgos del presente estudio indican que el polimorfismo 5-HTTLPR se asocia con la
reactividad biológica al estrés, que puede aumentar la vulnerabilidad a la depresión frente a los
acontecimientos estresantes de la vida.
& 2010 Publicado por Elsevier España, S.L.
HPA axis reactivity: A mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR,
stress, and depresión
A B S T R A C T
Keywords:
Depression
HPA-axis reactivity
Risk for depression
Serotonin transporter gene
Stress
$
Background: Recent evidence indicates that individualswhoare homozygous for the short (s) allele in the
promoter region of the serotonin transporter gene have higher rates of depression and other psychiatric
disorders as a function of exposure to increasing levels of stressful life events than do individuals who have
one or two copies of the long (l) allele. Despite the reliability of this association, the mechanism by which
this polymorphism confers risk for psychopathology in the presence of stress is not understood. This study
was designed to examine the formulation that individuals who are homozygous for the s allele are
characterized by a greater biological reactivity to stress than are their counterparts who have one or two
copies of the l allele.
Methods: Girls at high (n_25) and low (n_42) risk for depression by virtue of the presence or absence of a
family history of this disorder were genotyped and exposed to a standardized laboratory stress task.
Cortisol levels were assessed before the stressor, after the stressor, and during an extended recovery
period.
Results: Girls who were homozygous for the s allele produced higher and more prolonged levels of cortisol
in response to the stressor than did girls with an l allele.
Conclusions: These findings indicate that the 5-HTTLPR polymorphism is associated with biological stress
reactivity, which may increase susceptibility to depression in the face of stressful life events.
& 2010 Published by Elsevier España, S.L.
Publicado previamente en: Biological Psychiatry 2008; 63: 847–851
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (I.H. Gotlib).
1134-5934/$ - see front matter & 2010 Publicado por Elsevier España, S.L.
doi:10.1016/j.psiq.2010.01.002
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I.H. Gotlib et al / Psiq Biol. 2010;17(1):6–11
El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los más frecuentes
y debilitantes de todos los trastornos psiquiátricos1. La elevada
cronicidad y recurrencia de la depresión, combinada con su
prevalencia significativa, pérdida personal y costes sociales hacen
indispensable que identifiquemos los factores que intervienen en el
inicio de esta enfermedad. Los hallazgos constantes de que los
antecedentes familiares de depresión son una de las más potentes
variables pronósticas de su desarrollo han propiciado que los
investigadores examinaran la herencia de esta entidad. De hecho,
en la actualidad, hay pruebas considerables a partir de las
investigaciones efectuadas en gemelos, adopciones y árboles
genealógicos y a partir de los estudios de ligamiento de todo el
genoma, que indican una contribución genética significativa a esta
enfermedad2. Sin embargo, es importante mencionar que la mayorı́a
de individuos con antecedentes familiares positivos de depresión no
la desarrollan. Por lo tanto, las teorı́as más contemporáneas
concernientes al papel de los genes en su inicio no postulan que
los genes afecten directamente a la depresión; sino que son
explı́citamente de diátesis-estrés, que postulan que la vulnerabilidad
genética interacciona con los principales estresores de la vida para
producir depresión3. Debido a la importancia del sistema de la
serotonina en la depresión y a la eficacia de los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina en su tratamiento, no es sorprendente que los investigadores que examinan esta hipótesis hayan
prestado atención al gen transportador de la serotonina (5-HTT)
(SLC6A4) y, en particular, a un polimorfismo en la región promotora
de este gen (5-HTTLPR). Se ha demostrado que los alelos corto (s) y
largo (l) en él afectan a las tasas transcripcionales del gen 5-HTT4.
Quizás de modo más destacado, recientemente, Caspi et al5
encontraron que los individuos con una o dos copias del alelo s
del polimorfismo 5-HTTLPR manifestaban mayores niveles de
sı́ntomas depresivos, mayores tasas de depresión diagnosticable y
más suicidios en función de la exposición a niveles crecientes de
acontecimientos estresantes de la vida que aquéllos homocigotos
para el alelo l.
En la actualidad, varios investigadores6–8 han reproducido los
resultados de Caspi et al5. Sin embargo, a pesar del número de
pruebas cada vez mayor de que el gen 5-HTT modera la asociación
entre el estrés vital y la depresión, los mecanismos subyacentes de
esta moderación apenas se conocen. Los hallazgos de la investigación efectuada en animales sugieren que uno de los posibles
mecanismos incluye el constructor de la reactividad al estrés. Por
ejemplo, Li et al9 encontraron que, en ratones con una disminución o ausencia de la función de este gen, se observaban mayores
aumentos de hormona adrenocorticotropa (ACTH), una hormona
de estrés, como respuesta a éste que en animales de control de la
misma camada. También se dispone de pruebas indirectas de la
participación de la reactividad al estrés a partir de estudios
efectuados en seres humanos. Kendler et al10 encontraron que los
individuos con los 2 alelos s en 5-HTTLPR tenı́an más probabilidades de experimentar depresión como respuesta a los )acontecimientos habituales, que solo entrañaban una mı́nima amenaza*
y formularon la hipótesis de que este polimorfismo genético
produce una mayor sensibilidad a la influencia de los acontecimientos estresantes. Quizás como reflejo de esta )sensibilidad*,
los investigadores han encontrado que, comparado con individuos
que poseen, como mı́nimo, un alelo l en la región promotora del
gen 5-HTT, aquellos homocigotos para el alelo s manifiestan una
mayor activación de la amı́gdala como respuesta a los estı́mulos
amenazadores11,12.
Coincidiendo con esta formulación de )reactividad al estrés*, los
investigadores han encontrado que el cortisol, un indicador fiable
del funcionamiento del eje hipotálamo-hipofisario-adrenocortical
(HHA) y de la reactividad al estrés, no solo tiene un componente
herditario13 sino que también aumenta en un 40–60% de adultos
con un diagnóstico de TDM14. De hecho, se ha postulado que la
7
hipercortisolemia da lugar a la pérdida de neuronas hipocámpicas,
lo que, a su vez, se ha propuesto que interviene en la patogenia de
la depresión15. Dada la investigación que se acaba de describir, es
posible que los individuos deprimidos, muchos de los cuales
probablemente son )portadores de un alelo s* en 5-HTTLPR5 se
caractericen por hipercortisolemia no solo porque se han expuesto
a un )mayor* número de acontecimientos vitales estresantes que
los individuos no deprimidos16 sino también porque, desde un
punto de vista biológico, son )más reactivos* a los factores
estresantes. De hecho, los resultados de un metaanálisis reciente
indican que los pacientes con TDM presentan mayores niveles de
cortisol después de la exposición a un estresor que los individuos
sin depresión17. La hipótesis de que los portadores del alelo s
son biológicamente más reactivos al estrés que los individuos
homocigotos para el alelo l podrı́a explicar tanto el hallazgo de
Caspi et al5 de una mayor probabilidad de desarrollar depresión
frente a los acontecimientos estresantes entre los portadores s
como el hallazgo de Kendler et al10 de la importancia de los acontecimientos que representan una escasa amenaza en la predicción del
inicio de depresión.
El presente estudio se diseñó en parte para examinar esta
hipótesis. Para garantizar que tenı́amos participantes en el
estudio que podrı́an llegar a desarrollar un episodio de depresión,
evaluamos el genotipo y la reactividad al estrés en niñas en riesgo
alto y bajo de este trastorno en virtud de la presencia o ausencia
de antecedentes familiares de depresión recurrente18. En función
de los estudios publicados que se acaban de revisar, predijimos
que aquellas homocigotas para el alelo s del polimorfismo
5-HTTLPR manifestarı́an una producción de cortisol mayor y más
prolongada como respuesta al estresor de laboratorio que aquéllas
con uno o dos alelos l.
Material y métodos
Participantes
Las participantes fueron 67 niñas de 9 – 14 años de edad sin
trastorno actual o previo de eje I. De ellas, 42 niñas tenı́an madres
biológicas sin trastorno actual o previo de eje I (hijas en bajo
riesgo [CTL]), y 25 tenı́an madres biológicas con antecedentes de
episodios recurrentes de TDM durante la vida de su hija (hijas en
riesgo elevado). Las participantes se reclutaron a través de
anuncios exhibidos en numerosos lugares de la comunidad local
(por ejemplo a través de boletines en Internet, tablones de
anuncios en la universidad y supermercados) y a través del
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences de la Standford
University. Las respuestas de las madres a la entrevista telefónica
proporcionaron la información de la selección inicial. Este cribado
por teléfono estableció que tanto las madres como las hijas
hablaban inglés con soltura y que las hijas tenı́an 9–14 años de
edad. Dicha entrevista también se usó para identificar a las
madres con probabilidades de no tener antecedentes psiquiátricos
o de cumplir los criterios de depresión recurrente durante la vida
de su hija, y las hijas con probabilidades de no presentar un
trastorno psiquiátrico previo o actual. Se invitó a asistir al
laboratorio para la administración de entrevistas más extensas a
las parejas madre e hija, consideradas probablemente candidatas
a la participación.
Evaluación de la depresión y la psicopatologı́a
Entrevistas
Diferentes entrevistadores con experiencia administraron a
todas las madres e hijas entrevistas clı́nicas estructuradas para
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diagnosticar la presencia de, como mı́nimo, dos episodios
diferentes de depresión en las madres TDM desde el nacimiento
de sus hijas (structured clinical interview, [SCID, ‘entrevista clı́nica
estructurada’] para el DSM-IV-TR)19 y la ausencia de psicopatologı́a durante la vida en las hijas (kiddie schedule for affective
disorders and schizophrenia [K-SADS])20 y en las madres de
control (SCID). Para evaluar el funcionamiento de las hijas se
administró el K-SADS, tanto a las hijas como a las madres, y ambas
informantes tenı́an que referir la ausencia de un trastorno de eje I
previo o actual en la hija. Para evaluar la fiabilidad intervalorador,
un valorador independiente con experiencia, enmascarado al
miembro del grupo, evaluó aleatoriamente el 10% de entrevistas
SCID y K-SADS-PL (versión Present and Lifetime). En todos los
casos, los diagnósticos de episodios depresivos previos en las
madres, ausencia de antecedentes de episodios depresivos en las
madres y ausencia de trastorno de eje I actual o previo en las niñas
se correspondieron con el diagnóstico establecido por el entrevistador original, k =1,00. Las participantes elegibles fueron
invitadas a regresar al laboratorio al cabo de una semana de la
entrevista para tomar parte en la tarea de estrés, y se obtuvieron
muestras de saliva para los análisis de ADN.
Cuestionarios
Las hijas completaron la versión de 10 ı́tems del children’s
depression inventory (CDI-S)21, una escala autoevaluada de
sintomatologı́a depresiva para niños de 8–17 años de edad. Las
madres completaron el Beck depression inventory-II (BDI)22, una
escala autoevaluada de 21 ı́tems de la gravedad de los sı́ntomas
depresivos.
Inteligencia verbal
Se administró a las hijas la sección de vocabulario de la
subprueba verbal de la escala de inteligencia de Wechsler para
niños, tercera edición23, para garantizar que cualquier diferencia
de grupo como respuesta al estresor no estarı́a en función de las
diferencias de la capacidad intelectual.
Obtención de las muestras para análisis del cortisol y tarea de estrés
Se solicitó a las participantes que no comieran ni bebieran
nada (excepto agua) en la hora previa a su llegada al laboratorio y
durante los procedimientos experimentales. Se las instruyó para
que permanecieran en reposo y se relajaran durante 30 min. Se les
permitió que leyeran revistas y escucharan música y se obtuvieron muestras de saliva justo antes de proporcionarles las
instrucciones para la tarea. Acto seguido, se sometieron a una
sesión de laboratorio, de 15 min de duración, durante la que un
experimentador las sometió a estrés y, a intervalos regulares, se
obtuvieron muestras de saliva para determinación del cortisol.
Más especı́ficamente, las hijas completaron una tarea de sustracciones seriadas de 3 min, en la que se les proporcionaron
instrucciones para que, empezando por 400, restaran de 7 en 7
con tanta rapidez y precisión como les fuera posible. Si cometı́an
un error, el experimentador las interrumpı́a y les indicaba que
volvieran a empezar. Se interrumpió a las hijas que se desenvolvieron con rapidez y facilidad a través del procedimiento y se les
indicó que, empezando por 4.000, restaran de 17 en 17. Después
de la tarea, se administró a las hijas la Ewart social competence
interview, de 12 min24, una entrevista semiestructurada desarrollada para inducir estrés y excitación emocional en adolescentes,
abordando detalles de las situaciones vitales estresantes.
Durante el paradigma de estrés de laboratorio, de cada niña, se
obtuvieron muestras de saliva utilizando Salivettess (Sarstedt,
Nümbrecht, Alemania): una muestra inmediatamente antes de
proporcionar las instrucciones para la tarea y tres a los 15, 30 y
45 min después del inicio del estresor. Estos tiempos de obtención
de la muestra se basan en los hallazgos metaanalı́ticos que indican
que la respuesta pico del cortisol tiene lugar 21–40 min después
del inicio del estresor agudo y que el restablecimiento completo de
los valores basales se produce al cabo de 41–60 min25. Después del
estresor de laboratorio (es decir, durante la obtención de las dos
muestras finales), las participantes visionaron una cinta de vı́deo
neutra sobre el parque nacional de Denali. Como media, la primera
muestra se obtuvo a las 12:15 de la tarde; los grupos no difirieron
en las horas de obtención de las muestras, t (65)o1. Las muestras
de saliva se almacenaron en un congelador de arcón hasta que se
transportaron a un congelador a -20 1C, localizado en el General
Clinical Research Center de la Standford University, donde se
conservaron hasta que se efectuaron los radioinmunoanálisis. Las
muestras se analizaron junto con las de control para el error
interanálisis, y se incluyeron las muestras de control para evaluar
la variabilidad.
Se absorbió un mı́nimo de 2 ml de saliva lı́quida en un pequeño
rollo de algodón y se exprimió a través de un tubo de plástico
en un vial estéril (Salivettes Sarstedt sin el dispositivo de
conservantes). El cortisol se analizó mediante reactivos de
inmunoanálisis de luminiscencia usando el equipo comercial
de Immuno-Biological Laboratories (Hamburgo, Alemania).
Se estableció la sensibilidad del análisis en 0,015 mg/dl
(o 0,414 nmol/l). En las tres muestras combinadas de saliva de
los controles bajo, medio y alto, la variación intraanálisis se
calculó como promedio en un 2,78, 10,45 y 4,79%, respectivamente. Los valores medios de los controles bajo, medio y alto
fueron de 0,054, 0,228 y 0,863 mg/dl, respectivamente. Los
coeficientes interanálisis de las variaciones de los controles bajo,
medio y alto fueron de 10,9, 10,5 y 5,5%, respectivamente.
Genotipificación
Para genotipificar a las hijas, se obtuvo saliva utilizando el
equipo Oragene (DNA Genotek, Ottawa, Ontario, Canadá), un
sistema de )todo en uno* para la obtención, conservación,
transporte y purificación del ADN de la saliva. El ADN extraı́do
mediante este método es de calidad elevada y permite una
elevada tasa de eficacia de la genotipificación26; de hecho,
en nuestro laboratorio la producción de ADN es 20 mg. Para
generar fragmentos de 484 bp o 528 bp se usaron los cebadores
(iniciadores) de oligonucleótidos que flanqueaban la región
polimórfica ligada a 5-HTT27 y las posiciones correspondientes al
nucleótido -1.416 a 1.397 (stpr5, 50 -GGC GTT GCC GCT CTG AAT
GC) y -910 a -888 (stpr3, 50 -GAG GGA CTG AGC TGG ACA ACC AC)
de la región reguladora de flanqueo de 50 del gen 5-HTT. Los
productos de la reacción en cadena de la polimerasa se
sometieron a electroforesis a través de gel de poliacrilamida al
5% (cociente acrilamida/bisacrilamida9:1) a 60 V durante 60 min.
Resultados
Caracterı́sticas de las participantes
En la tabla 1 se presentan las caracterı́sticas demográficas y
clı́nicas de los grupos de alto riesgo (RIES) y CTL. No hubo
diferencias significativas de grupo en la edad, t (65)o1,
proporción de niñas posmenárquicas, x2 (1,67)o1, puntuaciones
de vocabulario WISC, t (57) = 1,56, etnicidad, x2 (1,67)o1 o años
de estudios de las madres, x2 (1,66) = 1,76, todas las p 40,05; el
grupo CTL se caracterizó por un mayor porcentaje de madres
casadas, x2 (1,66)= 12,58, p o0,01. El grupo de niñas RIES obtuvo
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I.H. Gotlib et al / Psiq Biol. 2010;17(1):6–11
0,15
0,10
0,05
Toda la muestra (n.1)
Bajo riesgo (n.1)
Alto riesgo (n.1)
s/s
s/l
l/l
19
34
14
11
20
11
8
14
3
m
in
45
30
de
de
és
és
és
pu
es
D
pu
es
D
Genotipo
m
re
ta
la
de
la
de
An
te
s
Tabla 2
Recuentos de genotipo en los grupos de bajo y alto riesgo
in
0,00
ta
re
a
BDI: Beck depression inventory (II); CDI: children’s depression inventory; WISC:
escala de inteligencia de Wechsler para niños.
0,20
a
12,16 (1,70)
55
43,52 (7,19)
72
44
72
3,04 (2,45)
9,08 (9,01)
51,29 (6,35)
pu
11,76 (1,51)
43
44,10 (5,22)
81
85
85
1,13 (1,45)
2,41 (3,51)
48,23 (8,01)
es
Alto riesgo
s/s
s/l
l/l
0,25
D
Edad hija, media (DE)
Pospuberales, %
Edad madre, media (DE)
Blancas, %
Casadas, %
Estudios universitarios, %
Puntuación CDI hijas, media (DE)
Puntuación BDI madre, media (DE)
Puntuación WISC hija, media (DE)
Bajo riesgo
0,30
Concentración media de cortisol
(µg/dl ± EEM)
Tabla 1
Información demográfica de las participantes de bajo y alto riesgo
9
Tiempos de obtención de las muestras
puntuaciones ligera pero significativamente mayores en la CDI-S
que las niñas CTL, t (61) =3,87, p o0,01; no obstante, es
importante mencionar que en ambos grupos se identificó una
puntuación muy inferior a la de corte recomendada de 821.
Además, aunque no cumplieron los criterios diagnóstico de TDM
actual, las madres de las niñas del grupo RIES obtuvieron
puntuaciones significativamente más altas en el BDI II que las
de las niñas del grupo CTL, t (62) =4,17, p o0,01. Por último,
aunque ninguna de las madres tenı́a un diagnóstico actual de
trastorno de eje I, además del TDM, 6 del grupo RIES habı́an
recibido un diagnóstico de trastorno previo: 2 de trastorno
obsesivocompulsivo, una de trastorno de estrés postraumático,
una de trastorno de pánico y fobia social y una de fobia especı́fica/
bulimia nerviosa.
Genotipo y riesgo de depresión
En la tabla 2 se presentan las frecuencias del alelo 5-HTTLPR
para los grupos de bajo y RIES. En las poblaciones de raza blanca la
frecuencia del alelo s es de alrededor de 0,40; las frecuencias de
genotipo se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg. Aunque
parece ser que una proporción mayor del grupo RIES que del CTL
tienen como mı́nimo una copia del alelo s, ambos grupos de hijas
no difirieron significativamente en su distribución de genotipo,
x2 (2)= 1,91, p 40,05. En consecuencia, combinamos a las participantes en un grupo de bajo y RIES en el examen de los efectos
del genotipo sobre la reactividad al estrés.
Genotipo y reactividad al estrés
En el perı́odo basal y durante la sesión de estrés, diversas
muestras de saliva con valores atı́picos de cortisol sesgaron
positivamente los datos, incluso después de la transformación
logarı́tmica y de otro tipo. Por consiguiente, excluimos del análisis
estas muestras con valores atı́picos. Estos se definieron como los
valores 1,5 veces 4lı́mites intercuartil para un punto dado de la
obtención de la muestra. Los datos se analizaron utilizando
análisis de la varianza de diseño mixto con el grupo y el momento
de obtención de la muestra como principales factores. Efectuamos
un control para los efectos de la edad y los efectos de la hora del
Figura 1. Reactividad al estrés por genotipo.
dı́a en que se administró la tarea de estrés, al igual que para las
variables demográficas y clı́nicasd. Los análisis adicionales se
efectuaron utilizando un área incremental bajo la curva (AUCI), un
ı́ndice que evalúa el aumento de los niveles hormonales desde el
perı́odo basal en una serie de determinaciones31.
Examinamos los patrones de reactividad al estrés en función
del genotipo (fig. 1). Las hijas homocigotas para el alelo s
mostraron un aumento pronunciado de la producción de cortisol
durante y después de la exposición al estresor. En comparación,
las hijas con al menos una copia del alelo l mostraron una ligera
disminución de la producción de cortisol durante la sesión de
estrés. Este patrón diferencial de respuesta se refleja en una
interacción significativa del genotipo y el tiempo en la tendencia
lineal, F (2,63)= 4,30, p o0,05, y en la tendencia cuadrática,
F (2,63)=3,51, p o0,05. Lo que es más importante todavı́a, esta
interacción siguió siendo significativa después de un control para
el estado conyugal de la madre y las puntuaciones BDI, edades de
las participantes y puntuaciones CDI, y hora del dı́a en la que se
administró la tarea de estrés. Estas diferencias en la respuesta y
restablecimiento del cortisol asociadas al genotipo están
respaldadas adicionalmente por una diferencia significativa en el
AUCI, un ı́ndice que evalúa el aumento de los niveles de cortisol
desde el perı́odo basal en una serie de determinaciones31,
F (2,63)=4,26, p o0,05, lo que refleja la elevada producción de
cortisol como respuesta al estrés en las hijas homocigotas para el
alelose.
d
Los tres grupos de genotipos no difirieron con respecto a las variables
demográficas. Aunque no emparejamos los grupos especı́ficamente con respecto al
momento del ciclo menstrual en el que se evaluó el cortisol, los tres grupos no
difirieron con respecto a la proporción de niñas pre y posmenarquia, X2 (4,67)o 1,
y los resultados de los estudios con seres humanos son desiguales con respecto a la
posible asociación de la reactividad del cortisol con la fase del ciclo menstrual28–30.
Dado que los 3 grupos tampoco difirieron con respecto a la hora del dı́a en la que
se obtuvo la muestra para determinación del cortisol, F (2,63)o 1, es poco
probable que el momento de evaluación durante el ciclo menstrual pueda explicar
las diferencias en su reactividad entre los tres grupos de genotipos.
e
Recientemente, se ha encontrado que las variantes funcionales del alelo l,
designadas como lA y lG confieren niveles diferentes de expresión del gen
transportador: los alelos lG y s parecen tener niveles comparables de expresión del
gen transportador de serotonina, y en ambos los niveles son más bajos que en el
alelo lA32,33. Decidimos conducir nuestro análisis principal clasificando a las
participantes en tres grupos genéticos basados en los alelos s y l, con
independencia de los subtipos lA y lG (es decir, l/l, l/s y s/s) porque pocos estudios
hasta la fecha han investigado los subtipos de l y, por lo tanto, este análisis permite
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Discusión
El patrón de hallazgos descrito en el presente estudio
proporciona tanto una explicación para los resultados de los
estudios que documentan asociaciones entre el genotipo, exposición al estrés y probabilidad de depresión como una extensión de
los conocimientos sobre la relación entre el polimorfismo
5-HTTLPR y la reactividad al estrés. Desde hace décadas, los
investigadores saben que la exposición a estresores vitales de
gravedad aumenta la probabilidad de depresión posterior35. Sin
embargo, también sabemos que muchos individuos que experimentan estrés vital no desarrollan la enfermedad. Aborda este
problema un número creciente de estudios publicados que, entre
individuos con al menos una copia del alelo s del polimorfismo
5-HTTLPR con la exposición creciente a acontecimientos vitales
estresantes, demuestran mayores tasas de depresión que entre
aquéllos que son homocigotos para el alelo l. En particular,
Kendler et al10 encontraron que los individuos con dos copias del
alelo s tuvieron más probabilidades que aquéllos con dos alelos l
de experimentar depresión como respuesta a )acontecimientos
habituales, poco amenazadores*. Aunque, en función de estos
datos, estos autores formularon la hipótesis de que este
polimorfismo genético produce una mayor sensibilidad a la
influencia de los acontecimientos estresantes que, a su vez,
aumenta la probabilidad de depresión, no pudieron examinar
explı́citamente esta hipótesis con sus datos.
Los hallazgos presentados en este artı́culo demuestran por
primera vez en una muestra de individuos jóvenes que la
reactividad al estrés biológico podrı́a ser un mecanismo decisivo
subyacente de la asociación entre el gen transportador de la
serotonina y la exposición a acontecimientos estresantes en el
aumento del riesgo de depresión36. Aunque los investigadores han
reconocido la relación entre el sistema serotoninérgico y la
depresión, solo recientemente han prestado tención a la relación
entre la serotonina y el estrés. De hecho, en la actualidad, varias
lı́neas de evidencia sugieren que el sistema serotoninérgico
desempeña un importante papel en la regulación de la actividad
del eje HHA. Por ejemplo, los investigadores han documentado la
participación de la neurotransmisión serotoninérgica tanto en la
activación como en el retrocontrol del eje37. Más especı́ficamente,
en animales, los investigadores han demostrado que la serotonina
activa el eje estimulando el factor liberador de corticotropina, lo
que desencadena la liberación de ACTH, y estimula la secreción de
corticoesteroides38. Se ha encontrado que la serotonina aumenta
el retrocontrol negativo del cortisol. Además, como ya hemos
mencionado previamente, los ratones sin el gen del transportador
de la serotonina manifiestan un aumento de la respuesta del eje
HHA al estrés agudo9. Por último, Barr et al39 examinaron la
influencia interactiva de la variación en la región promotora del
gen transportador de la serotonina y una condición de crianza en
las respuestas endocrinas al estrés en crı́as de macacos rhesus.
(footnote continued)
las comparaciones con un número mayor de estudios publicados. No obstante,
también clasificamos a las participantes en tres grupos que se acoplaban más
estrictamente a los niveles de expresión de 5-HTT: 1) individuos heterocigotos
para el alelo largo que confiere la mayor expresión del gen transportador de 5-HT
(expresión elevada: lA/lA); 2) individuos con una copia del alelo s o una expresión
reducida del alelo largo y una copia del alelo lA (lA/s o lA/lG) y 3) individuos con dos
copias del alelo s o un alelo s y la expresión reducida del alelo largo (baja
expresión: s/s o s/lG). Se ha documentado que el alelo lG se comporta de modo
comparable al alelo s de baja expresión34. Los resultados del análisis de la
reactividad al estrés con esta agrupación son comparables a los documentados en
el presente estudio: una interacción significativa grupo por tiempo en la tendencia
lineal, F (2,61)= 5,93, po 0,01, y, en la tendencia cuadrática, F (2,61)= 3,69,
p o0,05. A partir del primer autor del presente estudio está disponible un gráfico
de esta interacción.
Estos investigadores encontraron que los animales con una copia
del alelo s criados por otros animales presentaron mayores niveles
de ACTH durante la separación que tanto los animales l/l como
aquellos con un alelo s criados por la madre, lo que indica que la
variación del gen transportador de la serotonina afecta a la
actividad del eje HHA y que la influencia de 5-HTTLPR en las
respuestas hormonales durante el estrés está modulada por la
experiencia precoz.
Merece la pena mencionar que, en el presente estudio, aunque
las hijas portadoras del alelo s/l y l/l en los polimorfismos fueron
menos reactivas al estrés que las homocigotas portadoras del alelo
s, no difirieron significativamente entre sı́; es decir, las hijas s/l no
fueron más reactivas que las l/l. En general, en los estudios sobre
la interacción del genotipo con los antecedentes de estrés vital de
gravedad se ha encontrado una función escalonada, en la que ser
portador de un alelo s se asocia con mayor riesgo de depresión
que poseer dos alelos l, y ser homocigoto para el alelo s confiere el
mayor riesgo5. La presente investigación es el primer estudio que
examina los niveles de cortisol como respuesta a un estresor de
laboratorio en función del genotipo. En comparación con los
acontecimientos vitales graves acumulativos, podrı́a ser que un
estresor individual de laboratorio fuera demasiado leve, transitorio y circunscrito para desencadenar la producción de cortisol en
individuos l/l y s/l pero suficiente para provocar una respuesta
entre las participantes portadoras de s/s. Por esta razón, en
individuos que son homocigotos para el alelo s el umbral para la
producción de cortisol como respuesta al estrés podrı́a ser más
bajo que en los demás. De hecho, esta hipótesis coincide con el
hallazgo de Kendler et al10 de que los individuos con dos copias
del alelo s tuvieron más probabilidades de experimentar depresión como respuesta a lo que consideraban )acontecimientos
habituales, poco amenazadores*. Para examinar esta hipótesis
más explı́citamente, serı́an inestimables estudios diseñados para
manipular de modo paramétrico el nivel de estrés.
Como conclusión, en este estudio hemos demostrado que la
reactividad biológica al estrés es un mecanismo verosı́mil que es
la base de la asociación entre el genotipo y la exposición al estrés
vital en la predicción del inicio de la depresión. Un notable punto
fuerte en este estudio es que los resultados no están confundidos
por los antecedentes de depresión; de hecho, ninguna de las
participantes habı́a experimentado un trastorno previo de eje I.
Será importante seguir a esta muestra para examinar la utilidad
del genotipo, los antecedentes familiares y la reactividad al estrés
en la predicción del desarrollo del trastorno. Los resultados del
presente estudio destacan la importancia de la relación entre el
polimorfismo 5-HTTLPR y el funcionamiento del eje HHA en la
inducción de un trastorno emocional. Por lo tanto, es decisivo que
los investigadores continúen trabajando para dilucidar la naturaleza de esta asociación de modo que podamos desarrollar
programas y procedimientos que prevengan la incidencia de
enfermedades psiquiátricas en los individuos en alto riesgo.
Financiación
La presente investigación se financió con becas de la National
Alliance for Research in Schizophrenia and Affective Disorders y el
National Institute of Mental Health (MH74849). Los autores
desean expresar su agradecimiento a Kirsten Gilbert por su ayuda
en el reclutamiento y organización de las participantes en el
estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
ARTICLE IN PRESS
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
I.H. Gotlib et al / Psiq Biol. 2010;17(1):6–11
Bibliografı́a
1. Gotlib IH, Hammen CL, editors. Handbook of Depression. New York: Guilford
Press; 2002.
2. Levinson DF. The genetics of depression: A review. Biol Psychiatry.
2006;60:84–92.
3. Firk C, Markus CR. Serotonin by stress interaction: A susceptibility factor for
the development of depression? J Psychopharmacol. 2007 doi:10.1016/
j.psiq.2010.01.002.
4. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg DB, Petri S. Association of
anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene
regulatory region. Science. 1996;274:1527–31.
5. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. Influence
of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
Science. 2003;301:386–9.
6. Kim J-M, Stewart R, Kim S-W, Yang S-J, Shin I-S, Kim Y-H, et al. Interactions
between life stressors and susceptibility genes (5-HTTLPR and BDNF) on
depression in Korean elders. Biol Psychiat. 2007 doi:10.1016/
j.psiq.2010.01.002.
7. Zalsman G, Huang YY, Oquendo MA, Burke AK, Hu XZ, Brent DA. Association of
a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression. Am J
Psychiatry. 2006;163:1588–93.
8. Kaufman J, Yang BZ, Douglas-Palumberi H, Houshyar S, Lipschitz D, Krystal JH,
et al. Social supports and serotonin transporter gene moderate depression in
maltreated children. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:17316–21.
9. Li Q, Wichems C, Heils A, Van de Dar LD, Lesch K-P, Murphy DL. Reduction of
5-HT1A binding sites in 5-HT transporter knockout mice. J Pharmacol Exp
Ther. 1999;291:999–1007.
10. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B. The interaction of stressful
life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of
episodes of major depression. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:529–35.
11. Hariri AR, Drabant EM, Munoz KE, Kolachana BS, Mattay VS, Egan MF. A
susceptibility gene for affective disorders and the response of the human
amygdala. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:146–52.
12. Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE,
Kolachana BS. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate- amygdala
interactions: A genetic susceptibility mechanism for depression. Nature
Neurosci. 2005;8:828–34.
13. Federenko IS, Nagamine M, Hellhammer DH, Wadhwa PD, Wüst S. The
heritability of hypothalamus pituitary adrenal axis responses to psychosocial
stress is context dependent. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6244–50.
14. Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression. Horm Behav. 2003;43:60–6.
15. Sapolsky RM. The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major
depression: A primer on neuron death. Biol Psychiatry. 2000;48:755–65.
16. Hammen CL. Stress and depression. Ann Rev Clin Psychology. 2005;1:293–319.
17. Burke HM, Davis MC, Otte C, Mohr DC. Depression and cortisol responses to
psychological stress: Ameta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2006;30:846–56.
18. Williamson D, Birmaher B, Axelson D, Ryan N, Dahl R. First episode of
depression in children at low and high familial risk for depression. J AmAcad
Child Psychiatry. 2004;43:291–7.
19. First MB, Gibbon M, Spitzer RL, Williams JBW. Structured Clinical Interview for
DSM-IV Axis I Disorders: Clinician Version. Washington, DC: American
Psychiatric Press; 1997.
11
20. Kaufman J, Birmaher B, Brent D, Rao U, Flynn C, Moreci P, et al. K-SADS-PL: Initial
reliability and validity data. J Am Acad Child Adol Psychiatry. 2000;39:980–8.
21. Kovacs M. The Children’s Depression Inventory Manual. New York: MultiHealth Systems; 1992.
22. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Manual for the Beck Depression Inventory—II.
San Antonio, TX: Psychological Corporation; 1996.
23. Wechsler D. WISC-III: Wechsler Intelligence Scale for Children—3rd Edition
Manual. San Antonio TX: Psychological Corporation; 1991.
24. Ewart CK, Jorgensen RS, Suchday S, Chen E, Matthews KA. Measuring stress
resilience and coping in vulnerable youth: The Social Competence Interview.
Psychol Assess. 2002;14:339–52.
25. Dickerson SS, Kemeny ME. Acute stressors and cortisol responses: A
theoretical integration and synthesis of laboratory research. Psychol Bull.
2004;130:355–91.
26. Rylander-Rudqvist T, Hakansson N, Tybring G, Wolk A. Quality and quantity of
saliva DNA obtained from the self-administrated Oragene method: A pilot
study on the cohort of Swedish men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2006;15:1742–5.
27. Heils A, Teufel A, Petri S, Stöber G, Riederer P, Bengel D, et al. Allelic variation of
human serotonin transporter gene expression. J Neurochem. 1996;66:2621–4.
28. Marinari KT, Leshner AI, Doyle MP. Menstrual cycle status and adrenocortical
reactivity to psychological stress. Psychoneuroendocrinology. 1976;1:213–8.
29. Abplanalp JM, Livingston L, Rose RM, Sandwisch D. Cortisol and growth
hormone responses to psychological stress during the menstrual cycle.
Psychosom Med. 1977;39:158–77.
30. Kirschbaum C, Kudielka BM, Gaab J, Schommer NC, Hellhammer DH. Impact of
gender, menstrual cycle phase, and oral contraceptives on the activity of the
hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Psychosom Med. 1999;61:154–62.
31. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Two formulas
for computation of the area under the curve represent measures of total
hormone concentration versus time-dependent change. Psychoneuroendocrino. 2003;28:916–31.
32. Neumeister A, Hu XZ, Luckenbaugh DA, Schwarz M, Nugent AC, Bonne O.
Differential effects of 5-HTTLPR genotypes on the behavioral and neural
responses to tryptophan depletion in patients with major depression and
controls. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:978–86.
33. Wendland JR, Martin BJ, Kruse MR, Lesch KP, Murphy DL. Simultaneous
genotyping of four functional loci of human SLC6A4, with a reappraisal of 5HTTLPR and rs25531. Mol Psychiatry. 2006;11:224–6.
34. Hu X, Oroszi G, Chun J, Smith TL, Goldman D, Schuckit MA. An expanded
evaluation of the relationship of four alleles to the level of response to alcohol
and the alcoholism risk: Neurobiological, behavioral, and environmental
relations to drinking. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:8–16.
35. Brown G, Harris T. Social Origins of Depression. London: Tavistock; 1978.
36. Porter RJ, Gallagher P, Watson S, Young AH. Corticosteroid-serotonin
interactions in depression: A review of the human evidence. Psychoneuroendocrino. 2004;173:1–17.
37. O’Hara R, Schroder CM, Mahadevan R, Schatzberg AF, Lindley S, Fox S, et al.
Serotonin transporter polymorphism, memory and hippocampal volume in
the elderly: Association and interaction with cortisol. Mol Psychiatry.
2007;12:544–55.
38. Fuller RW. Serotonin receptors involved in regulation of pituitaryadrenocortical function in rats. Behav Brain Res. 1996;73:215–9.
39. Barr CS, Newman TK, Shannon C, Parker C, Dvoskin RL, Becker ML, et al.
Rearing condition and rh5-HTTLPR interact to influence limbichypothalamicpituitary-adrenal axis response to stress in infant macaques, 2004.