texto de clases teoricas - Facultad de Medicina UFRO

I UNIDAD
ALTERACIONES CELULARES Y LA SUSTANCIA FUNDAMENTAL
1.CONCEPTO DE ENFERMEDAD Y CAUSALIDAD
Desde el punto de vista que hemos mencionado la Patología General y la Anatomía Patológica
estudian las enfermedades desde diferentes perspectivas. La Patología General, es referida al estudio
de los procesos, basados en los conceptos generales, los cuales son aplicados a grandes grupos de
alteraciones que tienen elementos en común, como son los procesos defensivos locales o generales,
las alteraciones circulatorias, etc. La Anatomía Patológica por su parte es una de las ramas de la
medicina que estudia las enfermedades como procesos particulares y se refiere no sólo a la traducción
morfológica de éstas, sino que incluye a la enfermedad como un proceso en su totalidad, desde la
etiología, patogenia, evolución y consecuencias sobre el individuo y quienes lo rodean.
La tendencia actual es clasificar los procesos patológicos de acuerdo a su origen, sin embargo,
la gran mayoría de estos aún permanecen sin ser resueltos, por lo cual muchas veces estas
clasificaciones de las enfermedades o grupos de enfermedades han ido variando paulatinamente junto
con el desarrollo de la Medicina.
En la patogénesis formal o morfopatología, intentamos encontrar una explicación conceptual de
dichos procesos, con los cuales podemos dar una interpretación satisfactoria a fenómenos particulares.
De esta manera, la mayoria de las enfermedades pueden agruparse en los grandes capítulos de la
patología general, dentro de los cuales se incluyen: las alteraciones de las células y su medio ambiente,
las alteraciones circulatorias, los procesos defensivos (inflamación, curación de las heridas,
inmunopatología), las alteraciones del crecimiento y diferenciación celular, los tumores y finalmente las
alteraciones del desarrollo o malformaciones congénitas.
Factores exógenos o externos
La enfermedad entendida como un desequilibrio entre el sujeto y su medio ambiente, determina
que las enfermedades o procesos patológicos pueden ser producidas por causas externas o exógenas
que influyen directamente sobre el individuo o bien determinadas por factores endógenos o inherentes
al individuo.
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Las causas exógenas o externas corresponden a todos aquellos agentes que pueden
determinar en el huésped una alteración producto de su toxicidad o violencia, o bien asociadas con
otras, ya sea por su presencia o carencia y que pueden determinar un daño, como por ejemplo las
enfermedades nutricionales como el escorbuto (déficit de vitamina C), el beri-beri (déficit de tiamina), el
raquitismo (déficit de vitamina D).
En este sentido, la mayor parte de los agentes externos tienen relación con la concentración,
tiempo de exposición, intensidad, efectos asociados con otras sustancias (tales efectos pueden ser
aditivos, acumulativos), o bien, asociados a una capacidad defensiva disminuida por parte del huesped.
Dentro de los agentes externos podemos mencionar los agentes físicos, químicos y biológicos.
De esta manera, son innumerables los agentes capaces de producir enfermedades, por lo que no es
posible tratar en toda su extensión muchos de ellos. De esta manera, sólo a manera de ejemplo,
mencionamos algunos de ellos con especial énfasis en los mecanismos mediante los cuales se
producen las lesiones. Mencionaremos por ejemplo, la temperatura, la electricidad, las radiaciones
ionizantes, no ionizantes, dejando de lado otros como las fuerzas mecánicas, los agentes químicos,
biológicos como agentes capaces de producir enfermedad.
Enfermedades producidas por alteraciones en la temperatura
A pesar de la capacidad del ser humano de sobrevivir y aceptar marcadas variaciones en la
temperatura ambiental, la temperatura interna debe ser mantenida dentro de un estrecho rango para
evitar las lesiones térmicas. La muerte celular ocurre si la temperatura de la sangre es mantenida sobre
5 grados o bajo 15 grados de la temperatura normal de la sangre. La intensidad del daño causado a
cualquier temperatura tiende a ser proporcional con la duración e intensidad del episodio de frío o calor.
Las funciones somáticas circulatorias son las más susceptibles a las
variaciones de la temperatura. La piel es el principal sitio de pérdida de calor durante la exposición al
frío o de ganancia de esta durante la exposición al calor, las mucosas son rara vez comprometidas por
frío o calor, dentro de estas la respiratoria es la que con mayor frecuencia se compromete.
Hipotermia local
La disminución de la temperatura produce un retardo en la actividad metabólica de las células y
puede causar un cambio celular irreversible, atribuido a la formación de hielo intracelular. Pero esto, no
implica que las lesiones por hipotermia sean dependientes de la presencia o ausencia de congelación.
Las lesiones más importantes son producidas a nivel de las paredes de los pequeños vasos sanguíneos
y de la sangre. De este manera, un breve período de una intensa hipotermia puede ser suficiente para
producir lesiones a nivel capilar, daño en su pared, aumento de la permeabilidad, transudación, edema,
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formación de vesículas a nivel de la piel, etc. Una vez que el daño vascular es producido las
consecuencias secundarias a la hipoxia isquémica empiezan a manifestarse hasta llegar incluso hasta
la gangrena. Este daño puede traducirse, ya sea por una alteración degenerativa de las células
endoteliales (alteración de las uniones intercelulares) hasta la necrosis con destrucción de la pared y
trombosis secundaria a nivel de la microcirculación.
Hipotermia generalizada
Si un área expuesta al frío es relativamente pequeña, estas lesiones pueden no tener una gran
significación para el organismo, pero si esta área es de gran extensión y el cuerpo entero esta expuesto
a una baja temperatura, esta puede bajar lo suficiente como para determinar un colapso circulatorio, sin
que necesariamente las lesiones locales sean evidentes macro o microscópicamente. El colapso
circulatorio aparece cuando la temperatura es reducida aproximadamente a 20°C. La inmersión en agua
fría o exposición a corrientes de aire frío pueden bajar la temperatura del cuerpo a niveles incompatibles
con la vida en periodos muy cortos de tiempo. En estos casos pueden no aparecer cambios anatómicos
o histológicos considerados como patognomónicos de una muerte por hipotermia.
Hipertermia local
Los seres humanos son sin duda los más susceptibles a las lesiones producidas por el aumento
de la temperatura, las que determinan frecuentemente la aparición de quemaduras. La elevación de la
temperatura en algunos grados sobre la temperatura normal de la sangre puede producir lesiones.
Cualquier temperatura va a producir una lesión y no necesariamente debe estar en relación con
la duración del episodio. En temperaturas de baja intensidad entre 45 y 50 grados se produce un
marcado efecto sobre el metabolismo del tejido afectado y se requiere de algunas horas en estos
niveles de temperatura para que el daño celular sea irreversible. Las temperaturas más altas requieren
de períodos más cortos. La necrosis epidérmica ocurre a temperaturas que están cercanas a los 70°C,
requiriéndose para ello solo algunos segundos, en cambio, temperaturas de alrededor de 50 grados se
requieren de periodos de aproximadamente 10 minutos.
Las lesiones iniciales observadas en la hipertermia son más funcionales que estructurales. Los
capilares de los pequeños vasos se dilatan cuando la temperatura se eleva, la permeabilidad aumenta y
los vasos sanguíneos dejan salir líquido al espacio intersticial con el consecuente edema. Cuando este
edema se extiende a las porciones epidérmicas aparece la colección de líquidos en espacios
neoformados o vesículas <Imagen>.
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La magnitud de la lesión está en relación con la profundidad que ha alcanzado la destrucción de
los tejidos. Este hecho, ha permitido clasificar los distintos tipos de quemaduras en diversos grados. Así
las quemaduras se clasifican en tres grados de acuerdo a su profundidad: las de primer grado
comprometen sólo la epidermis, las de segundo la dermis (superficial o profunda) y las de tercer grado
comprometen la hipodermis o tejidos más profundos.
Hipertermia generalizada
La temperatura del cuerpo puede aumentar en algunas condiciones pudiendo soportar
temperaturas de hasta 42,5 grados. En estados febriles las manifestaciones y las consecuencias del
aumento de la temperatura se traducen por una marcada vasodilatación generalizada, con una
acentuada disminución del volumen sanguíneo efectivo, ambos elementos traen consigo una disparidad
entre el árbol vascular y su contenido produciéndose el colapso circulatorio y posteriormente
respiratorio.
Lesiones producidas por electricidad
La electricidad no produce lesiones a menos que un cuerpo o segmento de él entre a formar
parte de un circuito entre dos conductores. La vía que sigue la corriente eléctrica a través del cuerpo
tiende a ser la línea recta más corta entre los dos puntos en contacto. En este sentido, se tienden a
producir las lesiones en los sitios en donde existe el primer contacto y en donde se encuentra el sitio de
salida por donde la corriente entra nuevamente al circuito. Los efectos que puede tener la electricidad
sobre los tejidos y células esta dado por la:
- temperatura ( determinado por la intensidad de la corriente eléctrica y la resistencia)
- por electrólisis
- su efecto específico sobre los potenciales de membrana celular.
El efecto creado por la corriente depende de la clase de corriente (continua o alterna) de la
cantidad de corriente (amperage), de la intensidad (voltage), de la resistencia ofrecida por los tejidos.
También guarda relación con el efecto de la electricidad, la duración del episodio y del área de
superficie de contacto. La corriente alterna en general produce más lesiones que la corriente continua,
la que es frecuentemente ocupada en forma industrial y doméstica en frecuencia de 60 ciclos por lo cual
tiende a producir marcadas alteraciones en los centros respiratorios y en la actividad cardiaca. Uno de
los peligros mayores de la corriente alterna es su efecto tetanizante. Mayores detalles acerca de las
consecuencias de la energía eléctrica sobre el organismo son tratadas en asignaturas como Medicina
Legal.
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Lesiones producidas por radiaciones
La energía radiante puede ser usada con fines diagnósticos y terapéuticos, como por ejemplo,
en el diagnóstico de lesiones mediante imágenes radiográficas o en el tratamiento de algunas
neoplasias, sin embargo, en ocasiones puede ser extremadamente destructiva sobre los tejidos y sobre
los organismos. Este hecho, ha sido muy bien documentado particularmente en las explosiones
atómicas.
El uso de energía radiante ocupa un lugar importante en la práctica médica. El efecto de las
radiaciones a nivel físico-químico se expresan principalmente si producen o no ionización de moléculas
y átomos. La ionización produce la transferencia de energía producto de la radiación sobre la sustancia,
induciendo el desplazamiento de electrones a partir de átomos y moléculas. La radiación también puede
producir excitación o aumentar la energía de los electrones en los átomos o moléculas, pero esta
excitación no parece ser un mecanismo por el cual se produzcan grandes cambios físico-químicos
dentro de las células.
Existe esencialmente 2 formas de energía radiante que incluye las dos formas de propagación
de la energía : la primera consiste en las variaciones electromagnéticas que son propagadas por el
movimiento de ondas y la segunda a través del rápido movimiento de las partículas como neutrones y
protones. La luz al ser emitida produce una perturbación en el medio que atraviesa, produciendo por un
lado un campo magnético y un campo eléctrico. La onda a través de la cual se propaga esta forma de
energía tiene una amplitud y una frecuencia. Dependiendo de la longitud de esta onda (la diferencia
entre los máximos de la onda), pueden encontrarse: los rayos cósmicos, rayos gamma, raxos X, la luz
ultravioleta, la luz visible, los rayos infrarrojos, las microondas, las ondas de radio etc. Las radiaciones
ionizantes comprenden el grupo desde los rayos cósmicos hasta los rayos X, siendo no ionizantes
aquellas que de encuentran más allá de este espectro.
La energía radiante incluye un amplio rango de energías como la electricidad, rayos infrarrojos,
rayos visibles al ojo humano, rayos ultravioletas, cósmicos y otros de interés particular en nuestro
campo como son los rayos X, rayos Gama, etc. Los rayos X y Gamma son similares en sus
interacciones, pero diferentes en su origen. Los mecanismos de acción de las radiaciones han sido
propuestos en base a dos teorías:
-Teoría del blanco o teoría de acción directa
Propone que la energía radiante actúa golpeando directamente a la molécula blanco dentro de
la célula. Es posible que un solo golpe pueda ionizar los componentes o sustancias vitales dañando y
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eventualmente matando a la célula. La información en este campo sugiere que el ADN es la sustancia
blanco más vulnerable a las radiaciones, más específicamente las zonas de unión de las moléculas de
ADN. Sin embargo, las macromoléculas dentro de las membranas, enzimas y otros constituyentes
también pueden ser alterados por las radiaciones.
-Teoría de acción indirecta
Propone que la energía radiante fija su efecto en generar los llamados radicales libres. La
secuencia postulada : absorción de la energía radiante a través de la radiolísis del agua celular con
formación de moléculas ionizadas como H2O+, H2O- y de formas disociadas de radicales como H+, H-,
las cuales inician una serie de reacciones en cadena producto de las reacciones provenientes del agua
tisular y formadas a partir de otros radicales libres como el H2O2 y el H2. En último término estos
radicales libres interactúan con componentes citoplasmáticos los cuales interfieren predominantemente
con ácidos nucleicos y enzimas.
La transferencia de energía a través de órganos de sustancias blancos puede tener un efecto
inaparente y puede requirir desde algunos minutos hasta décadas para mostrar su efecto, por lo cual el
periodo de latencia de esta forma de acción no es totalmente comprendida. Los efectos biológicos de la
radiación pueden ser divididos como efectos generales sobre células y tejidos y como los cambios en
algunos sistemas u órganos específicos y por la irradiación total del cuerpo.
Efectos generales de las radiaciones sobre células y tejidos
La energía radiante puede matar células en forma inmediata bloqueando su capacidad de
reproducción, o bien, inducir un número de alteraciones no letales en macromoléculas específicas
incluyendo enzimas y membranas celulares, o bien, inducir una gran variedad de mutaciones que
pueden ser o no letales, producción de tumores, etc.
El efecto de las radiaciones ionizantes guarda relación con : tipo celular, nivel tisular de oxígeno,
capacidad de reparación del daño y fase del ciclo celular en que se encuentre la celula irradiada.
En general las células son sensibles a la energía radiante en proporción directa a su capacidad
reproductiva o actividad mitótica e inversamente proporcional a su nivel de especialización. Así, se
reconocen células con una radiosensibilidad alta como las células linfoides, sistema hematopoyético, las
células germinales, el epitelio intestinal, etc. Las células y tejidos con una radiosensibilidad mediana se
incluyen el tejido conjuntivo, la glia, los endotelios, los cartílagos de crecimiento y el hueso. Con una
sensibilidad muy baja las células musculares y las células ganglionares.
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Múltiples estudios han determinado que existe un distinto grado de sensibilidad o resistencia a
las radiaciones ionizantes por parte de las células tumorales, así en tumores derivados del sistema
hematolinfático como leucemias, linfomas y tumores derivados de células germinales son altamente
sensibles a las radiaciones, en cambio, los tumores derivados de la musculatura estriada
(rabdomiosarcoma) o musculatura lisa (leiomiosarcoma) son resistentes a los efectos de la radiación. Es
importante destacar que la radiosensibilidad tanto de tejidos normales como tumorales es modificada
sustancialmente por la capacidad del oxígeno de potenciar el efecto de la radiación ionizante. También
es importante destacar que las moléculas de ADN son las macromoléculas más vulnerables dentro de
las células. El efecto básico de la energía radiante es la inhibición en la síntesis de ADN y la
interferencia de los procesos de la mitosis. Se ha determinado que el ARN mensajero es una de las
sustancias blanco más importantes. Los efectos de la radiación sobre ciertos órganos específicos deben
ser estudiados en forma individual. Es importante destacar y conocer los efectos de las radiaciones
sobre la piel, el sistema hematopoyético, las gónadas <Imagen>, el sistema nervioso y gastrointestinal.
Factores endógenos o internos
Son aquellos inherentes al individuo. En este grupo encontramos todas aquellas alteraciones
genéticas ya sean hereditarias o no y los transtornos del desarrollo o malformaciones. Dentro de las
causas endógenas surgen conceptos que intentan explicar el porqué un individuo enferma y otro no, al
ser sometidos a idénticas condiciones.
Alteraciones genéticas
Alrededor de 3.000 enfermedades tienen una base genética. Se estima que un 10% de los
niños hospitalizados padecen de algunos trastornos considerados como genéticos. Por otro lado
muchas afecciones de los adultos tienen un componente genético importante como son la
ateroesclerosis, diabetes, etc. Con el desarrollo de técnicas de ADN recombinante y la secuenciación de
ADN, en un corto plazo muchas de esas enfermedades podrán ser estudiadas desde un punto de vista
molecular. Las enfermedades de causa genética pueden agruparse como trastornos cromosómicos,
monogénicos y multifactoriales. Dentro de los trastornos cromosómicos se incluyen el exceso y pérdida
de cromosomas, supresión de parte de un cromosoma o una translocación. En el grupo de los
trastornos que comprometen a un sólo gen se incluyen todas aquellas mutaciones simples. Los
trastornos multifactoriales se deben a la alteración de varios genes. Este patrón no sigue las reglas de la
herencia mendeliana, por lo cual su expresión como causa de enfermedad es en extremo variable.
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Constitución
Son los elementos objetivos y abstractos que definen a un individuo como diferente de los de su
misma especie. Son las características particulares de un sujeto en lo físico y mental. En el intento de
sistematizar los distintos tipos de constitución podemos decir que la constitución individual no varía
considerablemente en los periodos de la vida y en general son considerados como de caracter genético,
ya sea como una expresión fenotípica de un genotipo determinado. Por otro lado, se reconocen
diferentes tipos constitucionales que intentan relacionar caracteres individuales de un sujeto y algunas
enfermedades. Desde tiempos inmemoriables en la época de Hipócrates se reconocían los tipos
constitucionales como el tísico y el apoplético. Vesalio y Silvio contribuyeron marcadamente a los
conceptos de la caracterización morfológica de los tipos constitucionales. Una de las clasificaciones más
aceptadas en la actualidad es la de Kretshmer en la que se reconocen 4 tipos fundamentales : El
leptosómico, el atlético, el pícnico y el displásico, siendo el temperamento del individuo parte de su
constitución. Por otro lado Sheldom reconoce solamente tres grandes grupos. El endomorfo, el
ectomorfo y el mesomorfo, y el temperamento es un elemento secundario En cualquiera de las
clasificaciones es posible agrupar al pícnico y al endomorfo como representantes del mismo grupo (el
apoplético de Hipócrates) <Imagen>. En estos sujetos predominan los diámetros horizantes sobre los
verticales, es decir son sujetos de baja estatura con circunferencias mayores , en donde predominan
"las vísceras", o aquellos órganos derivados del endodermo. Este tipo constitucional se asocia con
mayor frecuencia a ciertos grupos de enfermedades como por ejemplo las enfermedades
cardiovasculares y los accidentes cerebro-vasculares, además de otras enfermedades metabólicas
como Diabetes Mellitus, gota, obesidad. Este tipo constitucional está clásicamente descrito en la obra de
Cervantes en el personaje de Sancho. Los individuos en los que predominan los diámetros verticales
sobre los horizontales, son altos, delgados, (tísicos), están en el grupo de los leptosómicos o
ectomorfos, es decir, sujetos en los cuales el panículo adiposo es escaso, las prominencias óseas
notables y que está caracterizados en la persona del Quijote <Imagen>. En este grupo se observan
algunas enfermedades con mayor frecuencia como la úlcera péptica, hipertiroidismo, esquizofrenia, etc.
En el tipo atlético o mesomorfo en donde predominan las masas musculares y el movimiento,
frecuentemente de temperamento viscoso, tienden a presentar con mayor frecuencia epilepsia y por
supuesto lesiones secundarias a traumatismos <Imagen>.
Predisposición
Se refiere a una mayor probabilidad de un organismo de enfermar. En esta predisposición
entran en juego todas las variables que definen a un sujeto como un ser individual como por ejemplo el
sexo, la edad, la raza, todas aquellas variables biológicas que un sujeto tiene durante su existencia. En
relación al sexo podemos señalar que existen enfermedades que se dan con mayor frecuencia en la
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mujer como por ejemplo la litiasis de la vesícula biliar, el cáncer de la vesícula biliar, las enfermedades
del colon, enfermedades inmunológicas o autoinmunes, etc., en cambio, en el hombre la úlcera gástrica,
el cáncer gástrico, el infarto al miocardio, la ateroesclerosis son las que lo afectan con mayor frecuencia.
La edad es un factor muy importante porque en los distintos grupos etarios se pueden observar
con mayor frecuencia algunos grupos de enfermedades, es decir, a edades determinadas se observan
enfermedades determinadas, como por ejemplo en los niños en los cuales obviamente las
malformaciones congénitas y los defectos connatales se ven con mayor frecuencia. Los tumores óseos
en el grupo infantil entre 10 y 20 años; las enfermedades degenerativas en los sujetos viejos, así como
los tumores epiteliales benignos y malignos. También podemos observar que las enfermedades
metabólicas o Tesaurismosis se expresan predominantemente en la niñez.
La raza también es un factor importante en la distribución de la frecuencia de algunas
enfermedades, ya que algunas se observan con inusual frecuencia dependiendo del grupo étnico del
cual deriva un sujeto o una población. Los tumores de la musculatura lisa son más frecuentes en sujetos
negros, en los anglosajones los tumores malignos de la glándula mamaria, algunas enfermedades
metabólicas como la enfermedad de Gaucher que es frecuentemente observada en sujetos de raza
Judía; en esta etnia es extremadamente rara la ocurrencia del cáncer del cuello del útero. En las razas
autóctonas de América se ha demostrado una mayor frecuencia de litiasis de la vesícula biliar. En la
raza Mapuche hemos observado algunas enfermedades que se ven con mayor frecuencia y
generalmente con una evolución más agresiva como es el caso de la Tuberculosis. El cáncer de
órganos genitales masculinos y el cáncer de mama son infrecuentes en esta población. La
predisposición guarda relación con el patrón genético de los sujetos, así como con las enfermedades y
algunas malformaciones congénitas. El sistema inmune y su respuesta tanto de expresión de antígenos
de histocompatibilidad como de la respuesta inmune en general está genéticamente determinada y
existen sujetos que presentan ciertos haplotipos ya sea de grupos sanguíneos o de antígenos de
histocompatibilidad en los cuales se observa una mayor predisposición a presentar algunas
enfermedades.
Etiología multifactorial
Hasta ahora, nos hemos referido a la Patogénesis causal o principios de causalidad en
búsqueda de una explicación unitaria capaz de dar cuenta del proceso completo, sin embargo, como
hemos visto intervienen una serie de factores internos y externos. También hemos observado que
dentro de los factores internos la predisposición y constitución juegan un rol importante en la
susceptibilidad individual o de grupo a presentar una enfermedad determinada en un medio ambiente
particular o con agentes capaces de determinar diversos grados de daño. En la actualidad es difícil
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aceptar salvo en algunas enfermedades puntuales que la enfermedad sea producida por sólo una
causa, sino más bien es la consecuencia de la interacción tanto de factores internos como externos, es
decir, se requiere de la presencia de más de un agente para determinar una enfermedad. La llamada
Etiología Multifactorial de las Enfermedades intenta explicar la base sobre la cual la enfermedad como
proceso se desarrolla y en la cual cada uno de los agentes participa en variable intensidad en forma
acumulativa o aditiva. La asociación de cada uno de estos elementos juega un rol distinto en sujetos
diferentes. Complejos estudios epidemiológicos han demostrado que gran parte de las enfermedades
presentan los llamados factores de riesgo los cuales durante el transcurso del tiempo interactúan hasta
desencadenar la aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, existiendo un largo periodo
en el cual las manifestaciones clínicas son inaparentes o escasas sin que por ello signifique la ausencia
de la enfermedad, tal es el caso de la ateroesclerosis, en la cual no existe una etiología única que
permita explicar la aparición de placas ateromatosas en las arterias elásticas. En esta enfermedad se
sabe que condiciones como la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la obesidad, diabetes, el
tabaquismo, la hiperuricemia, determinan la aparición con mayor o menor frecuencia e intensidad.
2. NECROSIS
La muerte celular es la pérdida irreversible de las funciones de la célula que determina la
destrucción de la estructura por medio de un proceso de disolución o lisis celular. La muerte celular
debe considerarse como un proceso normal en la mantención, regeneración y crecimiento de los
órganos y tejidos, también debe considerarse como parte del proceso de maduración o envejecimiento
celular.
Cuando la muerte sobreviene prematuramente por una alteración o noxa, o sea, es causada por
un fenómeno patológico en el sujeto vivo, lo denominamos necrosis o muerte celular patológica.
Existen múltiples ocasiones en que ocurre la muerte celular y no son necrosis como las que
ocurren en la fijación de los tejidos para el examen histológico (Ej: fijación en formalina), en la
mantención de tejidos lábiles, o aquellos que están en constante renovación. En ambos casos hay
muerte celular, en el primer caso es rápida para evitar la modificación de la estructura que deseamos
observar, la segunda es un proceso lento y continuo que termina en la desintegración celular.
La necrosis es la consecuencia más grave que puede provocar una noxa sobre una célula, ya
que ha sobrepasado todos los límites de la capacidad de adaptación, la homeostasis celular. Esta noxa
que puede tener una gran variedad de orígenes como agentes físicos, químicos o biológicos, los que
han dañado profundamente el metabolismo o la estructura celular llevando a la célula al "punto de no
retorno", es decir, a la irreversibilidad del proceso, que se mantiene en forma independiente aún cuando
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se suspenda la noxa. Este "punto de no retorno" es variable para cada célula de acuerdo a su grado de
diferenciación y nivel metabólico, por lo cual no es posible predecir en que momento se ha llegado a
este punto. De mayor complejidad es la interpretación de los signos que evidencian una lesión
irreversible, cuando se trata de tejidos, órganos, sistemas u organismos. Además se debe incluir en la
acción de esta noxa algunas de las variables inherentes a ella como son: la intensidad, concentración,
tiempo de acción, etc.
De acuerdo con esta definición no existe necrosis en forma fisiológica u ortológica, sino que
siempre es una manifestación patológica de la muerte celular. Debe diferenciarse también de la muerte
de las células del organismo, cuando este cesa en sus funciones. En el cadáver paulatinamente van
muriendo sus células pero, no hay necrosis. Una vez ocurrida la muerte celular, la acción de enzimas
provocan la disolución de las estructuras, hasta hacerlas desaparecer como detritus y restos celulares
<Imagen>. En el caso de la muerte celular ortológica se produce la autólisis por liberación de las
enzimas lisosomales.
En la necrosis, es posible observar alteraciones en la estructura, comportamiento tintoreal
desde la muerte hasta su desaparición y que nos permiten reconocer a la necrosis y dieferenciarla de
otras fromas de muerte celular
- Necrobiosis: que es aquel período en que la célula no evidencia aún signos morfológicos de la
muerte.
- Necrofanerosis: en que aparecen cambios estructurales que permiten inferir que la célula ha muerto.
- Necrolisis: consiste en la disolución del material celular.
Necrobiosis
Es un mal término, ya que da a entender dos elementos opuestos en su existencia. Se refiere a
que la necrosis celular que no se ha manifestado morfológicamente, o bien, estos cambios no permiten
diferenciar en forma categórica la muerte celular. La necrobiosis esta entonces entre el punto de no
retorno y el momento en que existe una clara traducción de la muerte celular desde el punto de vista
morfológico. La duración de este período en que la célula está necrótica pero sin evidencias
morfológicas depende de la sensibilidad y especificidad del instrumento con el cual se esta analizando.
La necrosis es un concepto a nivel celular por lo que las alteraciones microscópicas son las que han
sido descritas con mayor profundidad. Sin embargo, el uso de la microscopía de contraste de fases, la
microscopía electrónica, ha permitido acortar cada vez más el período de duración de la necrobiosis.
En esta etapa se han descrito alteraciones nucleares y citoplasmáticas, en especial aquellos
cambios de afinidad tintorial con colorantes vitales y alteraciones de la morfología nuclear evidenciadas
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con el microscopio de contraste de fases como son el núcleo granular y el núcleo brillante.En general
las alteraciones morfológicas son menos comprendidas que las alteraciones funcionales que se
producen posterior al punto de no retorno.
Necrofanerosis
Posterior a las alteraciones poco manifiestas de la necrobiosis aparecen alteraciones que se
observan frecuentemente, algunas exclusivamente en la necrosis. Distinguimos fundamentalmente
alteraciones en el núcleo y citoplasma.
Alteraciones nucleares
- Picnosis: Denota una disminución de tamaño nuclear con aumento de la basofilia nuclear. El núcleo
se torna redondo, pequeño y oscuro, en el que no se distingue el normal patrón de distribución de la
cromatina. Los cambios fundamentales son una disminución del H2O intranuclear, y de una
despolimerización del ADN. La picnosis puede verse en otros procesos, especialmente de tipo reactivo,
por lo cual no necesariamente su presencia significa necrosis <Imagen>.
- Cariorrexis: En esta etapa el núcleo aumenta su tamaño, la cromatina comienza a dispersarse,
agrupándose alrededor de la membrana nuclear. Esta última presenta algunas zonas de solución de
continuidad (rexis), por los cuales empiezan a salir el material nuclear hacia el citoplasma. La cariorrexis
es un fenómeno que sólo se observa en la necrosis, considerándose como patognomónico de esta
<Imagen>.
- Cariolisis: Es la última etapa y no necesariamente propia de la necrosis, ya que es la vía final
mediante la cual el núcleo desaparece paulatinamente en el citoplasma, observándose en ocasiones
como una especie de fantasma nuclear, o bien simplemente desapareciendo. Es parte tanto de la
necrosis como de la autólisis cadavérica <Imagen>.
Alteraciones citoplasmáticas
Las alteraciones citoplasmáticas van desde la pérdida de la afinidad tintoreal con colorantes
vitales, su homogenización, hasta adoptar un aspecto granular eosinófilo. Estas alteraciones dependen
en gran medida de las características morfológicas de las células, así por ejemplo, las fibras musculares
estriadas se homogenizan, pierden sus estriaciones. La célula en general tiende a desprenderse de la
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trama reticular, sus bordes se tornan angulosos y predomina la eosinofilia citoplasmática, con aspecto
de una estructura "coagulada".
Morfología de la necrosis
La célula necrótica no siempre va a la disolución inmediata de las estructuras celulares, la
evolución que adopta depende del proceso que predomine : la coagulación de las proteínas
protoplasmáticas, especialmente las albúminas por un lado, o bien, la digestión por enzimas que van a
licuar los restos celulares. Clásicamente distinguimos dos formas generales de necrosis : la de
coagulación y la licuefacción o colicuativa.
Necrosis de coagulación
El fenómeno autolítico se detiene precozmente por una marcada coagulación de las proteínas
(albúminas) celulares. El núcleo se hace imperceptible y la célula mantiene sus límites con un contenido
grumoso homogéneo eosinófilo. En este tipo de necrosis pueden reconocerse los elementos celulares a
manera de fantasmas anucleados<Imagen>. Ocurre generalmente en los parénquimas de órganos
sólidos como riñón (epitelio tubular), músculo, corazón, hígado, etc.
En la necrosis de coagulación se describen algunas formas especiales como:
- Degeneración cérea de Zenker: en algunos estados infecciosos, especialmente en la Fiebre Tifoídea
y Difteria, las toxinas bacterianas producen la necrosis tóxica de células musculares estriadas,
especialmente en músculos de la pared abdominal, dándole un aspecto céreo como "carne de pescado
cocida".
- Necrosis caseosa: pese a que en esta forma de necrosis se aprecian fenómenos de coagulación
importantes, van seguidos rápidamente por licuefacción del centro necrótico, dándole un característico
aspecto de queso, blando, friable. La necrosis caseosa se observa preferentemente en las formas
exudativas de la tuberculosis, aunque puede observarse en los gomas de la sífilis terciaria, o en tumores
como los hipernefromas <Imagen>.
Se discute la patogenia de este tipo de necrosis, se ha atribuído a las enzimas provenientes de
las polinucleares; la licuefacción, o bien, el alto contenido de lípidos en el foco necrótico e incluso los
lípidos de la pared del bacilo de Koch en el caso de la tuberculosis <Imagen>
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Necrosis de licuefacción
En este caso la acción de poderosas enzimas especialmente hidrolíticas, que ocurre en la auto
o heterolisis, prevalece sobre la desnaturalización de las proteínas. Al foco necrótico le confiere una
consistencia friable, licuefacta, reblandecida. Este tipo de necrosis se ve preferentemente en: encéfalo,
necrosis pancreática <Imagen> y los focos supurados. En todos, el fenómeno común es la acción de
enzimas provenientes de las propias células (autólisis) en el encéfalo que se favorece por el alto
contenido de lípidos, o bien por enzimas liberadas en el foco necrótico, como ocurre en los focos
supurados producto de los polinucleares, y en el caso de la liberación de las enzimas pancreáticas que
digieren a las células que encuentran a su paso <Imagen>.
Gangrena
Es una forma de necrosis en la cual los tejidos adoptan un color negruzco producto de la
impregnación de la hemoglobina de los
glóbulos
rojos
destruidos
(gangrena ej
micro :
<Imagen>,<Imagen>, <Imagen>, <Imagen>). En relación a la patogenia se distinguen dos formas de
gangrena :
- Gangrena isquémica : debida a la obstrucción vascular determina un territorio isquémico, se observa
preferentemente en las extremidades inferiores en sujetos ancianos en especial diabéticos en que la
obstrucción arterial deja grandes segmentos sin irrigación. Con la necrosis y destrucción tisular adopta
color característico <Imagen>.
Esta gangrena evoluciona de acuerdo a la presencia de líquido, gérmenes, tejido adiposo, etc.,
en gangrena seca o húmeda. En la gangrena seca generalmente en extremidades atróficas con escaso
tejido subcutáneo y en un ambiente seco y sin contaminación por gérmenes, los tejidos paulatinamente
se van desecando para finalmente terminar en la momificación. En la gangrena húmeda se asocia con
edema, abundante tejido subcutáneo y proliferación bacteriana con gérmenes de la putrefacción que
descomponen los tejidos con compromiso del organismo.
- Gangrena infecciosa : su patogenia está determinada por la presencia de gérmenes capaces de
destruir tejidos mortificados y tejidos sanos. Estos gérmenes son productores de poderosas toxinas que
disuelven la sustancia fundamental y las membranas celulares, además en producir lisis en los glóbulos
rojos <Imagen>.
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3.-APOPTOSIS
Las células normales y enfermas de acuerdo al concepto de Patología Celular enunciada por R.
Virchow <Imagen>, deben en algún momento morir. La muerte significa el término de un proceso, la
vida, la cual se inicia con un conocimiento a priori de su fin. Esta información en condiciones normales
permite que la célula se diferencie, madure y envejezca, para finalmente cesar en sus funciones y morir.
Tanto la renovación celular, la involución de estructuras y órganos, requieren de procesos de remoción
de células quiescentes.
Hasta hace pocos años no existía una clara explicación acerca de como se producían procesos
patológicos tan importantes como la atrofia, especialmente la atrofia numérica, ya que la desaparición
de células no se observaba y sólo se apreciaba su consecuencia.
Las células se dividen aumentando su número, de no haber un mecanismo que determine la
muerte de grandes cantidades de células, estas se acumularían formando tumores. Este hecho ocurre
en realidad en algunos tipos de tumores, especialmente hematolinfáticos, en los que las células se
tornan inmortales y se acumulan.
La eliminación de células es básicamente a través de la muerte, la que de acuerdo a su caracter
puede ser fisiológica o bién como necrosis, fenómeno en sí patológico por definición. La apoptosis
proceso que se puede observar tanto en condiciones normales como patológicas. La necrosis es una
consecuencia ( de una noxa o un agente injuriante), en cambio, la apoptosis es un proceso a través del
cual se va a producir la muerte celular en condiciones de normalidad o bién en condiciones patológicas.
En los tumores la mayor parte de los autores han enfocado el estudio a la proliferación celular,
en el sentido que la capacidad de división de la celular tumoral es la principal característica de su
potencialidad biológica maligna. La división celular o mitosis es sólo una parte del concepto de
proliferación celular. Se han demostrado marcadas alteraciones en el contenido de ADN en las células
tumorales, anormal constitución del uso mitótico, en la distribución del material genético, etc. La mitosis
de una célula tumoral es poco eficiente y frecuentemente mas lenta que la que se realiza en los tejidos
normales. Sólo unos pocos tumores presentan una capacidad de división capaz de superar a las células
de los tejidos lábiles o embrionarios normales.
La proliferación celular es un concepto mucho más amplio que traduce el resultado del proceso,
por lo que en la proliferación no sólo debe considerarse lo que se está produciendo, sino que debe
además incluirse las pérdidas que se producen ya sea por la vía de la necrosis o por apoptosis.
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Definición y concepto
Apoptosis es la muerte celular programada
La apoptosis es un proceso mediado genéticamente a través del cual ocurre la muerte celular.
La apoptosis ha sido considerada como una forma de muerte celular distinta de la necrosis. La
definición es poco clara ya que emplea a otro concepto como exclusión. Sin embargo, la dificultad radica
en que la apoptosis más que un hecho es un proceso a través del cual se produce la muerte celular a
diferencia de la necrosis. De esta manera, lo normal o patológico de la apoptosis esta determinado por
la causa que desencadena este proceso.
Las características de la apoptosis son radicalmente diferentes de la necrosis, con la cual sólo
existen dos hechos de similaridad, uno es que existe un punto de no retorno y en segundo lugar la
muerte celular como consecuencia.
La palabra apoptosis proviene del griego que significa caer o gotear, ya que la célula al entrar al
proceso de apoptosis se transforma en cuerpos apoptóticos, se desprende de las células vecinas y
tiende a "caer" entre ellas hacia los estratos basales o bien a lúmenes. Este concepto fue definido hace
24 años por Kerr , Willye y Currie ( Brit J Surg 1972, 26 : 239 ) y su real importancia aún no ha sido
completamente comprendida.
La apoptosis es un proceso activo que requiere de consumo energético para desarrollarse y
completarse, en el cual las células y sus fragmentos conservan hasta las últimas etapas indemnidad de
su maquinaria energética.
La apoptosis puede ser inhibida o activada por lo cual se considera que forma parte de un
programa interno (reloj interno), que puede iniciar su ciclo por señales externas o internas.
La apoptosis no produce una respuesta defensiva local como la necrosis.
La apoptosis puede observarse en procesos normales y patológicos. En los procesos normales
como el desarrollo embrionario, la remodelación de los tejidos, la involución de órganos y tejidos y como
respuesta a las variaciones hormonales en los órganos hormono-dependientes. En los procesos
patológicos en que se observa con mayor frecuencia se incluyen la atrofia, la respuesta inmunológica
celular, en los procesos inflamatorios, en la respuesta hormonal patológica y en los tumores.
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DIFERENCIAS
DEFINICIÓN
NECROSIS
Consecuencia
APOPTOSIS
Proceso
CARACTER
Patológica
Fisiológica
Patológica
MECANISMO
Pasivo
Activo
Activación genes
Activación genes
Activación endonucleasas
ADN
Fragmentación al azar
Fragmentacion internucleosomal
MICROSCOPIA
Picnosis
Condensación
Cariorrexis
Fragmentación
Inflamación
Fagocitosis
RESPUESTA
Morfología
La apoptosis se traduce por la presencia de cuerpos apoptóticos, los cuales requieren de un
número elevado para poder ser observados con facilidad a nivel de la microscopia óptica, los escasos y
pequeños cuerpos frecuentemente pasan inadvertidos. Microscópicamente se tienden a observar como
partículas de diversos tamaños tanto en el citoplasma de macrófagos como de células epiteliales,
células tumorales, en forma ocasional se observan en el intersticio <Imagen>.
La explicación de este fenómeno es que la fragmentación del citoplasma produce la exposición
de antígenos de membrana hasta ese momento desconocidos, por lo que son rápidamente fagocitados
y degradados por las enzimas lisosomales. Frecuentemente estos fragmentos son eosinófilos, redondos
y pueden presentar un área central negruzca basófila y tenue, otras veces se observan como material
granular de aspecto en todo similar a la necrosis de coagulación.
Se reconoce en el proceso de apoptosis una fase de precondensación, condensación,
fragmentación, fagocitosis y disolución. En cada una de las fases existen algunos elementos
característicos, especialmente en la etapa de condensación que es diferente a la picnosis, la
fragmentación diferente a la cariorrexis, la cual rara vez se observa en la necrosis.
Los cuerpos apoptóticos pueden ser eosinófilos con un área central basófila (citoplasma y
fragmentos de núcleo), sólo citoplasma o sólo fragmentos de núcleo, y se observan en una gran
variedad de procesos como: liquen plano (cuerpos de Civatte), enfermedad de Bowen (diskeratosis
maligna), en la quemadura por luz ultravioleta, en la hepatitis viral aguda (cuerpos de Councilman), en
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las hiperplasias foliculares de ganglios linfático, en el patrón en cielo estrellado en el linfoma de Burkitt
(cuerpos tingibles <Imagen>), y en una gran variedad de tumores.
Aspectos bioquímicos
La vía común mediante la cual se produce la apoptosis se traduce por la fragmentación del ADN
en fragmentos nucleosomales de 180 a 200 pares de bases. Esto se produce por la activación de
endonucleasas endógenas no lisosomales. Esta enzimas presentan dos grandes características, en
primer lugar son altamente dependientes de cationes como el calcio y el magnesio y no requieren de
procesos de transcripción de genes o síntesis de proteínas para activarse.
La fragmentación se produce en un período muy corto de 2 a 5 minutos. Se ha demostrado un
aumento en la actividad de AMPc- Kinasa, así como el aumento de RNA transglutaminasa. El rol que
juegan enzimas degradativas como colagenasas, metaloproteinasas, catepsina D, y factor activador del
plasminógeno aun no están claramente determinados.
En algunas líneas celulares tumorales se ha demostrado que la expresión del genTRPM-2, está
asociado estrechamente al inicio de la apoptosis. En la actualidad se acepta que el proceso de
apoptosis esta regulado por una gran cantidad de genes que participan en distintas etapas del proceso y
cuya mutación puede interferir en cada una de ellas como : la decisión de morir, la ejecución de la
muerte celular, el atrapamiento por parte del sistema monocito-macrófago y su disolución. En algunos
nemátodos se han identificado a lo menos 14 genes que participan en distintas etapas de este proceso.
De esta manera hay señales externas o del medio interno que determinan la actividad de genes que
inician el programa de la muerte celular. También por otro lado, se ha demostrado que sustancias son
capaces de inhibir o estimular a las células a iniciar el proceso de apoptosis. Por lo cual la apoptosis
puede jugar un rol de gran importancia en el desarrollo de las neoplasias.
Regulación génica
Existe un gran número de genes que participan en la regulación de la apoptosis, dentro de los
cuales podemos mencionar c-myc y p53, bcl-2. Estos protooncogenes participan en la proliferación
celular y en la inducción de la apoptosis. Al activarse el gen p53 producto de un daño al material
genético se induce la apoptosis, sin embargo, su acción aislada no es suficiente y requiere de la
expresión de otros genes.
El gen bcl-x produce dos proteínas de distintos tamaños que inducen o inhiben a la célula a
iniciar el proceso de apoptosis. El gen bcl-2 es uno de los genes que normalmente evita que la célula
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entre en apoptosis y que participa en el desarrollo de tumores <Imagen>. Genes como el p34 e ICE
también participan en la apoptosis.
Importancia biológica
La regresión espontánea o inducida de algunos tumores guarda mayor relación con el grado de
remoción celular que con el de producción. Así en tumores como la leucemia linfática crónica, las
células tumorales presentan una larga vida media y se acumulan por meses y años en la médula ósea y
tejidos. Los corticoides han sido empleados exitosamente, lográndose una disminución significativa del
número de células. Esta acción ha sido demostrada in vitro e in vivo; el efecto de los corticoides es a
través de un aumento de células que entran al proceso de apoptosis, ya que los corticoides favorecen la
fragmentación del ADN y por lo tanto la acción de la endonucleasa. El factor de necrosis tumoral (TNF),
que se ha empleado en la actualidad en algunas lesiones malignas, no sólo tiende a inducir la muerte
celular por vía de la necrosis, sino que además juega un importante efecto sobre la tasa de apoptosis,
particularmente sobre las células endoteliales, lo cual explicaría las marcadas alteraciones
hemorrágicas que se producen con su uso. Probablemente en algunos años muchas drogas
antineoplásicas cuyos efectos aún no son completamente comprendidos, se demostrará que su efecto
sobre la célula es la activación del reloj interno que inicia los eventos hacia una muerte celular
programada.
Hasta ahora la explicación de la desaparición de células en la atrofia y en otros procesos como
la involución, parecían poco claros, la apoptosis como proceso llena un espacio en la Patología General
y el reconocimiento de su importancia es cada día mayor.
Ahora en sentido amplio, la apoptosis es un concepto celular al igual que la necrosis, que puede
ser aplicado a niveles de organización superior, en especial a nivel de mamíferos como el hombre. Es
posible que este reloj celular interno, genéticamente determinado pueda explicar la muerte de un
organismo en términos ortológicos sin que la muerte corresponda a un proceso necesariamente
patológico.
Es teóricamente posible detener esta activación, es decir producir la inmortalidad celular,
fenómeno que ocurre en las líneas celulares de experimentación. Lo que demuestra que no sólo son
factores internos los que intervienen en la regulación de las poblaciones celulares, sino que el sustrato
requiere de activadores o inhibidores externos a la celular.
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4.-PATOGÉNESIS DEL DAÑO CELULAR
Las causas y consecuencias del daño celular son difíciles de caracterizar, definir e identificar ya
que los procesos involucrados tienen gran cantidad de interrelaciones que hacen a veces imposible
determinar la exacta secuencia de los hechos. Pese a ello, ha sido posible estudiarla en base a dos
grandes modelos experimentales como son la hipoxia y la lesión química. Estos dos modelos de daño
celular han sido extensamente reproducidos in vivo e in vitro, aportando significativamente al
conocimiento en esta área. Sin embargo, se debe reconocer que los modelos experimentales no
necesariamente pueden ser aplicados al hombre.
Antes de iniciar la descripción de algunos elementos en la patogenia del daño celular es
importante reconocer :
1.- Existe diversidad etiológica y de mecanismos, las lesiones pueden ser producidas por muchas
causas y no todas emplean las mismas vías para producir el daño
2.- Diferentes células de los diversos tejidos presentan una distinta susceptibilidad a un mismo agente y
a agentes distintos, lo que depende del tipo de agente y su relación con duración, intensidad,
concentración; y del tipo de célula, estado metabólico, hormonal, etc.
Muchas macromoléculas, enzimas y sistemas bioquímicos dentro de la célula son
interdependientes, lo cual no permite diferenciar muchas veces las causas de las consecuencias cuando
se altera una de estas sustancias o sistemas.
El daño celular es producido cuando un agente o noxa interactúa con una célula y la coloca en
un estado metábólico o estructural que soprepasa su normal capacidad de adaptación. Las alteraciones
son en primer lugar de carácter metabólico y secundariamente estructural. La gravedad de la lesión
estará en directa relación con el tipo de noxa, duración, intensidad, toxicidad o virulencia. La célula será
afectada con mayor o menor intensidad de acuerdo al tipo celular y capacidad de adaptación. La
capacidad de adaptación de una célula guarda relación con el estado metabólico, nutricional y
hormonal.
Los sitios de acción más comprometidos en la patogenia del daño celular son :
•Sistemas de mantención de membranas y homeostasis celular
•Respiración aeróbica, es decir la generación de ATP
•Síntesis de proteínas estructurales
•Sistemas de mantención de la integridad del aparato genético
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También es importante considerar el tiempo de instalación de la noxa, así, mientras más
demore una noxa en ejercer su efecto mayor es el tiempo que la célula tiene para adaptarse a estas
nuevas condiciones metabólicas. Agentes de poca intensidad que ejercen una acción rápida pueden
determinar daños irreversibles.
Modelos experimentales:
-Hipoxia
Se define como una disminución en la concentración de oxígeno en la célula, lo que acarrea una serie
de alteraciones metabólicas y estructurales.
-Alteraciones Metabólicas
La secuencia de eventos que siguen a la hipoxia han sido extensamente estudiados en
animales y en seres humanos, tanto en el miocardio como en el riñón.
La primera alteración que se produce en la hipoxia es sobre la respiración aeróbica (fosforilación
oxidativa) a nivel de las mitocondrias.
Al caer la tensión de oxígeno intracelular la fosforilación oxidativa disminuye y por lo tanto
disminuye también los niveles de ATP. La disminución del ATP produce aumento del AMP que estimula
la fosfofructoquinasa con un aumento de la glicólisis anaeróbica. De esta manera el ATP es producido a
través de la metabolización del Glicógeno, el cual disminuye rápidamente su concentración en la célula,
lo cual puede evidenciarse mediante la tinción de PAS.
La glicólisis anaeróbica disminuye el pH por acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos
(producto de la hidrólisis de ésteres fosfatos). El pH tiene un rápido impacto sobre la cromatina la cual
se torna grumosa.
Uno de los más tempranos e importantes efectos de la disminución del ATP es sobre las
membranas, por lo que se produce edema celular. El Na+ que se encuentra en bajas concentraciones
en el intracelular al fallar la bomba de sodio (de alto consumo energético) , el sodio empieza a entrar a
la célula y consigo el agua, dilatando el retículo endoplásmico, mitocondrias y aparato de Golgi, lo cual
determina la aparición de estados vacuolares. A nivel del retículo endoplásmico rugoso, los
polirribosomas son desunidos en monosomas, debido a la falta de energía de las membranas, lo cual
trae consigo la disminución de la síntesis proteica.
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El compromiso de las mitocondrias lleva consigo un enlentecimiento mayor de los procesos de
síntesis de ATP. A la microscopía electrónica aparecen los cuerpos mielínicos producto de la
degradación de lipoproteínas, los que traducen la alteración estructural que está sufriendo la célula en
ese estado metabólico.
Si las condiciones de hipoxia son mantenidas se produce la pérdida de coenzimas, proteínas y
ácido ribonucleico. El edema mitocondrial y la aparición de vacuolas intracitoplasmáticas traducen un
daño importante con aparición de flóculos densos de proteínas.
Estos flóculos han sido considerados como una señal de daño irreversible en la isquemia del
miocardio y se comienzan a visualizar a los 30 minutos posterior a la isquemia.
La disminución del pH produce lesión en las membranas lisosomales con salida de enzimas al
citosol. Los lisosomas contienen RNAasa, DNAasa, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas.
Pese a que la liberación de enzimas lisosomales produce la autodigestión y muerte celular, este evento
ocurre frecuentemente posterior a la muerte celular como una consecuencia más que un mecanismo
inicial.
Si bien la disminución del ATP es un hecho inicial e importante no parece ser la única
explicación de la muerte celular, ya que sustancias como la etionina producen la disminución de ATP a
un 20% de los valores normales dentro de la célula hepática y no producen la muerte celular.
Una segunda posibilidad que explique la irreversibilidad del proceso es la disminución del pH, la
que produce desnaturación de las proteínas y ruptura de membranas lisosomales. La inhibición de la
glicólisis anaeróbica (la principal fuente de lactato), tampoco protege a la célula del daño.
Otra hipótesis relacionada con la muerte celular ha sido la síntesis proteica. Pese a ello la
administración de cicloheximide que disminuye a un 90% la síntesis proteica no produce la muerte
celular.
El calcio ocupa un lugar importante en la patogénesis del daño celular. Este importante ión se
encuentra en muy bajas concentraciones y se acumula dentro de la mitocondria especialmente después
de la reperfusión. El aumento del calcio produce la activación de fosfolipasas microsomales, con pérdida
de fosfolípidos y daño de las membranas. Recuérdese que el calcio esta en muy bajas concentraciones
a nivel celular especialmente a nivel de las mitocondrias 10 -7 y de 10 - 3 en el extracelular. Cuando se
altera los gradientes iónicos el calcio tiende a aumentar su concentración en el citosol, activando
enzimas dependientes de este ión como fosfolipasas, lo que trae consigo la rápida degradación de los
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componentes lipídicos. Se ha observado que el aumento del calcio intracelular es un marcador de
irreversibilidad.
-Alteraciones Estructurales
Daño de la Membrana Celular:
Se han postulado diferentes vías a través de las cuales se produce el daño celular :
-Pérdida de los Fosfolípidos: los fosfolípidos de la membrana celular están en constante renovación,
su remoción la realizan fosfolipasas endógenas, las que son altamente dependientes de la
concentración del calcio. Se ha visto que en el daño hipóxico hepático hay una disminución de alrededor
de un 50 % de los fosfolípidos de las membranas. También se ha demostrado una disminución en la
síntesis de fosfolípidos por disminución del ATP intracelular.
-Alteraciones del citoesqueleto: daño determinado por la acción de proteasas sobre los filamentos
intermedios, daño de las uniones entre el citoesqueleto y la membrana y un daño físico secundario a un
aumento del volumen celular.
-Productos de degradación de lípidos: en especial la presencia de ácidos grasos libres no
esterificados, acylcarnitina y lisofosfolípidos. Estos poseen por un lado una acción detergente sobre las
membranas y por otro lado se pueden insertar e intercambiar con los fosfolípidos produciendo
alteraciones en la permeabilidad. Se ha demostrado que existe correlación entre los niveles de ácidos
grasos libres y el daño celular irreversible.
-Radicales libres : parece ser que la generación de radicales libres representa la vía final común a una
serie de agentes capaces de producir daño celular como la hipoxia, radiaciones ionizantes, agentes
químicos, agentes microbianos, daño por inflamación, etc. La hipoxia celular produce la activación de la
glucogenólisis, activación de vías alternas como la vía de las pentosas, oxidación de lípidos, lo que
produce la acumulación de catabolitos ácidos, disminución del pH a nivel mitocondrial, aumento del
NADH reducido, con lo que disminuye aún más la velocidad del ciclo de Krebs. Estos hechos se
traducen en una disminución de la acetil CoA, que es el principal sustrato del ciclo de Krebs. A nivel de
la mitocondria se produce alteración de la fosforilación oxidativa y de la cadena respiratoria
generándose gran cantidad de productos reducidos. Los radicales libres pueden ser generados dentro
de la célula por absorción de energía radiante, reacciones oxidativas endógenas o bien por la
metabolización de drogas y químicos exógenos. Los radicales libres que más frecuentemente se
observan son derivados del oxígeno y carbono. Los radicales libres son moléculas que poseen un
número impar de electrones, por lo cual tienen gran afinidad con sustancias lipoproteicas a las cuales
oxidan. En condiciones de hipoxia se genera una gran cantidad de radicales libres como : O2-, H2O2,
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OH-, los cuales por su alta actividad oxidante se denominan superóxidos. Estas sustancias son
altamente tóxicas ya que producen la peroxidación de lípidos y la inactivación de proteínas, enzimas y
ácidos nucleicos. Los radicales libres se producen normalmente dentro de la célula, pero a una
velocidad y cantidad que la célula es capaz de metabolizar sin que produzcan daño. Para ello existen
sistemas específicos e inespecíficos de defensa como son :
•Específicos : Superóxido Dismutasa, Catalasas, Peroxidasas
•Inespecíficos : Gentatión reducido, Vit A, E y Acido Ascórbico
Cada uno de estos mecanismos es superado progresivamente en la hipoxia por los radicales libres, por
lo que la célula rápidamente, es inactivada desde el punto de vista enzimático y sus membranas
alteradas, lo que lleva a la muerte celular.
-Modelo de daño por químicos
El daño celular por estos agentes puede producirse por dos grandes causas:
•Daño directo de estructuras, especialmente las membranas.
•Alteraciones en todo, similar a las producidas por la hipoxia.
En general los químicos orgánicos producen :
1.-peroxidación de lípidos a través de la formación de radicales libres.
2.-uniones covalentes con los metabolitos y componentes de las membranas celulares.
Distintos agentes pueden producir daños similares por distintas vías, lo cual hace aún más
complejo el problema. Por ejemplo : el Clostridium perfringens produce una toxina que actua sobre los
fosfolípidos de las membranas llamada Fosfolipasa C, lo cual a su vez produce un daño agudo y directo
sobre la membrana alterando en forma brusca su permeabilidad, llevando al edema intracelular masivo.
El mercurio produce unión covalente a nivel de los grupos sulfidrilos de las membranas, aumentando su
permeabilidad y bloqueando la ATPasa.
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5.-PARATROFIAS O DEGENERACIONES E INFILTRACIONES
Alteraciones de la célula y la sustancia fundamental
El daño celular es una de las formas más frecuentes mediante el cual un agente altera la
función y/o estructura de un organismo. Así, el agente dañino o patógeno, provoca en la célula una
alteración funcional o estructural que sobrepasa la capacidad de adaptación de la célula, dejándola en
una inestabilidad que puede seguir diversas evoluciones dependiendo de :
a) la naturaleza del agente
b) los mecanismos empleados en el daño
c) la capacidad defensiva y adaptativa de la célula
Esta alteración puede regresar a la normalidad, quedar la célula alterada y mantenerse en esta
condición o progresar a formas más intensas de daño hasta el punto en el cual ya no es posible la
recuperación y determina la muerte celular patológica o necrosis.
Nos referiremos en este capítulo a aquellas condiciones en las que la célula dañada en su
metabolismo, altera consecuentemente su morfología a fin de sobrevivir a estas nuevas condiciones a
que se le ha impuesto. Desde antes ya se conocían diversos estados patológicos celulares que fueron
definidos como degeneraciones o infiltraciones celulares, posteriormente las conocemos como
alteraciones regresivas o catabióticas, distrofias o paratrofias. Todas, unas más que otras, llevan
implícito el concepto de una profunda alteración en la composición del protoplasma debido a una
alteración metabólica inducida por un agente nocivo.
En 1942, Von Gierke definió las paratrofias como estados de supresión o alteración de la
función celular que se traducía en cuadros morfológicos y que en esa época fueron interpretados como
alteraciones de los componentes básicos de la célula como el agua, las proteínas, lípidos, glúcidos, etc.
En las paratrofias no se incluían los depósitos de pigmentos ni los otros depósitos en la sustancia
fundamental. Pese a ello, el concepto de paratrofia mantiene su validez, aún cuando la sistematización
ha variado y la significación de las lesiones tiene en la actualidad explicaciones bioquímicas y
ultraestructurales en ocasiones diferentes.
Los autores anglosajones han preferido mantener el término degeneración, siendo en la
actualidad uno de los más frecuentemente empleado. Si bien, es correcto su uso, este concepto deriva
de la concepción de Virchow <Imagen>, quién distinguía las degeneraciones de las infiltraciones. Como
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degeneración se entendía la transformación del protoplasma celular o de algunos de sus componentes
en otra sustancia y las infiltraciones eran consideradas como almacenamientos patológicos, cuyo origen
era externo a la célula. Así, la degeneración e infiltración grasosa del hígado tenían distinta significación.
Pese a que el concepto original de degeneración no ha sido demostrado en forma inequívoca, la
degeneración Walleriana de la fibra nerviosa distal presenta una fase sudanofílica, es decir, la presencia
de grasas neutras que se forman a partir de lípidos complejos que no tienen la posibilidad de formar
grasas neutras por carecer de glicerol, este ejemplo, permite mantener vivo el concepto de
degeneración como una alteración propia de la célula, en cambio las infiltraciones no representan un
problema a demostrar.
El concepto de paratrofia, degeneración o infiltración se diferencia de la necrosis en que la
lesión puede regresar si el agente que la provocó desaparece, o bien, si las condiciones externas se
reestablecen, es decir, la reversibilidad del proceso.
Aún cuando existen diversas clasificaciones, algunas más antiguas y otras más recientes,
hemos preferido retomar la antigua clasificación de Von Gierke de las paratrofias, tratando de lograr una
mayor comprensión. Recordamos además que estas alteraciones fueron inicialmente descritas
mediante microscopia óptica, y las explicaciones bioquímicas y ultraestructurales de los procesos no
sólo la altera, sino que los disgrega por el uso de distintas nomenclaturas.
Para fines de nuestro curso las Paratrofias serán clasificadas como :
1.- Alteración en el contenido de agua intracelular:
•Tumefacción turbia
•Estados vacuolares hidrópicos
2.- Alteración en el contenido de proteínas y mucopolisacáridos:
•Degeneración hialina
•Degeneración mucosa
•Degeneración basófila o mucoide
•Mucopolisacaridosis
3.- Alteración en el contenido de hidratos de carbono:
•Aumento y disminución del glucógeno
•Glucogenosis
4.- Alteraciones en el contenido de lípidos:
•Infiltración grasosa
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•Lipidosis metabólicas
5.-Alteraciones de la Sustancia Fundamental:
•Degeneración Hialina
•Degeneración Fibrinoide
•Degeneración Mixoide
•Amiloidosis
6.- Alteraciones en la Cantidad y Composición del Calcio:
•Calcificaciones
•Osteomalasia
•Osteoporosis
7.- Depósitos de Cristales en los Tejidos y Organos:
•Depósito de Acido Urico
•Depósito de Colesterol
•Cálculos
Alteraciones en la cantidad de agua intracelular
Una de las primeras formas de manifestación del daño celular, casi independiente del agente nocivo
son los trastornos de los mecanismos de regulación del agua dentro de la célula. El agua celular esta
dentro de estrechos márgenes de regulación, y pequeñas variaciones traen consigo marcadas
alteraciones morfológicas y funcionales. Así, los potenciales iónicos y las diferencias de los diversos
aniones y cationes, esta determinada en gran parte por la acción de la bomba sodio-potasio, la que
requiere de un alto consumo energético. Pues bien, las alteraciones celulares se acompañan de
disminución o función alterada de los procesos energéticos de la célula, por lo que los primeros en sufrir
las consecuencias de la disminución del aporte energético son las funciones de mayor consumo. Dentro
del grupo de las alteraciones de la cantidad de agua, podemos distinguir: la tumefacción turbia y los
estados vacuolares hidrópicos.
Tumefacción turbia
Es un término descriptivo esencialmente morfológico, utilizado para describir el aspecto
macroscópico que adoptan los órganos en sujetos que padecen enfermedades tóxicas o infecciosas.
Esta lesión tiende a comprometer a los órganos parenquimatosos como el hígado y riñón.
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Macroscópicamente los órganos se aprecian aumentados de tamaño y disminuidos levemente
de consistencia, algo pálidos <Imagen>. La superficie de corte demuestra una arquitectura homogénea,
con aspecto de carne cocida. La cápsula esta generalmente tensa. Microscópicamente se observa
agrandamiento celular con bordes poco nítidos <Imagen>. El citoplasma es homogéneo eosinófilo,
finamente granular <Imagen>.
La patogenia de esta lesión tiene relación con una incorporación excesiva de agua dentro de la
célula en especial dentro de las mitocondrias. Esto se produce por movilización de agua hacia la matriz
y crestas mitocondriales, por alteración de las membranas, las cuales son incapaces de mantener la
permeabilidad selectiva. La injuria celular bloquea o disminuye la capacidad de síntesis de ATP lo que
acarrea una pérdida en la mantención de los gradientes iónicos y osmóticos.
Alteraciones vacuolares hidrópicas
Representan formas más avanzadas de daño celular y son producto de una mayor acumulación
de agua en los diversos compartimientos celulares. Así, se reconocen la degeneración microvesicular, la
degeneración hidrópica vacuolar y la degeneración macrovacuolar, todas representantes de
alteraciones que varían en su cantidad y ubicación. Posterior a la tumefacción turbia, la acumulación de
agua dentro de las mitocondrias puede ser tan importante que lleva a la destrucción de las crestas
mitocondriales, es decir, la cristólisis. Esta lesión casi siempre significa el inicio de la irreversibilidad del
proceso y la célula casi invariablemente evoluciona hacia la muerte. En etapas intermedias se observa
la aparición de pequeñas vesículas intracitoplásmaticas que se ubican en las mitocondrias
(degeneración microvesicular), en el retículo endoplásmico y en el hialoplasma o sector
intermembranoso. Estas alteraciones son muy fáciles de identificar en el epitelio tubular renal. También
debemos agregar, que otras formas de degeneración vacuolar de tipo hidrópico se observan en la
llamada degeneración macrovacuolar en el epitelio tubular, producto de una intensa hipopotasemia.
Esta gran vacuola que se observa debe diferenciarse de infiltraciones de glucógeno y lípidos. Su
patogenia aún es incierta. También observamos degeneraciones vacuolares en la hipoxia, radiaciones,
déficit de vitaminas, etc.
Por otro lado estados vacuolares pueden observarse en condiciones totalmente diferentes como
en la deshidratación celular y en la sobrehidratación. En la primera son consideradas como la
movilización del agua libre dentro de la célula, es decir, vacuolas de expulsión. En el segundo caso,
representan una incorporación excesiva de sodio dentro de la célula y por consiguiente de agua.
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Alteraciones en la cantidad y composición de las proteínas
Las proteínas y algunas sustancias que contienen elementos proteicos en su composición como
las mucoproteínas, pueden alterarse en su composición, o bien en la cantidad en la que se encuentran
en el interior de la célula. Las llamadas proteínas conjugadas, son las que se encuentran unidas a
sustancias no proteicas o grupos prostéticos mediante enlaces salinos. En este grupo de sustancia
también pueden mencionarse las nucleoproteínas y las glicoproteínas.
Las glucoproteínas son una serie de moléculas de amplia dsitribución en los tejidos y células y
que estan compuestas en forma genérica por oligosacáridos y proteínas. Entre este grupo de moléculas
se encuentran los glicosaminglicanos, antiguamente llamados mucopolisacáridos, los cuales estan
compuestos por aminoazúcares (glucosamina o galactosamina) y ácido urónico (glucorónico o
idurónico). Estos glicosaminglicanso por otra parte pueden o no ser sulfatados. Numerosas son las
funciones que cumplen los glicosaminglicanos, desde ser parte de las estructuras de membramas,
moléculas de transporte, hormonas, receptores, enzimas, moléculas inmunológicas, lectinas, etc.
Las características tintoriales de las proteínas son bastante conocidas, en especial la reacción
xantoproteica. Histológicamente, las sustancias proteicas se tiñen con colorantes ácidos (eosina), en
cambio los mucopolisacáridos presentan un comportamiento variable de acuerdo a si son neutros o
ácidos. Los mucopolisacáridos ácidos se tiñen con el azul Alcian, mucicarmín y presentan
metacromasia. En cambio los neutros no se tiñen con los colorantes mencionados, ni tienen
metacromasia, pero si se tiñen con PAS (Acido Peryódico de Schiff). El problema es diferenciar esta
positividad de otras sustancias como el glucógeno.
Las alteraciones de las proteínas y mucosustancias se dividen en : degeneración hialina,
degeneración mucosa, degeneración basófila y el grupo de las mucopolisacaridosis.
Degeneración hialina
Se observa como un material transparente, homogeneo, acidófilo, vítreo que se ubica en el
citoplasma celular. Es eosinófilo y se observa amarillo con el ácido pícrico. Este tipo de degeneración es
fácilmente visible con el microscopio y de acuerdo a la célula en la que se observa podemos distinguir:
Degeneración gutular hialina: especialmente en el epitelio tubular renal como pequeñas gotitas,
homogeneas, eosinófilas. Esta lesión se observa en los casos en que filtra una cantidad anormal de
proteína a través del glomérulo. La célula epitelial reabsorbe estas proteínas y las acumula, sin que esto
altere significativamente la función celular <Imagen>.
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Degeneración hialina de Mallory: se observa en las células hepáticas en una gran variedad de
condiciones, en especial en procesos inflamatorios como la cirrosis hepática, la hepatitis alcohólica y
otras formas de hepatitis crónicas. En este caso la célula hepática presenta en su citoplasma material
fibrilar, de aspecto estrellado o bien masas granulares irregulares. Esta forma de degeneración
citoplasmática no es específica de ninguna de los procesos antes mencionados <Imagen>..
Corpúsculos de Russel: se observa en las células plasmáticas como pequeñas formaciones globulares
que pueden incluso alterar la forma de la célula y oscurecer el núcleo. Se ha demostrado que
corresponden a fracciones de inmunoglobulinas y frecuentemente están presentes en los proceso
inflamatorios crónicos, especialmente en la boca y en el hueso <Imagen>.
Degeneración mucosa
El mucus es una sustancia proteica, producida por las células mucosas, especialmente de las
glándulas o epitelios mucosecretores, especialmente del tubo digestivo o del árbol respiratorio. Es un
material
filante
y
transparente.
Las
mucoproteínas
que
componen
esta
secreción
varia
considerablemente en los diversos tipos de mucosa. En general se tiñen con el azul alcian, mucicarmín
y tienen metacromasia. La degeneración mucosa corresponde a una producción anormal de mucus en
la cual además existe una pérdida de la capacidad de secreción, generalmente se traduce por una
pérdida de la polaridad con acumulación de esta sustancia dentro de la célula. Como ejemplo de este
tipo de degeneración es la que se produce en una serie de tumores malignos de origen glandular, es
decir, adenocarcinomas, en los cuales las células tumorales se repletan de este material, desplazando
al núcleo hacia la periferia, quedando representado por una delgada lámina como una medialuna, son
las llamadas células en anillo de sello <Imagen>.
Cambios en la cantidad de secreción mucosa, como la hipersecreción secundaria a procesos
inflamatorios, no se consideran como una degeneración, ya que en ellos no existe una alteración
estructural de la célula, respecto de su capacidad normal de secreción y entrega de ésta, como es lo
que ocurre en el resfrío común.
Degeneración basófila o mucoide
Es una alteración poco estudiada que se observa frecuentemente en las células miocárdicas.
Morfológicamente la degeneración basófila se caracteriza por la aparición de material grumoso, basófilo,
en el centro del citoplasma de las fibras miocárdicas, alrededor del núcleo y a lo largo del eje mayor de
la célula . Se colorea azul pálido con hematoxilina-eosina (basofilia), es fuertemente PAS positiva, se
tiñe con mucicarmín de Best, no presenta metacromasia y se tiñe débilmente con azul alcian. Se ve más
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frecuentemente en mayores de 40 años y se desconoce su causa. Estudios recientes sugieren que se
trataría de la acumulación de un mucopolisácarido ácido a consecuencia de un trastorno del
metabolismo de los hidratos de carbono.
Mucopolisacaridosis
Las mucopolisacaridosis son una forma de enfermedad de depósito a nivel lisosomal, por lo que
serán tratadas más en extenso en el capítulo de las enfermedades por almacenamiento lisosomal o
tesaurismosis. Se incluye en el término mucopolisacaridosis a un gran grupo de enfermedades
genéticamente determinadas que, como resultado de deficiencias enzimáticas que impiden la
degradación de mucopolisacáridos (glicosaminglicanos), conducen a la acumulación de éstos. Los
mucopolisacáridos que se acumulan con mayor frecuencia son: dermatan sulfato, heparan sulfato,
keratan sulfato y el condrotan sulfato.
La mayor parte de estas enfermedades son autosómicas recesivas, existiendo algunas formas
ligadas al sexo. La acumulación se produce en células constituyentes de la matriz de tejido conectivo,
fibroblastos, células endoteliales y musculares lisas de todo el organismo. Los órganos o tejidos más
frecuentemente comprometidos son el tejido conectivo, bazo, hígado, riñon y encéfalo.
Alteraciones en la cantidad o composición de los hidratos de carbono
Los glúcidos son la fuente de energía más importante en la mayor parte de los animales, y como
tales regulan y condicionan la mayoría de los procesos vitales. En el caso de la célula, el metabolismo
de estas sustancias varía considerablemente de acuerdo a la presencia o ausencia de oxígeno y
además de acuerdo al estado metabólico en que se encuentra la célula y su grado de diferenciación, por
lo que diversos tipos de células son influidas de manera distinta frente a la perturbación del metabolismo
de la glucosa, siendo más sensibles las células del SNC y las de los órganos metabólicamente muy
activos que participan en las funciones de síntesis y secreción como el hígado y riñón.
La glucosa desde el punto de vista morfológico no se tiñe por ser hidrosoluble y por lo tanto
escapa de la célula en el procesamiento histológico, en cambio el glucógeno que es la forma como los
mamíferos almacenan la glucosa, si es posible teñirla con la tinción de PAS y con el carmín de Best. El
glucógeno se comporta en forma similar al almidón, que es la forma vegetal de almacenamiento de la
glucosa. Normalmente el glucógeno esta unido a proteínas y se encuentra en estado coloidal. A partir
del glucógeno es posible obtener glucosa mediante los procesos de glucogenólisis. El glucógeno se
encuentra en forma importante en el hígado y en el músculo, donde representa el 5 % y el 1 % del peso
seco del órgano, respectivamente.
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El glucógeno puede aumentar o disminuir en una gran variedad de condiciones normales y
patológicas como por ejemplo:
Disminución del glucógeno:
-estados de inanición.
-estados de hipoxia.
-estados tóxicos.
-estados infecciosos.
-enfermedades como la Diabetes.
Aumento del glucógeno:
-aumento del aporte
-alteración en la metabolización.
El daño celular provoca en forma inicial las alteraciones de la cantidad de agua que ya
mencionamos, casi simultáneamente es posible apreciar en las células dañadas una disminución del
glucógeno. En estados de stress, shock e hipoxia celular, la alteración del metabolismo aerobio produce
la activación de mecanismos alternativos menos eficientes como la glucólisis anaeróbica, con formación
de compuestos reducidos, disminución del pH, aumento del ácido láctico y un mayor enlentecimiento de
la cadena respiratoria y de la fosforilación oxidativa. Tal vez una de las enfermedades que muestra
mayor variación de la cantidad de glucosa y glucógeno es la Diabetes Mellitus. En esta enfermedad
existe una alteración compleja del metabolismo de los hidratos de carbono, esta condición debida en
último término a una secreción inadecuada de insulina y glucagón. En la actualidad se ha demostrado la
participación de otras hormonas como la somatostatina y también se ha demostrado que también esta
alterado el metabolismo de los lípidos.
En
la
Diabetes
Mellitus
ocurren
estados
en
los
cuales
el
sujeto
presenta
una
"descompensación", la cual esta caracterizada por hiperglicemia y glucosuria. En estos sujetos los
órganos como el hígado y riñón presentan una mayor cantidad de glucógeno, que en ocasiones puede
ser muy importante desde el punto de vista morfológico y que rara vez comprometen la función celular.
Las celulas hepáticas presentan vacuolización con opacidad del núcleo y un aspecto de vidrio
esmerilado. Por su parte las células tubulares renales al captar gran parte de la glucosa que filtra por el
glomérulo lo incorporan dándole un aspecto de celula vegetal, con citoplasma vacuolado. Una condición
opuesta ocurre en el coma diabético en el cual el hígado carece de glucógeno y los niveles de glucosa
circulante son subnormales.
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Microscópicamente, el glucógeno se observa en las células como pequeñas vacuolas,
ópticamente vacías y que no desplazan el núcleo <Imagen>. En el riñón la nefrosis por glicógeno se
reconoce por la presencia de las llamadas células de Armanni-Ebstein . En el hígado, le confieren a la
célula un aspecto en vidrio esmerilado, por una razón aún no establecida es posible encontrar
acumulación de glucógeno en el núcleo .
Existen una serie de enfermedades genéticamente determinadas llamadas Glucogenosis, las
que se caracterizan por un déficit de una enzima o grupo de enzimas que intervienen en el metabolismo
del glucógeno, el cual se acúmula en los diversos tejidos y órganos dando como consecuencia una serie
de enfermedades que brevemente resumiremos.
Glucogenosis.
Glucogenosis localizadas a algunos órganos
Tipo I o Enfermedad de Von Gierke: producida por un déficit de glucosa-6-fosfatasa hepática y renal, es
autosómica recesiva. Compromete fundamentalmente el hígado (hepatomegalia), se produce retardo
del crecimiento con hipoglicemias importantes e hiperlipemias desde la primera infancia y moderada
nefromegalia. El 50% de los pacientes muestran una mancha amarilla, paramacular en la retina. Su
evolución es grave con una mortalidad de un 50%. Se trata con alimentación frecuente y drogas antiinsulínicas.
Tipo V o Enfermedad de Mc Ardle: producida por un déficit de fosforilasa muscular. También es
autosómica recesiva, es muy rara. Produce calambres, debilidad muscular, especialmente posterior al
ejercicio (por la hipoxia se acumula ácido láctico). Presente desde el nacimiento, pero se hace evidente
en el adulto joven. De evolución favorable.
Tipo VI o Enfermedad de Hers: producida por un déficit de fosforilasa hepática. En general sólo produce
glucogenosis hepática con características clínicas similares a una glucogenosis tipo I de curso benigno.
Glucogenosis generalizadas
Tipo II o Enfermedad de Pompe: producto de un déficit de a-1,4-glucosidasa (maltasa ácida) a nivel
lisosomal, lo que conduce a un defecto en la hidrólisis lisosomal del glicógeno. Presenta diversas
variedades: la forma clásica es autosómica recesiva, de presentación infantil, con compromiso
predominantemente de corazón, hígado, músculo y SNC. Clínicamente se caracteriza por
cardiomegalia, insuficiencia cardiaca congestiva, cianosis y debilidad muscular. Esta variedad es de
curso letal, generalmente antes del primer año de vida y no existe tratamiento. Existen otras formas
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menos frecuentes con compromiso predominantemente muscular y de aparición más tardía, incluso en
el adulto.
Tipo III o Enfermedad de Forbes: también llamada dextrinosis múltiple. Se produce por un déficit de la
enzima amilo 1,6-glucosidasa. Es autosómica recesiva, produce compromiso hepático, esplénico y
retardo del crecimiento. Clínicamente hay hepatomegalia, esplenomegalia, debilidad muscular,
ocasionalmente cardiomegalia y habitualmente no se acompaña de nefromegalia. Presenta un curso
prolongado y poco sintomático. Se trata en forma similar a la glucogenosis tipo I.
Otras glucogenosis
Tipo IV, amilopectinosis o enfermedad de Anderson
Tipo VII o deficiencia de fosfofructoquinasa muscular.
Tipo VIII o deficiencia de fosforilasa-b-quinasa.
Alteración en la cantidad y composición de los lípidos
Los lípidos son sustancias ampliamente distribuidas en el cuerpo humano y son la principal
fuente de reserva energética. Para ello se distribuyen en el tejido subcutáneo, epiplón, retroperitoneo,
etc. Tanto la cantidad como composición de los lípidos puede variar en un sin número de condiciones
patológicas. Por ser compuestos con una marcada variación en su composición es que dentro de las
alteraciones se deben sistematizar de acuerdo al tipo de lípido acumulado.
En el grupo de lípidos se distinguen los lípidos simples y los compuestos. Los lípidos simples
son las grasas neutras y ceras ; en los compuestos encontramos los fosfolípidos, glucolípidos y las
lipoproteínas.
- las grasas neutras aparecen como pequeñas gotas en el citoplasma celular, estas gotas con tinciones
de Sudán, rojo escarlata, osmio, es posible evidenciarlas, siempre que no se trate previamente el tejido
con solventes orgánicos.
- los ácidos grasos tienen una acción necrotizante en los tejidos, como por ejemplo en la neumonia por
aspiración, en la que se producen destrucción del parénquima pulmonar producto de la acción de los
ácidos grasos.
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- el colesterol y sus ésteres puede adoptar un aspecto cristalino tener birrefringencia y aparecen como
estructuras alargadas, fusiformes.
- los fosfolípidos cuando se acumulan le dan a la célula un aspecto en panal o espumoso.
- los cerebrósidos le confieren a la célula un aspecto fibrilar.
A continuación veremos con mayor detalle algunas de las alteraciones de los lípidos, para ello
seguiremos la clasificación general enunciada. Dentro de este grupo de alteraciones la infiltración
grasosa de los órganos, es debida a una acumulación de las grasas neutras. En las alteraciones de las
grasas neutras, la infiltración grasosa hepática, miocárdica y renal son las que tienen por ahora mayor
significación desde nuestro punto de vista morfológico.
Infiltración grasosa hepática
Patogénesis de la Infiltración Grasosa Hepática:
En el metabolismo de los lípidos, el hígado juega un papel fundamental. Bajo condiciones
normales los lípidos son transportados al hígado a partir del tejido adiposo y de la dieta. Del tejido
adiposo son transportados bajo una sola forma, como ácidos grasos libres. En cambio los lípidos de la
dieta son transportados como quilomicromes (partículas lipídicas que contienen triglicéridos, fosfolípidos
y proteínas) y como ácidos grasos libres (derivados principalmente de triglicéridos de cadena mediana).
Los ácidos grasos libres son esterificados hacia triglicéridos, algunos incorporados a fosfolípidos y otros
empleados en la síntesis de colesterol o degradados en cuerpos cetónicos. Los triglicéridos para poder
ser secretados por la célula hepática requieren de la presencia de un aceptor, llamado proteína
aceptora, secretándose finalmente como lipoproteínas.
El depósito de lípidos en la célula hepática puede ser el resultado de una serie de factores como:
1. excesivo aporte de lípidos a la célula hepática, como por ejemplo en la ingesta aumentada de lípidos,
por mayor aporte de lípidos exógenos o en la inanición, en que los corticosteroides producen una mayor
movilización de lípidos a partir del tejido adiposo de reserva.
2. interferencia en la conversión de ácidos grasos hacia fosfolípidos, con la derivación de estos hacia
triglicéridos, esta condición puede producirse experimentalmente en animales con un dieta baja en
colina o metionina, ambos factores se requieren para la síntesis de fosfolípidos.
3. aumento de la esterificación de ácidos grasos hacia triglicéridos. Esto ocurre en los aumentos de
aglicerofosfato como ocurre en la intoxicación alcohólica.
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4. disminución de la síntesis de apoproteínas que se requieren para la síntesis de lipoproteínas. El
mecanismo mediante el cual se altera y produce la acumulación de lípidos ha sido estudiado con
sustancias tóxicas como el tetracloruro de carbono, fósforo, metionima y tetraciclinas.
5. alteración en el acoplamiento del lípido con la apoproteína.
6. impedimento en la secreción de lípidos por parte de la célula hepática.
Los mecanismos patogénicos pueden ser clasificados como de tipo :
1.- Saginativo : El mecanismo saginativo se refiere a un mayor aporte de lípidos al hígado, que este no
es capaz de metabolizar, como ocurre en la obesidad y en la inanición
2.- Retentivo: El mecanismo retentivo consiste en la disminución de todos los factores que intervienen
en la utilización de los lípidos en las células hepáticas (factores lipotrópicos), como se observa en las
anemias crónicas y alcoholismo.
3.- Regresivo : El mecanismo regresivo ocurre producto de una alteración vital de la célula hepática
como en el caso de los tóxicos.
Las alteraciones antes descritas pueden ser ocasionadas por una serie de agentes que
interfieren uno o varios de los procesos del metabolismo lipídico dentro de la célula hepática. Uno de los
más frecuentes en nuestros días es el alcohol, que es la principal causa del hígado graso, pero el
mecanismo preciso aún no es completamente conocido. Cada uno de los procesos puede ser alterado
por el alcohol, esto depende de la dosis, estado nutricional del individuo, duración, etc. El aumento de la
movilización de ácidos grasos libres, disminución en la utilización de triglicéridos, bloqueo de la
excreción de lipoproteínas, así como daño directo en el retículo endoplásmico por la formación de
radicales libres producto del metabolismo del alcohol, son los mecanismos más frecuentemente citados.
El significado de la infiltración grasosa hepática tiene relación con la condición en la cual
aparece. Así cuando esta lesión es leve y afecta sólo porciones de los lobulillos, muchas veces no altera
la función, en cambio en las formas intensas puede ser una alteración irreversible como lo que sucede
en la intoxicación por tetracloruro de carbono.
Las manifestaciones morfológicas dependen en esencia de la cantidad de lípidos acumulados.
Si estos son pocos, estas manifestaciones son inaparentes; con acumulaciones moderadas el hígado
aumenta de tamaño y peso. Su cápsula es tensa y los bordes comienzan a redondearse. En las formas
intensas puede alcanzar un peso de 3 a 6 kg, en estos casos el aspecto es brillante amarillento. La
superficie de corte es homogenea si es masiva y en las formas más leves alternan áreas amarillentas
con zonas parduscas. La consistencia está disminuida, pastosa y al presionar con los dedos la
superficie queda la huella. Al cortar el órgano la hoja del instrumento queda grasosa y el agua resbala.
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De acuerdo a la magnitud de la infiltración y su localización topográfica dentro del lobulillo estas pueden
ser perilobulillar, centrolobulillar o masivas <Imagen>.
Histológicamente aparecen inclusiones rodeadas por membranas o liposomas en relación al
retículo endoplásmico. Con el microscopio de luz la primera manifestación con la tinción hematoxilina y
eosina es la aparición de pequeñas vacuolas ópticamente vacias y que se tiñen con tinciones para
grasas neutras (Sudan Negro, Sudan IV). Estas vacuolas pueden alcanzar un gran tamaño que
desplaza al núcleo y a veces lo hace inaparente. En estos casos la célula hepática se asemeja a un
adipocito <Imagen>. A veces la célula es incapaz de retener este material y revienta lo que produce la
confluencia de material lipídico que produce una reacción inflamatoria con formación de granulomas de
tipo reacción a cuerpo extraño. Estas formaciones inflamatorias se conocen con el nombre de
lipodiastemas.
Infiltración grasosa del miocardio
La infiltración grasosa en el corazón puede adoptar dos formas generales: una es focal, en la
que
pequeños
grupos
de
células
o
células
aisladas,
predominantemente
subendocárdicas
especialmente del ventrículo izquierdo, presentan gotas de grasa en su citoplasma y que
macroscópicamente pueden traducirse como manchas amarillentas que alternan con zonas parduscas,
a este aspecto se le denomina corazón tigrado <Imagen>. Esta lesión se considera como secundaria a
la hipoxia. Existe también una forma difusa, que se observa en los estados sépticos o tóxicos, como en
la miocarditis diftérica. Esta lesión es causada por la toxina diftérica que interfiere además en el
metabolismo de la carnitina, un cofactor importante en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga.
La carnitina está muy disminuida en el corazón en estos casos.
Infiltración grasosa renal
La acumulación de lípidos en el riñón ocurre casi exclusivamente en el epitelio tubular renal, lo
mismo que el glucógeno. En los estados en que existe una pérdida de lípidos por la orina, los túbulos
renales los tienden a reabsorber, ocasionalmente a acumularlos si estos son excesivos. Tal es el caso
del síndrome nefrótico, en la que existe una lipiduria muy importante por una alteración de la
permeabilidad del glomérulo, que a su vez puede ser provocada por enfermedades como la nefrosis
lipoidea <Imagen>, término descriptivo de una enfermedad renal en la cual si bien se acumula una gran
cantidad de lípidos en los túbulos renales, la lesión principal es glomerular.
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Xantomas
Son formaciones de algunos milímetros a centímetros que se presentan frecuentemente en la
piel. Corresponden a acumulaciones locales de lípidos (colesterol libre y esterifícado, fosfolípidos y
triglicéridos) en la dermis. Estos lípidos están en el citoplasma de células histiocitarias <Imagen>. La
presencia de estas lesiones que adoptan una forma pseudotumoral cuando están en los párpados se
denominan xantelasmas. La patogénesis es variada, estados de hipercolesterolemia, embarazo,
diabetes y cirrosis biliar primaria. También se pueden observar acompañando a algunos tumores.
Lesiones de similar aspecto se pueden observar en la mucosa digestiva del estómago, intestino
delgado y vesícula biliar. En esta última se observa frecuentemente una acumulación difusa en la
mucosa que le da un aspecto de fino reticulado amarillo dorado,es la llamada colesterolosis <Imagen>.
Alteración de la sustancia fundamental
Degeneración hialina
Se refiere a una degeneración hialina que afecta a las fibras colágenas, fibras reticulares y
membranas basales. Se presenta con los mismos caracteres físicos generales ya descritos.
Corresponde a una sustancia amorfa, aparentemente homogénea, fuertemente eosinófila. En la
degeneración hialina, las fibras colágenas se engruesan, se agrupan entre sí y se funden, de manera
que se pierde al examen microscópico la estructura fibrilar característica, se tiñen de rojo intenso con la
tinción de Van Gieson. En esas zonas las fibrillas reticulares pierden la argentofilia, se retraen y se
fragmentan; se destruyen las fibras elásticas; las células conjuntivas del tejido disminuyen
progresivamente y finalmente desaparecen en su totalidad. En microscopía electrónica se demuestran
fibras colágenas normales con periodicidad de 64 nm, dispuestas en forma desordenada. Estas zonas
hialinizadas permanecen durante mucho tiempo sin ser absorbidas pueden calcificar e incluso osificar
Este proceso de degeneración hialina no es siempre de caracter patológico en condiciones
fisiológicas se le encuentra en la atresia de los folículos ováricos y en la involución del cuerpo lúteo
hasta la constitución del cuerpo de albicans Imagen>.
En condiciones patológicas nos encontramos en circunstancias diversas se observa en la
evolución natural de las cicatrices y las inflamaciones crónicas en superficies serosas especialmente en
la pleura (placas de asbestosis) y en la cápsula del bazo, donde es fácil observar grandes
engrosamientos hialinizados, que se observan como material cartilagíneo o en porcelana.
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En el bazo llega a constituir el llamado bazo en pasta de Caramelo. Se trata en estos casos de
hialinización de un exudado inflamatorio<Imagen>. Otro sitio de producción de sustancias hialinas son
los vasos sanguíneos después del parto cuando evolucionan los vasos sanguíneos del útero se
advierten en la pared de la arteria extensas zonas hialinizadas. Además se reconoce hialinización en los
miomas uterinos y en los hipernefromas o (carcinoma de células renales).
También se encuentra
material hialino en los capilares especialmente de hipertensión arterial localizado en la zona
subendotelial a veces tan abundante que llega a obliterar el lumen capilar. En las arteriolas de material
hialino abarca incluso la túnica muscular<Imagen>.
Clasificación
Sustancia Hialina extracelular
1.-Transformacion hialina del tejido conectivo (fibras colágenas tipo I y lV ).
-Cicatrices.
-Placa hialina.
-Tumores: miomas, carcinomas de células renales.
-Membranas basales y capilares en diabetes mellitus.
-Membranas basales en túbulos renales, seminíferos y bronquios.
2.-Transformación hialina hematógena .
Trombo hialino.(microtrombo).
-Acumulación extracelular por insudación.
3.-Acumulación extracelular por insudación.
-Arterioesclerosis con hialinización..
4.- Otras
-Membranas hialinas pulmonares.
-Cilíndros hialinos en túbulos renales.
-Degeneración hialina coloidea de la glándula tiroides.
-Cuerpos amiláceos.
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Degeneración mixoide:
Se designa con este nombre al acúmulo de sustancias mucinosas o mucoides en la sustancia
fundamental, con compromiso de estructuras fibrilares. En condiciones normales, en los tejidos con
sustancia fundamental existe mucha mucina y sustancia mucoide; pero se encuentra en una forma
pobre en agua y ligado a proteínas, de manera que no se evidencian por métodos histoquímicos.
En la degeneración mixoide parece producirse un proceso de histólisis y disolución que incluye
a las fibrillas con lo cual se liberan estas sustancias, a veces en grandes cantidades. Según esta
concepción de trataría de una mucofanerosis aunque deba señalarse que el proceso no está claramente
dilucidado. Se encuentra en esta degeneración en algunos tumores que llegan a merecer el calificativo
de mixoides <Imagen>,también es interesante la degeneración mucoide que se produce a veces en la
túnica media de la aorta lo que da origen a pequeños quistes intramurales de los cuales se puede
originar el llamado aneurisma disecante.(Enfermedad de Erdheim). También se las observa en los
mixomas auriculares, fibromixomas, mixocondromas, mesoteliomas, sinoviomas y en los meniscos y
sinoviales
Degeneración fibrinoide
En la tumefacción fibrinoide o degeneración fibrinoide las fibras colágenas se encuentran
tumefactas y homogéneas, existe en ellas insudación de líquido rico en proteínas, entre las que se
inc!uye la fibrina. Cuando se agrega a lo anterior células necróticas se le denomina necrosis fíbrinoide.
Esta ocurre en la sustancia fundamental del tejido conectivo. Microscópicamente se observa
una sustancia intensamente acidófila, homogénea, densa, refringente, que toma un color amarillo pálido
con el Van Gieson . Algunos autores piensan que la degeneración fibrinoide se produce en las fibras
colágenas, la disgregación en sus fibrillas incluso estas radica en una modificación de la sustancia
fundamental amorfa, en cuyos senos se encuentran las fibras colágenas <Imagen>
Se encuentra en diversas condiciones como:
-Nódulo de la Artritis Reumatoidea.
-Nódulo de Aschoff Imagen
-Panarteritis nodosa.
-Hipertensión arterial maligna .
-Lupus Eritematoso Discoide.
-Ulcera péptica
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El término de enfermedades del colágeno tiene su origen en la descripción de la degeneración
fibrinoide como factor común en un grupo de enfermedades como son el Lupus Eritematoso
generalizado, Escleroderma, Dermatomiositis, Poliarteritis nodosa.
Amiloidosis
Amiloide, es una sustancia proteinácea de caracter patológico, que se deposita entre las células
en varios tejidos y órganos del cuerpo en una gran variedad de situaciones clínicas. Amiloidosis es el
término empleado para designar a los diferentes cuadros clínicos producidos por el depósito de
amiloide.
Virchow <Imagen>, denominó a esta sustancia amiloide por algunos caracteres tintoreales
similares al almidón, especialmente con el lugol.
Macroscópicamente: el amiloide se observa como un material homogéneo, vítreo e incoloro, que
le confiere a los órganos una consistencia elástica.
Microscópicamente: se observa como un depósito hialino, amorfo, homogéneo, con afinidad y
propiedades tintoreales, más o menos características. Así, con el cristal violeta presenta metacromasia
(de violeta a rosado), con PAS se observa de color violeta, con Van Gieson de color amarillo, rojo vivo
con el rojo Congo, tanto en el tejido vivo como en el fijado. Con este colorante presenta además
birrefringencia (con luz polarizada <Imagen>) y discroísrno (amarillo verde). El amiloide con tioflavina T
y S presenta fluorescencia secundaria, cuando se excita con luz ultravioleta. En la actualidad se han
desarrollado anticuerpos específicos contra algunos tipos de amiloide que al ser marcados con
fluorescencia pueden ser detectados en los tejidos. Aún así, el método más ampliamente usado en
Anatomía Patológica es la tinción de Rojo Congo <Imagen>.
Las circunstancias clínicas bajo las cuales aparece el depósito de amiloide y su distribución en
los distintos tejidos del cuerpo es extremadamente variable. En el pasado se denominó amiloidosis
primaria a aquellas enfermedades las cuales no era posible detectar ninguna enfermedad que fuese
responsable de este depósito, mientras que en pacientes con algunas lesiones inflamatorias crónicas
fueron consideradas como amiloidosis secundarias. La composición química y el origen del amiloide
permite su clasificación. A pesar de este hecho todos los depósitos son morfológicamente uniformes y
de características similares, sin embargo, debe quedar establecido que el amiloide no es una sustancia
químicamente idéntica. Existen dos grandes grupos o formas bioquímicas de amiloide y que son
depositadas por distintos mecanismos patogénicos.
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De esta manera la amiloidosis debería ser considerada no como una enfermedad única, sino
más bien como un grupo de enfermedades cuyo fenómeno común es el depósito de una proteína de
aspecto similar.
Naturaleza y composición de la fibrilla del Amiloide:
Se distinguen tres componentes principales:
1.-Fibrilla amiloidea (85-90 % del peso) (7,5-10 nm de diámetro), dispuesta generalmente en forma
desordenada.
2.-Componente P (AP) (10-15% del peso) Glicoproteina pentamérica de (4-5 nm de diámetro) No se ve
al microscopio electrónico. Se sinteiza en el hígado y excreta en la orina (grupo de la proteina C
reactiva), su rol podría ser protector de la proteólisis. Se puede marcar con yodo radioactivo. Con el
microscopio electrónico esta aparece como una estructura pentagonal que tiene diámetro externo de
aproximadamente 9 nanómetros. Cada pentágono está compuesto de 5 subunidades globulares. El
análisis de aminoácidos no demuestra la presencia de hidroxipolina e hidroxilisina que están presentes
en el colágeno, ni de desmosina e isodesmosina presentes en las fibras elásticas.
3.-La Matriz Amiloidea se refiere a un grupo de sustancias (glicosaminglicanos, complemento e
inmunoglobulinas) el rol es desconocido.
El amiloide presenta un aspecto poco característico a la microscopía de luz, en cambio a la
microscopía electrónica demuestra una estructura compleja. El depósito de material amorfo de hecho
corresponde a fibrillas no ramificadas de longitud indefinida y un diámetro de aproximadamente 7,5 a 10
nanometros. El elemento que difiere en los amiloides es la secuencia de aminoácidos en la fibrilla
amiloidea en la molécula beta plegada. Se considera en la actualidad que el factor responsable de las
características ópticas del amiloide (que son clásicamente identificadas por el comportamiento frente a
la luz polarizada), el dicroismo, está determinado por su configuración Beta plegada.
Dos grandes grupos de fibrillas amiloideas han sido identificadas, una denominada AL (Amiloid
Litgh chain).
La proteína AL está constituidas por cadenas livianas con fragmentos NH2 terminales, siendo la
mayor parte de ellas de tipo LamWa. La fibrilla amiloídea AL es producida por las células que secretan
inmunoglobulinas y su depósito está asociado frecuentemente con alteraciones de la proliferación de
células de estirpe B. La enfermedad más frecuentemente asociada es el mieloma múltiple o tumor de
células plasmáticas <Imagen>. En el mieloma múltiple es posible demostrar que la proteína es derivada
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de una cadena liviana que circula por la sangre (proteína de Bence-Jones) y que es eliminada
frecuentemente en la orina.
Un segundo tipo de fibrilla amiloídea AA no tiene una estructura homóloga a inmunoglobulina u
otra proteína conocida. La proteína AA es frecuentemente observada en aquellos casos descritos como
amiloidosis secundarias. Esta proteína es derivada de una proteína sérica denominada SAA la cual es
sintetizada por el hígado y circula en asociación con lipoproteinas de tipo HDL.
Existen algunas otras proteínas bioquímicamente distintas y que han sido encontradas en los
depósitos amiloideos dentro de los cuales podemos mencionar trans-ti-retin que corresponde a una prealbumina que transporta tiroxina y retinol. Una forma mutante de trans-ti-retin o sus fragmentos se
depositan en un grupo de polineuropatías genéticamente determinadas y que son conocidas como
polineuropatías familiar amiloídea. La Beta 2 microglobulina es componente del sistema mayor de
histocompatibilidad clase Y (MHC class Y), y ha sido recientemente identificada dentro de las unidades
de las fibrillas amiloídeas y se puede observar este tipo de precursor en pacientes sometidos a periodos
largos de hemodiálisis. La Beta 2 proteína amiloidea que constituye el núcleo central de las placas
cerebrales encontradas en la enfermedad de Alzheimer o demencia senil, en la cual se deposita en la
pared de los vasos sanguíneos en pacientes con esta enfermedad.
La nomenclatura de la denominación del amiloide siempre utiliza como primera letra la A y en
segundo lugar se utiliza una letra para el tipo de proteina .
-AA si es un proteina precursora derivada de procesos inflamatorios o infecciosos.
-AL derivado de una cadena liviana de inmunoglobulina.
-A beta 2M derivado de B2 microglobulina.
-ASAA derivado de una proteina sérica.
Si no se conoce con exactitud la proteina se usa una característica general:
precursor
•F (familiar) AF
•S (senil) AS
•E (endocrina) AE
•D (dérmica) AD
•Y las letras que le siguen a alguna ubicaclon en especial.Ejemplo:
•ASc amiloide senil cardiaco (cl,c2).
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Patogénesis de la amiloidosis
Aunque la patogénesis de la amiloidosis permanece aún no completamente comprendida
existen algunos puntos comunes a todas las formas como:
-Todas las formas de amiloidosis son derivadas a partir de precursores solubles que pueden ser
encontrados en la sangre.
- En algunos casos existe un aumento en el nivel de los precursores sanguíneos como por ejemplo
inmunoglobulinas, SAA, Beta microglobulina, etc., que parecen ser estructuralmente normales, en
cambio, en otras condiciones asociadas a efectos genéticos como la trans-ti-retin que resulta en la
producción de una proteína precursora estructuralmerlte anormal.
- La conversión de los precursores solubles en formas insolubles como la sustancia amiloídea
compromete distintos procesos de degradación proteolítica.
E1 depósito de amiloide es un proceso dinámico entre la formación y destrucción de la fibrilla amiloidea,
se genera el proceso patológico cuando el segundo proceso es sobrepasado por el primero.
Las fibrillas amiloídeas no son inmunógenas y resisten la fagocitosis y la proteolisis, lo que
explica la naturaleza progresiva de la lesión.
Sin embargo, existen distintos puntos que permanecen no aclarados, como por ejemplo, la
amiloidosis secundaria o reactiva. La proteína SAA en la fase aguda es capaz de aumentar varios
cientos de veces dentro de periodos menores de 24 horas, ya sea en la inflamación aguda en los
sujetos normales. Este incremento lleva consigo un aumento en la liberación de interleukina Y (LY), a
partir de los macrófagos, la cual es inmediatamente transformada o empleada en la síntesis de SAA por
el hígado. En la destrucción crónica de tejidos y en la inflamación crónica existe un aumento sustancial
de los niveles de SAA presumiblemente debido a la activación mantenida de los macrófagos. Sin
embargo el aumento de la producción de SAA por sí misma no es suficiente como para producir
depósito de amiloide, porque la amiloidosis es un hecho infrecuente en la inflamación crónica. De esta
manera se cree que la SM es normalmente degradada hacia productos solubles por la acción del
sistema monocito-macrófago asociado a estearasas. Los individuos que tienen la incapacidad de
metabolizar la SAA en forma apropiada favorecerían la generación de moléculas insolubles AA.
En los casos de amiloidosis asociada a alteraciones de las células plasmáticas se sabe que
algunos estímulos carcinogénicos inducen la proliferación descontralada de células B y por lo tanto, una
excesiva síntesis de proteínas solubles de tipo inmunoglobulina (cadena liviana). En este caso se
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desconoce el por qué pequeñas fracciones en el aumento de niveles de cadenas livianas son capaces
de desarrollar o de producir el depósito de amiloide. En este caso también se ha sugerido la
participación de defectos de los sistema enzimático de los monocitos.
A diferencia de los dos ejemplos anteriores en amiloidosis familiar el depósito de trans-ti-retin
como fibrilla amiloidea no parece ser el resultado de una sobreproducción de esta proteína, sino más
bien de las alteraciones estructuras genéticamente determinadas que inducen a la agregación anormal
de esta sustancia.
En resumen, distintos factores pueden confluir hacia la producción de amiloidosis, estos
incluyen factores cuantitativos o cualitativos en las proteínas precursoras asociadas con defectos en su
metabolización una deficiente proteólisis.
Clasificación
Aún cuando no existe acuerdo en la clasificación de las diferentes formas de amiloidosis, en la
actualidad se emplean diversas clasificaciones, siendo las más aceptadas las siguientes:
Clasificación clínica tipo de proteína
1. Amiloidosis primaria AL Ig Lch (sin evidencias de otra enfermedad).
2. Amiloidosis asociada a AL Ig Lch mieloma.
3. Amiloidosis secundaria AA Aa infecccines crónicas.
4.-Amiloidosis localizada AL Ig Lchen órganos aislados sin evidecia de un compromiso generalizado.
5. Amiloidosis familiar de AFp Prealbúmina tipo Portuguesa.
Formas generales de amiloidosis
En la actualidad se distinguen cinco formas generalizadas de amiloidosis, cada una tiene una
proteina precursora específica, además existen variados tipos de amiloidosis localizadas.
Amiloidosis generalizada
Amiloidosis asociada a mieloma: la proteina precursora es la Inmunoglobulina, la fracción de la Ig es la
cadena liviana ya sea Kappa y Lamba, por lo cual la denominación empleada es AAL (Amyloid Light
Chain) .
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Amiloidosis reactiva secundaria a procesos inflamatorios: la proteína precursora es una albúmina que es
producida por el organismo como respuesta a la inflamación o bien la necrosis celular. Esta forma se
denomina AA.
Amiloidosis de tipo hereditario encontrado en la Polineuropatía Familiar amiloide: la proteína precursora
se ha identificado como una prealbúmina, también se denomina Polineuropatía Portuguesa.
Senil (aorta ,corazón, encefalo,etc) (AS-prealbumina)
Hemodiálisis crónica (A Beta 2 m)
Amiloidosis localizada
Asociada a tumores endocrinos:
Carcinoma medular del Tiroides: Se ha demostrado que el depósito amiloideo presenta a una proteína
precursora que corresponde a una precalcitonina. •Páncreas e hipófisis : la proteína de la amiloidosis de
estas glándulas aún no ha sido identificada, evidencias indican en precursores proteicos prohormonales
como el caso de la insulina.
Amiloidosis cerebral : En la demencia de Alzheimer las alteraciones vasculares (microangiopatía
congofílica), la presencia de placas neuríticas y la degeneración neurofibrilar en cabellera se asocia
frecuentemente al depósito de sustancia amiloídea.(Beta -proteina A4)
Cardiaca (AAI ) péptido natriurético atrial.
Piel (AL)
La amiloidosis que presenta proteína AA, tienen una menor afinidad por el Rojo Congo y
presentan sensibilidad (disminuyen o desaparecen sus propiedades tintoreales), si se trata la
preparación con permanganato de potasio, lo cual permite en forma sencilla aproximarse al tipo de
amiloidosis presente en un tejido.
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Compromiso de los órganos en la amiloidosis
Riñon
Es una de las formas frecuentes y una de las principales causas de muerte. Macroscópicamente
el riñón puede estar de tamaño normal o aumentado, ocasionalmente puede haber retracción renal
secundaria al intenso compromiso vascular. Histológicamente se comprometen los glomérulos
especialmente los capilares glomerulares y las arteriolas aferentes. El depósito se produce a nivel del
mesangio y posteriormente se extiende a la membrana basal, secundariamente hay compromiso de la
permeabilidad a las macromoléculas con aparición de un síndrome nefrótico. A1 aumentar el depósito,
las paredes capilares se engruesan, destruyendo paulatinamente la luz capilar. A medida que progresa
el depósito la celularidad glomerular disminuye, apareciendo extensas áreas homogéneas hialinas y
finalmente el reemplazo de todo el glomérulo. También se produce depósito a nivel de las membranas
basales del epitelio tubular.
Bazo
El depósito de amiloide puede pasar inadvertido pudiendo alcanzar un peso de hasta
1kg<Imagen>. Por motivos desconocidos del depósito amiloídeo en el bazo adopta dos formas
generales:
a) Nodular: que compromete predominantemente la pulpa blanca o corpúsculo de Malpighi que le da un
aspecto granular (bazo en granos de sagú), en este caso el bazo es de menor tamaño.
b) Difusa: que afecta a la pulpa roja, ya sea los cordones medulares, senos vasculares que se denomina
Bazo lardáceo (primeramente descrito por Rokitansky en 1842 en relación a la TBC y lúes)
Hígado
Está frecuentemente afectado aunque raramente se compromete su función. En general es un
depósito difuso que causa hepatomegalia con aumento de la consistencia y da una superficie de corte
rosado-rojiza (ajamonado). El depósito amiloide comienza en el espacio de Disse para progresar
comprimiendo y atrofiando las células hepáticas especialmente en la zona mediolobulillar.
Tracto gastrointestinal
Es frecuente el compromiso digestivo en la amiloidosis primaria, generalmente es asintomático.
Dentro de las manifestaciones más frecuentes están: la macroglosia es una de las más prominentes,
incluso lleva a la disfagia. La obstrucción prepilórica también ha sido reportada. El severo compromiso
neurológico puede manifestarse como una disfunción motora y provocar diarrea. Ocasionalmente puede
adoptar una forma nodular submucosa o pseudotumoral. El compromiso del intestino delgado puede
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llevar a un síndrome de malabsorsión. El intestino grueso puede estar afectado en más del 60% de los
casos, la biopsia debe contener submucosa que se compromete más frecuentemente que la mucosa
<Imagen>.
Aparato respiratorio
Es frecuente el compromiso pulmonar en la amiloidosis primaria. El amiloide se deposita en los
tabiques alveolares en forma difusa, dando un patrón radiológico de tipo reticular, con menor frecuencia
se describe una forma nodular pulmonar.
Corazón
Está frecuentemente comprometido, siendo causa importante de muerte. El compromiso del
nódulo sinusal provoca arritmias especialmente en pacientes digitalizados. También está descrita la
enfermedad del nódulo por infiltración amiloídea o bien por fibrosis secundaria del nódulo sinusal. La
amiloidosis primana es la que con mayor frecuencia compromete el corazón, aunque también puede
observarse en la forma asociada a mieloma. El compromiso aislado del órgano está descrito en sujetos
mayores de 70 años (amiloidosis cardíaca senil). La infiltración compromete predominantemente las
áreas subendocardícas y espacios perivasculares especialmente en las auriculas se describe también el
compromiso vascular.
La infiltración amiloide puede comprometer casi la totalidad de los órganos como el SNC y
periférico, glándulas endocrinas, ganglios linfáticos etc. En ocasiones la forma nodular adopta un
aspecto pseudotumoral como en la piel y faringe.
Tesaurismosis o enfermedades por almacenamiento lisosomal
La composición celular está determinada por el balance entre síntesis (anabolismo) y
degradación (catabolismo). Las células se adaptan a los cambios internos y demandas internas por
medio de alteraciones en su composición estructural y funcional. Los lisosomas, que son los organelos
citoplasmáticos que contienen enzimas hidrolíticas, son el principal sitio de degradación de
componentes celulares estructurales y funcionales; por lo tanto, defectos en la función lisosomal altera
la capacidad adaptativa celular e induce pérdida de función celular.
El término tesaurismosis (voz latina thesaurus : provisión abundante, almacén o depósito y mos:
estado) o enfermedad por almacenamiento lisosomal se utiliza para referirse a trastornos metabólicos
que conducen a una acumulación intracelular patológica de una determinada sustancia, producidos por
trastornos enzimáticos lisosomales primarios o por déficit de cualquier proteína esencial para el normal
funcionamiento lisosomal. Este término ha sido utilizado principalmente para referirse a las
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enfermedades por almacenamiento de sustancias lipoides, pero también debe incluír a las tesaurismosis
glucídicas.
Los lisosomas son cuerpos ovales o redondeados de 5 a 10 nm de diámetro, delimitados por
una membrana simple. Todos los lisosomas poseen en común cierta cantidad de enzimas hidrolíticas
con actividad máxima a pH ácido. Los lisosomas primarios o vacuolas de almacenamiento son
organoides vírgenes que todavía no han comenzado a participar en la digestión intracelular. Los
lisosomas primarios son elaborados en el aparato de Golgi después de haberse sintetizado diversas
enzimas hidrolíticas en el retículo endoplásmico rugoso. Los lisosomas primarios pueden fusionarse con
fagosomas que contienen partículas extracelulares ingeridas por la célula o con áreas de citoplasma
secuestradas focalmente, para convertirse en lisosomas secundarios (vacuolas digestivas y autofágicas,
respectivamente). Puede ser que durante el proceso de degradación algunos materiales no se digieran
del todo. El material no degradado remanente encerrado por una membrana simple, se conoce como
cuerpo residual. Los cuerpos residuales constituyen el pigmento pardo llamado lipofuscina, que puede
permanecer en las células largo tiempo o eliminarse mediante emeiocitosis. Los lisosomas son el
componente principal del 'sistema de digestión intracelular' y contienen una batería de enzimas
hidrolíticas que poseen dos características específicas : pueden funcionar en el medio interno ácido de
los lisosomas (de esta propiedad deriva el homónimo hidrolasas ácidas), y son proteínas de tipo
secretor que están destinadas a ser "secretadas" en un organelo intracelular y no hacia el medio
extracelular.
Las hidrolasas ácidas lisosomales catalizan la degradación de variadas macromoléculas
complejas. Estas macromoléculas pueden derivarse del metabolismo de los organelos intracelulares
(autofagia) o pueden ser adquiridas desde el extracelular por fagocitosis (heterofagia). Cuando existe
una deficiencia hereditaria de una enzima funcional lisosomal, el catabolismo del sustrato
correspondiente es incompleto, lo que determina la acumulación del metabolito insoluble, parcialmente
degradado, en el interior de los lisosomas. Estos organelos, colmados de macromoléculas parcialmente
digeridas, aumentan en cantidad y tamaño hasta interferir con la función celular normal, desarrollándose
una enfermedad por almacenamiento lisosomal o tesaurismosis. Estudios recientes acerca de la
patogenia molecular de las enfermedades por almacenamiento lisosomal han demostrado diferentes
mecanismos :

Síntesis de proteínas catalíticamente inactivas que muestran reacción inmunológica cruzada con la
enzima normal. Por lo tanto los niveles de enzima, determinados por métodos de inmunoensayo,
aparecen como normales.
- 49 -

Defectos en el procesamiento post-síntesis de la enzima, como por ejemplo el déficit en la unión del
'marcador' manosa-6-fosfato, lo que impide su incorporación al lisosoma y por lo tanto es secretada
al extracelular.

Déficit de activador enzimático.

Déficit de proteína protectora.

Déficit de proteína activadora de sustrato: alguna proteína que reacciona con el sustrato y facilita su
hidrólisis puede estar ausente o defectuosa.

Déficit de una proteína transportadora requerida para la salida del material digerido desde el
lisosoma.
Clasificación
Las tesaurismosis han sido clasificadas de acuerdo al tipo de macromoléculas que son
almacenadas:
Glucogenosis.
Tipo II o enfermedad de pompe
Enfermedad por acumulación patológica de glicógeno por déficit de a-1,4-glucosidasa
(glucosidasa lisosomal o maltasa ácida). Como normalmente casi todos los tipos de células posen la
enzima, la deficiencia afecta a muchos tejidos y por esto también se la conoce como glucogenosis
generalizada. Herencia autosómica recesiva. Los trastornos funcionales afectan preferentemente al
corazón y al músculo esquelético con cardiomegalia intensa e hipotonía muscular esquelética sin
hipotrofia muscular. En algunos casos se compromete gravemente el sistema nervioso central. Estos
pacientes habitualmente fallecen en insuficiencia cardíaca antes de los 2 años de edad. A diferencia de
las glucogenosis de tipo hepático, en la enfermedad de Pompe se observa hepatomegalia leve, y al
examen microscópico, balonización de lisosomas que contienen abundante glicógeno. En las células
miocárdicas y musculares esqueléticas abundante glicógeno en el sarcoplasma y en vacuolas
delimitadas por membrana simple. La mayor parte del glicógeno intravacuolar consiste en partículas alfa
aglomeradas en rosetas.
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Esfingolipidosis.
Gangliosidosis
GM1
Enfermedad por acumulación de gangliósido GM1 o tetraglicosilceramida y mucopolisacárido
queratan-sulfatoide, debido a déficit en GM1-gangliosido-ß-galactosidasa, principalmente en hígado,
riñón, bazo, corazón y encéfalo. Herencia autosómica recesiva. Los síntomas y microscopía son
similares a la enfermedad de Tay-Sachs. Se reconocen dos tipos: Tipo 1 o infantil y generalizada, y Tipo
2 o juvenil.
GM2
Enfermedad de Tay-Sachs: Acumulación de gangliósido GM2 o triglicosilceramida en las células
nerviosas y gliales del sistema nervioso central, autónomo y retina, por déficit de hexosaminidasa A con
aumento de la isoenzima hexosaminidasa B. Es la enfermedad más importante entre las gangliosidosis,
es particularmente prevalente en la raza judía originaria de Europa del Este. La hexosaminidasa A está
ausente en prácticamente todos los tejidos, incluídos leucocitos y plasma. Al examen microscópico, las
neuronas están balonizadas con vacuolas citoplasmáticas que corresponden a lisosomas distendidos
por gangliósidos; las tinciones para lípidos como rojo oleoso O y Sudán negro son positivas. Además,
destrucción de neuronas, proliferación de la microglía y acumulación de lípidos complejos en
macrófagos. Al examen ultraestructural, se observan varios tipos de inclusiones citoplasmáticas, las
más prominentes corresponden a inclusiones membranosas arremolinadas de tipo cutículas de cebolla
en el interior de los lisosomas. Las células ganglionares de la retina muestran también acumulación de
gangliósidos, particularmente en la periferia de la mácula. Aparece una mancha roja en la mácula que
representa la acentuación del color de la coroide macular contrastada con la palidez producida por la
tumefacción de células ganglionares en el resto de la retina. Los elementos clínicos más importantes,
que comienzan a aparecer alrededor de los 6 meses de edad, son el deterioro mental progresivo y la
ceguera, los que avalan la antigua denominación de idiotez familiar amaurótica.
Enfermedad de Sandhoff: Enfermedad clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs con
acumulación de gangliósido GM2 y globósido por déficit de hexosaminidasa A y de la isoenzima
hexosaminidasa B.
Glangliosidosis GM2, variante AB: enfermedad con acumulación de gangliósido GM2 por déficit
de proteína activadora de gangliósido, clínicamente indistiguible de la enfermedad de Tay-Sachs, pero
con niveles de hexosaminidasa A y B paradojalmente elevados.
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Sulfatidosis
Leucodistrofia metacromática: Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por acumulación
de sulfátidos de cerebrósidos (galactosil sulfátidos y otros lípidos que contienen galactosil-3-sulfátidos)
en encéfalo, hígado, bazo, corazón y riñones, por defecto de cerebrósido sulfatasa o arilsulfatasa A. Los
sulfátidos acumulados aparecen como masas granulares esféricas intracelulares y extracelulares, de 15
a 25 µm que se tiñen positivos con PAS y presentan metacromasia con cresil violeta en cortes por
congelación. Existe extensa demielinización de los hemisferios cerebrales con conservación de los
axones y mielina inmediamente subcorticales. Además desmielinización del sistema nervioso periférico
con material metacromático en células de Schwann y macrófagos. Los primeros síntomas son déficit
motor progresivo y deterioro mental y a veces, neuropatía periférica, que se presentan entre el primer y
cuarto año de vida, aunque existen formas adultas infrecuentes. Los niveles de arilsulfatasa A en orina y
en el período prenatal, en líquido amniótico están disminuídos o ausentes.
Deficiencia de múltiples sulfatasas: enfermedad que presenta acumulación de sulfátidos
múltiples, sulfato de esteroides, heparan sulfato y dermatan sulfato por déficit de arilsulfatasas A, B y C,
sulfatasa esteroidal, sulfatasa idurónica y heparan N-sulfatasa.
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad congénita, con herencia autosómica recesiva, caracterizada por déficit de bglucosidasa
lisosómica
o
glucocerebrósido
b-glucosidasa,
que
conduce
a
acumulación
de
glucocerebrósido o querasina en células reticulo-endoteliales de múltiples tejidos, principalmente bazo
<Imagen>, ganglios linfáticos, médula ósea e hígado. Son características las células de Gaucher, de 20
a 80 µm, grandes, ovoides <Imagen>, dispuestas en acúmulos, con citoplasma fibrilar y ondulado al
microscopio de luz <Imagen> de estructura microtubular al microscopio electrónico, con túbulos de 12 a
75 nm de diámetro por 5 µm de largo, acumulados dentro de los lisosomas. La querasina da un color
rojo brillante con el Sudán, es negativa con el Smith-Dietrich, de color azul con la anilina de Mallory,
PAS positiva, autofluorescente y fosfatasa ácida positiva. Estos pacientes fallecen jóvenes por
complicaciones infecciosas y/o hemorragias, con una gran hepato-esplenomegalia.
Enfermedad de Niemann-Pick
Acumulación patológica de esfingomielina, único esfingolípido importante que contiene fósforo,
en las células del sistema reticulo-endotelial, especialmente en los histiocitos, y también en algunas
células parenquimatosas de varios orgános. La esfingomielina existe prácticamente en todos los tejidos
y es más abundante que los glucoesfingolípidos. En esta enfermedad, el lípido se acumula por
deficiencia de esfingomielinasa, enzima que hidroliza la esfingomielina a fosforilcolina y ceramida. La
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enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad familiar, que presenta herencia autosómica recesiva,
afecta particularmente a niños y es más frecuente en la raza judía. Esta enfermedad determina
subdesarrollo físico y mental, y hepatoesplenomegalia, afecta a todos los órganos, sobre todo al bazo;
cerca del 30% de los lactantes afectados posee una mancha rojo cereza en la mácula lutea de la retina.
Las células del sistema reticulo-endotelial (células reticulares, histiocitos y células endoteliales) se
observan, al microscopio de luz, grandes, tumefactas y repletas de gran cantidad de lípidos (fosfátidos),
particularmente en el bazo, hígado, médula ósea, pulmón y ganglios linfáticos; también pueden
comprometerse los hepatocitos. Las células afectadas presentan inclusiones lipídicas citoplasmáticas de
2 a 3 um de diametro y al examen ultraestructural se observan figuras pseudo-mielínicas de laminación
concéntrica con una periodicidad de aproximadamente 5 nm. Clínicamente existen 3 formas y 5 tipos:
forma infantil aguda (tipo A), forma juvenil o subaguda (tipos C y D) y forma crónica (tipos B y E).
Enfermedad de Fabry (Anguioqueratoma difuso)
Enfermedad genética que presenta herencia recesiva ligada al cromosoma X y se manifiesta por
un defecto de trihexosilceramida alfa-galactosidasa. Esta alteración lleva a una acumulación de
trihexósido de ceramida y digalactosil ceramida en todos los tejidos, especialmente piel, riñon, corazón y
bazo, afectando principalmente a células endoteliales, pericíticas, musculares lisas de pared vascular,
células ganglionares, perineurales, reticulo-endoteliales, miocárdicas, conectivas, células epiteliales
corneales, glomerulares y tubulares renales. Estas células presentan un aspecto espumoso con figuras
mielínicas laminillares al examen ultraestructural. Clínicamente predominan las lesiones dermoepidérmicas (angioqueratoma) y las alteraciones del sistema nervioso central en el adolescente y el
adulto joven. Estos paciente habitualmente fallecen en la edad media de la vida por insuficiencia renal
progresiva debido al compromiso renal.
Enfermedad de Krabbe (Leucodistrofia de células globoides)
Defecto congénito de galactocerebrósido b-galactosidasa, con herencia autosómica recesiva,
caracterizada por acumulación de galactocerebrósidos en el riñon y en el sistema nervioso central y
periférico. Histológicamente se observa desmielinización e histiocitos multinucleados grandes (células
globoides), alrededor de vasos sanguíneos. La enfermedad se presenta clínicamente en los primeros 6
meses de vida y predominan los síntomas neurológicos. La enfermedad es fatal dentro de 6 a 12 meses
del inicio de los síntomas.
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Mucopolisacaridosis.
Síndrome de Pfaunder-Hurler, mucopolisacaridosis tipo IH o gargolismo
(gárgolas: monstruos que escupen agua en las catedrales góticas)
Acumulación de gangliósido + mucopolisacáridos (heparan sulfato y dermatan sulfato) por
defecto de a-L-Iduronidasa. Herencia autosómica recesiva. Clínicamente se presenta al final del primer
año de vida. Caracterizado por enanismo, cifosis, opacidad corneal, hepatoesplenomegalia, insuficiencia
miocárdica antes de la pubertad y retardo mental progresivo. Al microscopio de luz, las neuronas
tumefactas presentan inclusiones de fosfátidos o cerebrósidos más mucopolisacáridos. También
polisacáridos en el tejido conjuntivo, en endotelios sinusoidales hepáticos, en podocitos glomerulares y
epitelio tubular renal. Además, las células conjuntivas de los pacientes con enfermedad de Hurler
producen también gránulos de mucopolisacáridos PAS positivos en el cultivo celular, con degradación
insuficiente de dermatansulfato y heparansulfato y acumulación de productos intermedios.
Síndrome de Scheie o mucopolisacaridosis tipo I S
Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por acumulación de heparan sulfato y dermatan
sulfato en tejido conectivo, hígado, bazo, riñón y encéfalo por déficit de a-L-Iduronidasa. La enfermedad
se manifiesta aproximadamente a los 5 años de edad con opacidad corneal, lesiones valvulares aórticas
y rigidez de los dedos. Estos pacientes presentan inteligencia normal.
Síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II
Enfermedad que presenta acumulación de heparan sulfato y dermatan sulfato en tejido
conectivo, hígado, bazo, riñón y encéfalo, por déficit de L-Iduronosulfato sulfatasa. Herencia recesiva
ligada al cromosoma X. Clínicamente similar a la enfermedad de Hurler, con sordera, degeneración
retinal e inteligencia normal a retardada, sin opacidad corneal.
Síndrome de Sanfilippo o mucopolisacaridosis tipo III
Acumulación de heparan sulfato en tejido conectivo, hígado, bazo, riñón y encéfalo, por déficit
de heparan sulfato sulfatasa y N-acetil-a-D-glucosaminidasa. Herencia autosómica recesiva. Se inicia
clínicamente después de los 3 años con retardo mental severo y alteraciones somáticas leves.
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Síndrome de morquio o mucopolisacaridosis tipo IV
Acumulación de queratan sulfato y condroitin sulfato en el tejido conectivo, hígado, bazo, riñón y
encéfalo, por déficit de N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa. Herencia autosómica recesiva. Caracterizado
por deformidades esqueléticas severas, tales como enanismo, joroba toracolumbar y cifoescoliosis,
lesiones valvulares aórticas e inteligencia normal.
Mucolipidosis.
Sialidosis o mucolipidosis tipo I: Defecto de neuraminidasa (alfa-N-acetilneuraminidasa) con depósito de
material que contiene ácido siálico en tejido conectivo. Herencia autosómica recesiva.
Mucolipidosis tipo II: Defecto de hidrolasas múltiples con acumulación de mucopolisacáridos y lípidos en
hígado y tejido conectivo. Herencia autosómica recesiva.
Mucolipidosis tipo III: Defecto de hidrolasas múltiples con acumulación de mucopolisacáridos y lípidos
en hígado, riñones, tejido conectivo y tejido nervioso. Herencia autosómica recesiva.
Mucolipidosis tipo IV: Los depósitos de colesterol, colesterol esterificado y triglicéridos en los
macrófagos de los tejidos, son comunes en muchas alteraciones como ateroesclerosis, xantomatosis y
colesterolosis de la vesícula biliar. La enfermedad de Wolman hace su manifestación clínica en las
primeras
semanas
de
vida
con
vómitos,
diarrea,
esteatorrea,
detención
del
crecimiento,
hepatoesplenomegalia, y aumento de tamaño y calcificación de las glándulas suprarrenales; suele ser
fatal alrededor de los 6 meses de edad. La enfermedad se atribuye a deficiencia de estearasa ácida,
enzima lisosómica responsable de la hidrólisis de ésteres de colesterol y triglicéridos, con la
consiguiente acumulación de estos lípidos en todos los tejidos, particularmente hígado, bazo, riñones y
suprarrenales. Casi todos los órganos presentan células con abundante contenido lipídico y también hay
gotitas de lípidos en los linfocitos, los neutrófilos y los monocitos de la sangre periférica. Los lípidos
muestran gran afinidad por los colorantes del tipo Sudán (III, IV, Negro). Herencia autosómica recesiva.
Otras
-Fucosidosis: Defecto de alfa-L-fucosidasa con depósito de polisacáridos y glucolípidos que contienen
fucosa en hígado, bazo, encéfalo y otros órganos. Herencia autosómica recesiva.
-Manosidosis
-Aspartilglucosaminuria
-Enfermedad de Wolman
-Deficiencia fosfata ácida
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Alteraciones en la cantidad y composición del calcio
Generalidades
El calcio se absorbe principalmente en el duodeno y yeyuno, en forma de sales de fosfato,
dependiendo de una multiplicidad de factores positivos y negativos. Entre ellos podemos citar como
elementos favorecedores a la vitamina D, acidez del medio, solubilidad de sales de calcio y cantidad de
proteínas en la dieta. Como elemento negativo podemos citar la presencia de iones oxalato y fitato.
El calcio plasmático proviene tanto de la dieta como del hueso, el cual circula y se elimina
opcionalmente por el riñón o tubo digestivo.
En el plasma el calcio se encuentra ionizado, parcialmente unido a proteínas, en una relación
que se mantiene constante, como un electrólito débil, siguiendo la ley de acción de masas.De lo anterior
se desprende que la cantidad de calcio ionizado en el plasma guarda relación con la concentración de
proteínas (albuminemia).
Formación del esqueleto: se describen 2 mecanismos a través del cual se desarrolla el tejido oseo:
Osificación intramembranosa: Especialmente en huesos planos. Las células mesenquimáticas se
diferencian directamente a osteoblastos, los cuales sintetizan la matriz colágena, la que ulteriormente
mineraliza.
Osificación endocondral: Principalmente huesos largos tubulares y corresponde al proceso de
crecimiento cartilaginoso epifisiario. El cartílago es sustituido progresivamente por osteoide, el cual
posteriormente mineraliza. Las espículas de cartílago sufren en primer lugar una mineralización
provisional antes de ser reabsorbida y sustituida por osteoide, que posteriormente mineraliza y forma el
hueso.
Ahora, en la edad adulta, con huesos maduros, continuan la producción y reabsorción ósea. Tal
es así que en adultos jóvenes el recambio anual de calcio alcanza al 15-18%.
En los lugares de actividad osteoblástica se produce diariamente una micra de osteoide. Como
la mineralización total requiere el transcurso de 12-15 días desde la síntesis de osteoide, el hueso
contiene normalmente finas capas de osteoide, de más o menos 12-15 mm de espesor (a cualquier
edad). Si la mineralización está retardada o es inadecuada (raquitismo, osteomalacia) las capas de
osteoide adquieren un mayor espesor = Hiperosteoidogenesis
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Disminución del contenido de calcio (tejido óseo)
Si nos atenemos a revisar las alteraciones del metabolismo del calcio, solo consideraremos al
raquitismo y a la osteomalacia, ambas con la misma alteración básica, pero con diferencias en la edad y
consecuencias sobre el esqueleto.
La patogenia de este proceso es compleja y no solo juega un papel la disminución del ión calcio
plasmático producto de un déficit de vitamina D, sino que también se produce a veces un
hiperparatiroidismo secundario (por hipocalcemia), produciendo en el hueso áreas semejantes a las de
la osteítis fibrosa quística.
Para que la vitamina D sea activa se necesita la ocurrencia de transformaciones hacia su
metabolito más activo en el riñón : 1 alfa, 25-dihidroxivitamina D3 [1,25-(OH)2 D3].
La vitamina D3 puede derivar endógenamente de 7-dehidrocolesterol (y de otros productos
animales, principalmente hepáticos), un metabolito intermedio de la síntesis del colesterol, pasando a
vitamina D3 por exposición a nivel de la piel a los rayos ultravioletas. Luego, si existe una exposición
suficiente a luz solar no es necesaria ninguna cantidad de vitamina D en la dieta. Por ejemplo, en el
hemisferio norte, donde la exposición solar es menor, suele ser indispensable la presencia de vitamina
D en la dieta.
Para la absorción de vitamina D3 de la dieta a nivel de intestino delgado se requiere de una
función biliar normal. Posterior a la fijación, ésta es transformada a nivel del retículo endoplásmico de
los hepatocitos en 25-OH-D3 en presencia de 25-hidroxilasa.
La segunda hidroxilación se hace a nivel de riñón en presencia de 1-alfa hidroxilasa, ubicada
preferentemente en las mitocondrias de las células del túbulo contorneado proximal del riñón.
Ahora, la función más manifiesta del l,25 (OH)2D3 es elevar el calcio plasmático,
fundamentalmente aumentando el transporte activo de calcio desde la luz del intestino delgado. En las
células absortivas estimula la síntesis de una proteína fijadora ubicada en el ribete en cepillo.
Causa de mineralización defectuosa del esqueleto
Osteomalacia: pequeña pérdida esquelética con hiperosteoidosis. En las tinciones de hematoxilina
eosina, el osteoide no mineralizado del hueso sin descalcificar aparece como una matriz rosada llena de
osteocitos con lagunas y osteoblastos alineados en la superficie. En las áreas de hueso esponjoso no
hay fibrosis de la médula. Con la tetraciclina la banda fluorescente puede estar ensanchada o ausente.
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Si es por hipovitaminosis D (a diferencia de la por pérdida de fosfato) se observan focos de osteítis
fibrosa quística. En la macroscopía no se observan deformidades óseas, ni alteraciones del contorno
óseo.
Raquitismo: en este caso se observan alteraciones esqueléticas macroscópicas, lo cual depende de la
edad, gravedad del proceso raquítico, duración, fuerzas y tensiones a las que están sometidos los
huesos. Lo más frecuente es la cranotabes, abultamiento dorsal, rosario raquítico, torax en paloma,
surco de Harrison, lordosis lumbar, deformidad de huesos largos de extremidades superiores e
inferiores.
La alteración histológica básica es la misma de la osteomalacia. Sin embargo, aquí se agregan
las alteraciones de la osificación endocondral de la epífisis (aquí la alteración es la falta de
mineralización previa de las espículas cartilaginosas):
•Falta de depósito de minerales en las espículas cartilaginosas maduras de la superficie metafisiaria.
•Falta de maduración y desintegramiento de las células cartilaginosas, con supercrecimiento
subsiguiente del cartílago.
•Persistencia de masas irregulares de cartílago, a veces con potrusión hacia la cavidad medular.
•Supercrecimiento anómalo de capilares y fibroblastos en la zona desorganizada (osteítis fibrosa
quística),
•Arqueamiento, compresión y microfracturas del tejido cartilaginoso y osteoide de soporte blando y débil,
con las deformidades esqueléticas resultantes.
•El efecto del raquitismo sobre los dientes consiste en una hipomineralizacion del esmalte y en casos
acentuados en una hipoplasia del mismo.
La osteoporosis (osteopenia) no corresponde a una alteracion del metabolismo del calcio sino a
una disminución de este por una disminución de la masa ósea.
Aumento del contenido de calcio
Calcificación Distrófica
Es aquella que se realiza en células y tejidos previamente alterados, sobre sustancias alteradas,
cuerpos extraños sin que necesariamente existan niveles anormales elevados en la sangre de calcio y
fosfato.Utiliza producto de degradación celular que sirve como núcleo de calcificación por un. proceso
no dependiente de energía . Alta afinidad del Ca+ con fosfolípido ácidos por lo tanto células mucosas
son un buen sustrato. Se puede tratar de restos de bacterias como sucede en la placa bacteriana .
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Ejemplos:
Tejidos necrosados <Imagen>(TBC, parásitos , esteatonecrosis pancreática <Imagen>, necrosis tubular
renal y del miocardio).
-Productos patológicos ( flebolitos , exudados pleura , pericardio, placa dental, calcoferitos por
espesamiento de secreciones : mama, próstata).
-Tejidos con metabolismo disminuido : condrocalcinosis o seudogota , túnica media de arterias
(arterioesclerosis de Mönckeberg) <Imagen>, válvulas cardiacas.
-Cuerpos de psamomma, plexos coroideos , tumores papilares tiroides , ovario.
-Cuerpos extraños.
Calcificación Metastásica
Se produce en relación a hipercalcemia en zonas donde hay excreción de ácidos. Se moviliza
Ca++ de un lugar del cuerpo y se deposita en forma de metástasis cálcica. (lo hace en forma de
carbonatos y fosfatos).
• Hiperparatiroidismo primario o hiper Vit D
• Metástasis osteoblástica
• Reacción de Von Kossa
• Sustancia de Ca+
• Oxalato y fosfato pueden
Ejemplos:
-Nefrocalcinosis o nefrosis cálcica.(hiperparatiroidismo)
-Infarto cálcico renal <Imagen>(calcificación intersticial renal.)
-Neumocalcinosis (pulmón de piedra)-.
-Gastrocalcinosis (Aclorhidria).
-Córnea (queratopatía en bandas)
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Depósito de cristales en tejidos y órganos
Depósitos de ácido úrico
El ácido úrico corresponde a un producto de degradación de las proteínas y de las
nucleoproteinas que se deposita fundamentalmente en dos entidades:
La Gota: Descrita ampliamente en la antigüedad por Hipócrates se caracterizaba por Podagra derivado
del griego "ataque en el pie" o también por la Gonagra también derivada del griego "ataque a la rodilla".
Se produce depósito de cristales de ácido úrico <Imagen> en el cartílago (cápsula, tendón) con una
reacción inflamatoria caracterizada por acentuado edema, infiltrado inflamatorio y reacción
granulomatosa por cuerpo extraño. Este proceso inflamatorio a la larga va a producir erosión del
cartílago.
Los depósitos de los cristales de ácido úrico pueden alcanzar gran tamaño que van desde 1 a
20 mm de diámetro mayor <Imagen>, se disponen especialmente en algunas zonas como por ejemplo :
en la piel de las orejas, en los párpados, en los codos. A estas lesiones se les denomina TOFOS y se
caracterizan por la presencia de los depósitos de cristales de ácido úrico con el proceso inflamatorio
granulomatoso adyacente <Imagen>.
Los infartos de ácido úrico corresponden a depósitos de ácido úrico en el epitelio tubular renal
de los túbulos colectores. Macroscópicamente se reconocen como líneas amarillas radiadas que se
ubican en las pirámides renales. En conjunto por la forma que adoptan triangular, de base hacia la
corteza y de vértice hacia las papilas recuerda la forma de los infartos y de ahí el nombre <Imagen>.
Depósito de cristales de colesterol
Se reconocen principalmente en algunos procesos degenerativos y en focos de necrosis en
zonas donde existe gran destrucción del estrato córneo del epitelio pavimentoso <Imagen>.
Ejemplos de estos son las placas de ateroma (ateroesclerosis <Imagen>). Destrucción de
epitelio cornificado por ejemplo de los quistes sebáceos (quistes epidermoides) y también en lesiones
de tímpano y de oído medio conocida como cristales romboidales los cuales se tiñen de color rojo
intenso con ácido sulfúrico y que en técnica histológica corriente desaparecen, disueltos en los
solventes orgánicos. Por lo tanto se reconocen sólo los espacios ópticamente vacíos que han dejado los
cristales <Imagen>. Alrededor de los cristales puede reconocerse el proceso inflamatorio granulomatoso
por cuerpo extraño .
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- Concreciones : las concreciones son masas sólidas originadas por precipitado de ciertas sustancias
dentro de órganos huecos o conductos. Cuando tienen gran dureza reciben el nombre de cálculos.
- Cálculo urinario: en general se forman en el aparato pielocalicilar, pelvis, uréter, vejiga <Imagen>se
reconocen cálculos de ácido úrico (uratos) que en general pueden ser solos o también combinados.
Habitualmente son de superficie lisa duros, amarillos y pueden tomar la forma del cáliz <Imagen>(con
forma de coral <Imagen>).
- Oxalato de calcio : El ácido oxálico que se encuentra en forma abundante en las verduras tiene la
característica de ser duro de contornos angulosos espinudos irregulares son de color amarillo y también
por impregnación de pigmentos derivados de la hemoglobina (por la hemorragia que producen al
erosionar la mucosa del aparato pielocalicilar) pueden tomar una coloración pardo negrusca en la
superficie. En general los cálculos pequeños son puros y los cálculos grandes son de tipo mixto. Otra
sustancia que conforma cálculos urinarios son los fosfatos son en general siempre secundarios a otro
cálculo, blancos o grisaceos, blandos, friables y porosos. Al centro de estos cálculos se puede observar
un cálculo de oxalato de calcio o uno de urato.
En glándulas salivales <Imagen> y en páncreas se reconocen fundamentalmente cálculos de
fosfato de calcio, de carbonato de calcio, de color blanquecino que en general toman la forma de los
conductos de los cuales se forman serían de tipos alargados.
Los cálculos biliares en general se distinguen 2 grandes grupos de cálculos biliares: los
metabólicos (sinónimos = no inflamatorios, puros,) que en general corresponden a cálculos de colesterol
o de bilirrubina y los cálculos de tipo séptico (sinónimos inflamatorios o mixtos).
Los cálculos de colesterol en general son solitarios blanquecinos amarillos pálidos, sin
transparencia de superficie relativamente lisa <Imagen>, en la superficie de corte se reconoce una
disposición radiada con forna de cristales. Pueden alcanzar grandes tamaños hasta de varios
centímetros en general un cálculo único de gran tamaño en la vesícula de colesterol puro se denomina
el cálculo solitario de Aschoff <Imagen>.
Los cálculos metabólicos de bilirrubina en general son múltiples, friables, pequeños verde
negruscos o pardo negruscos que en algunos casos se les ha denominado BARRO BILIAR se les
observa con más frecuencia en estados de hemólisis acentuada, en algunas enfermedades hereditarias
y en algunas anemias hemolíticas.
Los cálculos de tipo séptico tienen la características que en general son polifacetados quiere
decir cálculos que poseen varias caras y estas caras corresponden a las caras de los otros cálculos con
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los cuales han ido creciendo <Imagen>. En la superficie de corte se reconoce un centro blando
negrusco en el cual se encuentran algunas sustancias orgánicas pigmento de bilirrubina, cristales de
colesterol, sobre estas en forma concéntrica varias láminas las cuales pueden ser de colesterol,
bilirrubina, cristales de calcio. Además pueden presentar otro tipo de formas como por ejemplo ser
moruliformes (con formas de mora).
Depósito de pigmentos
Se entiende por pigmento a aquel material granular con color propio, presente en tejidos, tanto a
nivel intra o extracelular, otorgándoles a los órganos correspondientes una coloración o pigmentación
determinada.
Cabría hacer 2 alcances: a) exceptuando la piel, algunas mucosas y el globo ocular, la mayor
parte de los órganos funcionan en la más absoluta oscuridad, no conociéndose el efecto que tendría la
iluminación de los mismos durante intervenciones quirúrgicas, por ejemplo; b) en segundo término, en la
simple definición de pigmento estaría la importancia de valorar durante el examen macroscópico la
coloración de un tejido u órgano determinado, integrando lo normal con la posible existencia de una
pigmentación anormal o patológica.
Como corolario, debemos mencionar que no todo cambio en la coloración de un órgano radica
en una pigmentación anormal. Ella se puede ver modificada por una infiltración grasosa, trastornos
circulatorios, etc.
Este material granular capaz de inferir una determinada tonalidad a los tejidos puede ser
incoorporado desde el exterior (pigmentos exógenos) o corresponder a un pigmento normal o
anormalmente producido por el organismo; en el primero de los casos en una cantidad anormal
(pigmento endógeno).
Pigmento exógeno
Antracosis: en un principio Virchow pensó que la coloración negra de los pulmones se originaba a partir
de la transformación de los glóbulos rojos. Hoy día se sabe que corresponde a polvo de carbón, el cual
ingresa al organismo a través del aire inspirado. Este material es fagocitado por los macrófagos
alveolares, algunos de los cuales se eliminan por vía bronquial y otros ingresan al tejido pulmonar
(mayor acumulación en segmentos mejor ventilados) .
Los macrófagos alveolares pueden quedar en el intersticio pulmonar<Imagen> o dirigirse por vía
linfática a los ganglios linfáticos regionales, los cuales adquieren una intensa coloración negruzca. A su
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vez, es posible que de aquí alcancen sitios distantes: ganglios linfáticos retroperitoneales,
peripancreáticos, cervicales, o tejidos parenquimatosos, tales como el hepático, el esplénico, etc., a
través del torrente sanguíneo, generalmente escaso, solo detectable durante la observación con
microscopio de luz.
A nivel pulmonar suele observarse siguiendo 2 formas: RETICULAR y MACULAR <Imagen>.
Además, suele presentarse en grandes acumulaciones en relación a procesos inflamatorios pulmonares
crónicos, con grandes cicatrices; en tumores pulmonares, probablemente producto del quimiotactismo
en macrófagos. En otras palabras, contituyen una suerte de señal en la identificación de una
anormalidad pulmonar.
Por lo demás, este pigmento parece ser inerte, sin capacidad de daño directo en las células
afectadas.
Tatuaje: al igual que otros materiales inertes, permanecen como pigmentos inoculados sin una
respuesta inflamatoria evidente a nivel de la piel. Sin embargo, parte de ellas son fagocitadas y por vía
linfática alcanzan ganglios regionales. Sustancias inoculadas: tinta china, carbón, cinabrio, etc<Imagen>
Pigmentación tóxica: en general se trata de la ingestión como solución de ciertos elementos, ya sea
como medida terapeútica o franca intoxicación. Un ejemplo lo constituyen las sales de plata,
produciendo cambios de color en piel y mucosa oral, como lesiones únicas o múltiples.
Pigmentos endógenos:
Melanina
Se trata de un pigmento pardo negruzco, no refringente, gránular, afín a tinciones de plata, con
metacromasia positiva, no autofluorescente <Imagen>. Además, se blanquea al colocar en agentes
oxidantes poderosos, como H2O2 o KMNO4.
El que se diga que sea coloreable con tinciones de plata tiene la doble implicancia de dar
positividad con tinciones de argentafinidad (por ejemplo: tinción de Fontana Masson), es decir,
capacidad de unirse a la plata (con reducción al agregar otra sustancia), o bien con tinciones de
argirofilia (por ejemplo, tinción de Churrukian Shenk o tinción de Grimelius), es decir, la melanina sin
necesidad de otra sustancia reduce la plata. Ahora, el hecho que la plata experimente reducción hace
que los gránulos de melanina se vean de color negro. Para hacer el diagnóstico diferencial con otras
sustancias capaces de reducir o captar la plata podremos utilizar la particular propiedad de blanqueo de
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la melanina con los oxidantes mencionados más arriba, previo a la tinción de plata correspondiente. Si
ulterior a este "tratamiento" desaparece la positividad para la plata tendremos más certeza de que el
pigmento en cuestión sea melanina.
La metacromasia es la propiedad que tienen determinadas sustancias para modificar el color de
un cierto colorante. Es así como la melanina se tiñe tanto con el azul de toluidina como con el azul de
metileno. Sin embargo, a diferencia del resto del tejido que se tiñe en diferentes tonos de azul, la
melanina cambia el color a otro; en este caso verde.
Desde un punto de vista ultraestructural la encontraremos en organelos limitados por
membranas, llamados melanosomas, de ubicación citoplasmática.
Desde un punto de vista bioquímico se trata de un compuesto derivado de la tirosina,el cual
finalmente se transforma en un polímero de INDOL 5,6- QUINONA. Este pigmento se produce
normalmente en células derivadas del neuroectodermo, de las cuales las más conocidas son los
melanocitos, ubicados en el estrato basal de la epidermis. A su vez, los melanocitos ceden gránulos de
pigmento a los queratinocitos vecinos constribuyendo con ello a la pigmentación propia de la piel.
Aumento de la pigmentación por melanina
a)Tumores: Benignos: nevos <Imagen>, lentigos, efélides, etc.
b)Tumores Malignos: melanoma<Imagen>
c)Enfermedad de Addison: destrucción de ambas glándulas suprarrenales, generalmente por
tuberculosis, por lo cual aumenta la ACTH y con ello un aumento generalizado en la pigmentación
melánica de la piel, aún con depósito de pigmento en la mucosa oral (melanodermia difusa).
d)Otras: agentes físicos, químicos, etc.
Disminución de la pigmentación por melanina
Albinismo: enfermedad hereditaria del metabolismo de la melanina, por ausencia de tirosinasa, con
ausencia completa de pigmento en la piel y coroides.
Vitiligo: despigmentación en placas en la piel. Aquí también los melanocitos de las zonas afectadas son
DOPA (-).
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Ocronosis
Por largo tiempo se consideró a este pigmento análogo con la hiperpigmentación melánica. Sin
embargo, en la actualidad se sabe que corresponde a otro tipo.
Existe una forma endógena, asociada a una enfermedad llamada alcaptonuria, heredable en
forma autosómica recesiva. En ésta se produce una alteración en el metabolismo intermedio de la
fenilalanina y de la tirosina, con acumulación de ácido homogentísico. Falta una oxidasa que lo
transforma en ácido metilacetoacético. Finalmente se forman polímeros de ácido homogentísico,
constituyendo gránulos de pigmento negro, el cual se acumula en sitios característicos: piel, cartílagos
(nariz, oídos, laringe, costilla), tendones de la mano.
Antiguamente se describía una forma exógena, producto del tratamiento de úlceras cutáneas
con ácido fénico.
Melanosis coli
Afección poco frecuente, comúnmente asociada a éstasis intestinal o estreñimiento, con uso
abusivo de laxantes (derivados del antraceno). En la actualidad se acepta que es producto de la
absorción excesiva de productos aromáticos (derivados de la antroquinona combinados con productos
de la descomposición de las proteínas). Se describe como grados variables de pigmentación de la
mucosa del colon <Imagen>, desde el ciego, a veces con compromiso de la mucosa anal.
Microscópicamente se encuentran macrófagos en la lámina propia cargados de pigmento parduzco
granular. Se diferencia de la melanina por su capacidad autofluorescente, débilmente PAS positivo y
débilmente sudanofílico.
Lipofucsina
Corresponde a un pigmento rico en elementos lipídicos insolubles, polimerizados con proteínas,
granular, ubicado en el citoplasma de células estables o permanentes, generalmente en relación
geográfica con el aparato de Golgi, amarillo parduzco, no refringente, PAS positivo, diastasa resistente,
con una fuerte afinidad por la fucsina, con autofluorescencia amarillo blanca. A los tejidos les confiere
una típica coloración parduzca. Se ve con mayor frecuencia a nivel de miocardio, hígado, sistema
nervioso <Imagen>.
Corresponde a un pigmento de desgaste , en el sentido que frecuentemente lo encontraremos
en tejidos de individuos de edad avanzada, en relación a la cual aumenta en forma progresiva, siendo
aún más intensa en el órgano atrófico. Representa residuos no digeribles de vacuolas autofágicas, las
cuales muestran en su interior restos de membranas celulares incorporadas a lisosomas.
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Ceroide
Corresponde a otro pigmento cuya base serían moléculas lipídicas. Se diferencia del anterior en
que habitualmente lo encontramos en células del sistema monocito-macrófago. En cambio, la
lipofuscsina es propio de células parenquimatosas. Es altamente probable que se trate de un metabolito
de la lipofuscina, la cual ingresaría a los macrófagos por destrucción de células parenquimatosas
(necrosis, apoptosis). Los cuerpos residuales una vez en el citoplasma del macrófago experimentaría
sucesivas oxidaciones, hasta transformarse en un pigmento diferente, al que ahora llamamos ceroide.
Es un pigmento granular amarillo parduzco, no refringente, PAS positivo, diastasa resistente,
positivo con reacción alcohol ácido resistente (Ziehl Neelsen o Kinyou), Sudan Negro positivo, azulado
con la tinción de May Grunwald Giemsa y con metacromasia (con azul de toluidina), con
autofluorenscencia verde amarilla.
Pigmentos relacionados con la hemoglobina-hierro
En un principio conviene hacer un resumen acerca de las características de la hemoglobina y
del metabolismo del hierro.
La hemoglobina corresponde a una proteína conjugada (porfirinoproteína) con estructura
cuaternaria. El grupo prostésico es una porfirina (grupo Hem). Cada molécula de hemoglobina tiene 4
cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales con un grupo Hem.
Hay diferentes tipos de porfirinas (5 grupos), siendo el Hem del III, llamadas protoporfirinas. En
la lista de Fisher hay 15 isómeros de las protoporfirinas, siendo el Hem la número 9 (protoporfirina IX). A
su vez, el Hem corresponde a un tipo asociado a un metal (Fe++) = ferroprotoporfirina (una molécula de
hierro rodeada por cuatro anillos pirrólicos).
El hierro ingresa a través de la mucosa intestinal como elemento ferroso. En la célula epitelial lo
capta la ferritina en forma férrica. A su vez, lo entrega al torrente sanguineo, donde lo capta una
globulina llamada transferrina, la cual se encarga de transportarla al hígado, bazo, médula ósea, allí es
nuevamente captado por las células del sistema monocito macrófago a través de una ferritina,
almacenándose como unos pequeños gránulos invisibles al microscopio de luz, electrondensos al
microscopio electrónico. Cada molécula de ferritina es capaz de incorporar 5000 átomos de hierro (en la
forma de micelas de fosfáto óxido férrico en el interior de una proteína hidrosoluble).
La degradación de la hemoglobina implica la separación de la parte proteica, la cual se recupera
como fuente de aminoácidos. La parte metálica genera un tipo de pigmentos y la parte del compuesto
tetrapirrólico a la bilirrubina-hematoidina.
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Derivados del hierro
Hemosiderina: Desde un punto de vista bioquímico corresponde a una proteína más polímeros de
hidróxido férrico. El 37% de su peso seco es hierro y probablemente sean gránulos o agrupaciones de
gránulos de ferritina.
Son visibles en el microscopio de luz como gránulos pardoamarillentos o anaranjados,
refringentes <Imagen>(significa una propiedad de dejar pasar la luz del microscopio en mayor medida
que los tejidos adyacente, lo cual se ve como un brillo en la periferia de los gránulos al bajar y subir el
condensador de campo), positivos con la tinción de azul de Prusia <Imagen>, sin autofluorescencia. A
los tejidos les da una coloración desde lo pardo hasta lo anaranjado.
Hemosiderosis:
Local: ocurre alrededor de áreas de hemorragia, por destrucción local de glóbulos rojos. Los gránulos
de hemosiderina los encontraremos en macrófagos locales. A nivel pulmonar se puede ver asociado a
múltiples causas (por ejemplo: insuficiencia cardiaca, etc.)
Generalizada: el elemento común es una oferta excesiva de hierro, por ejemplo, transfusiones repetidas
de sangre completa, administración parenteral repetida de hierro, etitropoyesis inefectiva crónica,
alcoholismo. El aparato metabólico guarda cierta indemnidad, luego, la acumulación la encontraremos
preferentemente en el sistema monocito macrófago. Sólo en casos graves encontraremos hemosiderina
en células parenquimatosas (pulmón , hígado, miocardio, SSRR, etc.), lo cual suele ser de baja
magnitud y con conservación de un gradiente macrófago-parénquima (en amplio favor del macrófago).
Hemocromatosis idiopática :
Enfermedad genética, por una alteración en el cromosoma N°6, transmitida en forma
autosómica recesiva, de penetrancia variable. El 80% de los casos aparece después de los 40 años de
edad. Uno de los elementos patogénicos reside en una absorción excesiva de hierro en la dieta;
alrededor de un 60% de la carga total. Por otro lado, se describe una afinidad mayor de este metal por
las células parenquimatosas, siendo aquí donde radica el mayor potencial de daño, por la citotoxicidad
del hierro a cierta concentración en este tipo de células. Se deposita como hemosiderina a nivel de
hepatocitos (cirrosis pigmentada del hígado <Imagen>, de nódulo grande), páncreas (diabetes
bronceada), fibras miocárdicas (insuficiencia cardiaca). En la piel se encuentra un aumento de la
pigmentación melánica. Los macrófagos del hígado, médula ósea o bazo contienen cantidades
normales de hemosiderina.
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Hematina: el hierro se presenta en forma férrica (Fe+++). Se origina a partir de hemoglobina por acción
de ácidos o álcalis diluídos. Es de color pardo negruzco, en el citoplasma de macrófagos y es de
reacción negativa con el azul de Prusia. También se asocia con la Malaria crónica o crisis hemolíticas
intensas. Es probable que guarde alguna relación con la coloración negruzca de la gangrena.
Bilirrubina: la hematoidina corresponde a una forma local de producción de bilirrubina. Como ya se dijo,
después de una hemorragia los glóbulos rojos son fagocitados por macrófagos locales, entre otras
cosas con producción de bilirrubina y compuestos de hierro. La mayor parte de la bilirrubina difunde,
llega al hígado unida a albúminas y luego se metaboliza. Sin embargo, una parte persiste localmente en
forma cristalina, como cuerpos romboidales; especialmente en algunos tejidos (por ejemplo: cerebro) y
por largo tiempo.
Tiene un mayor interés el análisis de la bilirrubina que circula en el torrente sanguíneo y la que
metaboliza el hígado. A la pigmentación por bilirrubina suele llamársele ictericia, la cual suele aparecer
cuando la bilirrubina plasmática es > 2 mg/dl.
Las causas de aumento de la bilirrubinemia son múltiples, pudiendo ser por un aumento en la
destrucción de glóbulos rojos, por disminución en la excresión de glucoronato de bilirrubina o por una
disminución en la glucorinización hepática.
En general, los tejidos adquieren una coloración amarillenta o verdosa, especialmente esto
último después de la fijación en formalina <Imagen>. Su disposición es tanto a nivel intra como
extracelular, teniendo mayor afinidad por tejidos con mayor contenido de fibras elásticas (arterias
elásticas, válvulas cardíacas, etc.).
Aquí es bueno detenerse para una aclaración conceptual. Por definición pigmento se refiere a
material granular, entre otras cosas visible al microscopio de luz. Luego, es concebible no aceptar que la
bilirrubina que se encuentra en tejidos como imbibición no corresponda a pigmento, ya que no lo
podemos encontrar como tal al examinar cortes de arteria, piel, etc. Es así como a la bilirrubina la
encontraremos como pigmento en 3 circunstancias: hígado <Imagen>(intracelular o extracelular [células
hepáticas o canalículos biliares]), riñón (nefrosis colémica [intracelular= células tubulares; extracelular=
cilíndros hialinos con gránulos de bilirrubina]) y cerebro (kernicterus)
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COMPOSICIÓN Y CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS DE LOS PIGMENTOS
PIGMENTO
COMPOSICIÓN
QUÍMICA
COLOR
REFRINGENCIA
TINCION
ESPECIAL
AUTOFLUORESCENCIA
HEMOSIDERINA
Ferritina+polímero
de hidróxido
férrico
Pardo o amarillo
oro
si
Azul de
Prusia
no
BILIRRUBINA
Hematoidina
Metabolito de la
protoporfirina IX
Anaranjado
café verdoso
no
Lilli o Hall
no
LIPOFUSCINA
Lípidos complejos
polímeros de
lípidos y
fosfolípido +
proteínas
Amarillo-pardo
no
PAS- Sudán
sí
amarilloblanca
CEROIDE
Autoxidación y
polimerización de
ácidos grasos
Amarillo-pardo
no
PAS- ZiehlNeelsen
sí
verdeamarilla
MELANINA
Polímero de indol
5,6 quinona
Pardo-negrusco
no
Fontana-Masson
no
- 69 -
o
II UNIDAD
INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN
I.-INFLAMACIÓN
El organismo vivo, expuesto constantemente a agresiones externas, posee mecanismos que le
permiten por un lado adaptarse a nuevos estados y por otro defenderse de las agresiones, de tal
manera que estos agentes provoquen el menor daño, restituyendo la estructura y función en el menor
tiempo posible. La inflamación, es uno de estos mecanismos defensivos que tienden a limitar el daño,
destruir o disminuir la acción del agente nocivo.
1.-Generalidades
 Definición: La Inflamación es un proceso defensivo local.
Es un proceso que por estar compuesto por una serie de fenómenos complejos, dispuestos
secuencialmente en un orden determinado, o sea este proceso tiene una finalidad pre-establecida.
Es defensivo porque tiende a proteger al individuo, aunque en ocasiones la respuesta defensiva
no solo actúa contra la noxa o agente lesivo, sino que en su actuación daña al organismo pudiendo
determinar la muerte del individuo. Ej : en la meningitis purulenta el edema cerebral producido por la
inflamación provoca hipertensión endocraneana que mata al paciente.
Es local ya que se produce donde ha actuado la noxa. Esto no significa que el organismo
presente repercusiones generales. Ej. fiebre secundaria a toxinas o pirógenos liberados en el foco
inflamatorio.
A diferencia de otros procesos como las paratrofias, atrofia e hipertrofia, la inflamación se
desarrolla en un nivel de organización más complejo. No se inflaman las células ni conjuntos de células
como los epitelios, sino que los tejidos, los que son capaces de generar una respuesta. El histión es una
unidad suborgánica de organización que está constituida por tejido conjuntivo vascular, que es más que
la simple agrupación de células, y que en ella pueden desarrollarse otros procesos reactivos como la
inflamación. Pese a que el tejido conectivo carece de parénquima en el se puede observar inflamación,
además es posible concebir histiones más complejos, en los que se incluye a células parenquimatosas.
- 70 -
 Reseña Histórica
El concepto de inflamación ha sufrido varios cambios a través de la historia, siempre
relacionado con las concepciones científicas imperantes en un momento determinado.
Hipócrates (400 años a.C.), la denominó Flogosis (quemar, encender), y la consideró como una
enfermedad por sí misma. Esta creencia se mantuvo cerca de 2000 años. Celso fue el que definió los
cuatro signos cardinales de la inflamación : calor, rubor, tumor y dolor. Galeno agregó la alteración de la
función. John Hunter (XVIII) la definió como una reacción inespecífica con efecto beneficioso con el
huésped. J. Cohnheim a mediados del siglo pasado realizó los primeros estudios sobre los trastornos
circulatorios en la inflamación. E. Metchnikoff en 1880 descubrió la fagocitosis, contradiciendo a quienes
sostenían que la función de la inflamación era atraer factores séricos para neutralizar a los agentes
agresores. Posteriormente se comprobó que ambos factores humoral y celular participan. Por esto
Metchnikoff compartió en 1908 el premio nobel con Paul Erlich quién desarrolló la teoría humoral. En
1927 Thomas Lewis a través de experimentos de la triple respuesta de la piel estableció la idea que
eran sustancias químicas inducidas localmente por la propia lesión las que intervendrían en los cambios
vasculares de la inflamación. Es la base de los estudios de mediadores químicos de la inflamación.
 Generalidades y patogénesis
Si bien el concepto de inflamación puede estar sujeto a los diferentes puntos de vista de como
es enfocada (clínico, histopatológico, funcional), existen elementos objetivos que nos dan un punto de
partida. Diremos que el proceso inflamatorio está integrado por tres elementos : la alteración de los
tejidos, la extravasación de elementos líquidos y figurados de la sangre o exudación y la proliferación
celular. De lo anterior se deduce que la inflamación es un proceso complejo en que intervienen
numerosos elementos cuya acción tiende a neutralizar o destruir la causa, limitar sus efectos y reparar
los daños.
Lesión tisular (alteración)
Es el efecto dañino de un agente sobre los tejidos, que en último término se traduce como una
lesión o alteración morfológica o metabólica sobre células o sustancia fundamental. La alteración puede
ser representada por una paratrofia o bien llegar simplemente a la necrosis celular. En las paratrofias se
deben incluir las alteraciones producidas a nivel de las uniones intercelulares de las células endoteliales,
estas al separarse permiten la salida de líquido y moléculas. Si la alteración es mayor hay necrosis y
desprendimiento del epitelio. La alteración en la inflamación es la consecuencia de la acción directa de
la noxa sobre el tejido. La alteración por sí misma es inespecífica, es posible que la lesión pueda
denominarse inflamación alterativa, esto basado en que solo la alteración de los endotelios lleva consigo
el inicio de la exudación, siendo esta última solo la consecuencia de la primera, además de ser la
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condición precisa y necesaria para la segunda. Los agentes capaces de producir o desencadenar la
reacción inflamatoria pueden homologarse a los tratados en las clases de daño celular.
Exudación
Sigue a la alteración y corresponde a la salida de líquidos y células desde los vasos sanguíneos
hacia el espesor de un tejido o bien hacia las cavidades o superficies. En ocasiones, es la fase que
predomina en el fenómeno inflamatorio, como en las llamadas "inflamaciones agudas". A esta fase se
deben los signos descritos por Celso. Los elementos celulares de la exudación provienen de la sangre,
de la descamación de las serosas y células formadas por proliferación de elementos migratorios.
Se entiende como infiltrado, el exudado que se desarrolla en el espesor de los órganos macizos.
El exudado está constituido por líquidos y solutos de bajo peso molecular, proteínas fibrinógeno y
células (glóbulos rojos, polinucleares, linfocitos, etc.)
Patogenia. Aquí distinguimos tres fases, que son la alteración circulatoria local o hiperemia activa, el
aumento de la permeabilidad vascular y la migración de elementos figurados.

Alteración Circulatoria: en primer lugar se produce vasoconstricción pasajera arteriolar que dura 3
a 5 minutos ; cuando la noxa es intensa puede durar más tiempo. Sus mediadores son
desconocidos y se suponen neurógenos. Luego se produce una vasodilatación de las arteriolas,
lechos capilares y vénulas, aumentando el riego vascular local. Posteriormente hay enlentecimiento
de la circulación debido al aumento de la permeabilidad de las paredes vasculares con salida de
líquido rico en proteínas al intersticio y aumento de la presión osmótica intravascular. El fenómeno
de vasodilatación y posterior aumento de la permeabilidad compromete fundamentalmente a las
vénulas.

Aumento de la permeabilidad: se produce preferentemente a nivel de las vénulas. Esta alteración
de la permeabilidad puede estar dada en un primer momento por la acción directa de la noxa
(alteración). En estos casos la magnitud depende de la intensidad de la lesión, que en casos
extremos produce no sólo la destrucción del endotelio sino que puede afectar a la pared misma,
produciendo además hemorragia, característica frecuente de algunas inflamaciones. También el
aumento de la permeabilidad esta dado por la acción de diversas sustancias que veremos más
adelante. Estas actúan a nivel de las vénulas en especial producen contracción del citoesqueleto de
la célula endotelial,lo cual determina la apertura de "gaps", a través de los cuales saldrán los
constituyentes del exudado.
- 72 -
En el aumento de la permeabilidad vascular se ha determinado experimentalmente la existencia de
tres fases :
 Fase inmediata pasajera : Comienza inmediatamente después que ha actuado la noxa,
alcanzando su máximo en 5 a 10 minutos y desapareciendo aproximadamente a los 15 a 30
minutos siguientes. Es producido por daños leves a moderados y mediada fundamentalmente por
histamina. Se produce en vénulas de mediano y pequeño calibre (menos de 100 micrones de
diámetro), sin afectar a los capilares, por la contracción de células endoteliales y abertura de los
"gaps" intercelulares.
 Fase inmediata mantenida :Comienza inmediatamente después de producido el daño y se
mantiene en niveles altos por horas, persistiendo por días hasta que los vasos dañados se
trombosan o reparan. Se produce por lesiones graves que dañan intensamente las células
endoteliales, con necrosis . Afecta a toda la microcirculación por igual. Su mecanismo de acción es
el daño directo de la pared vascular.
 Fase tardía duradera : Comienza después de algunas horas de haber actuado la noxa. Es más
frecuente y se presenta en lesiones térmicas leves o moderadas, por radiaciones o exposición a la
luz ultravioleta, por efecto de algunas toxinas bacterianas o en la respuesta inmunológica de
hipersensibilidad tipo IV. Se produce en vénulas y capilares. Su mecanismo es desconocido, pero
se supone que es consecuencia de un daño directo a la pared del vaso sanguíneo.
Estas tres fases se pueden observar simultáneamente en un proceso inflamatorio determinado
como consecuencia de la gradiente de daño producido por una noxa en los tejidos.

Migración celular : las células que participan en la migración son los leucocitos, neutrófilos y
monocitos. La secuencia de hechos de la migración comienza con la marginación de los leucocitos
en la circulación, que consiste en su disposición periférica en la sangre circulante <Imagen>. Esto
como consecuencia de la salida de plasma al extracelular y formación de conglomerados de
glóbulos rojos en el centro del torrente circulatorio, desplazando a los leucocitos hacia la periferia
debido a su menor tamaño que los acúmulos eritrocitarios. Junto a la marginación se produce
adhesión de los leucocitos a la superficie endotelial como consecuencia probablemente del cambio
del potencial eléctrico de membrana tanto de los leucocitos como de las células endoteliales. En
este fenómeno de adhesión participan el factor C5a del complemento y el leucotrieno B4.
Posteriomente las células leucocitarias comienzan la migración propiamente tal, es decir el
desplazamiento activo a través de la pared vascular y del tejido involucrado en el proceso
- 73 -
inflamatorio, fenómeno que se denomina diapédesis. Así se movilizan activamente a través de las
uniones intercelulares abiertas o la pared vascular dañada por movimientos citoplasmáticos,
atraídos al foco inflamatorio por los fenómenos de quimiotaxis. Los glóbulos rojos en cambio, sólo
pueden llegar al foco inflamatorio por fenómenos pasivos por ruptura de la pared de los vasos
sanguíneos y hemorragia.
La migración de las células inflamatorias está dada por los fenómenos de quimiotaxis, que
consisten en el movimiento de las células orientado a lo largo de una gradiente química. Se conocen
múltiples mediadores químicos que actúan selectivamente sobre determinadas células que participan
en la inflamación.
Es así como para los neutrófilos se han definido los siguientes agentes quimiotácticos:
productos bacterianos solubles (de Coli y S. aureus), productos del complemento (C5a) y productos
del metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipooxigenasa (leucotrieno B4). Estos
mediadores actuan activando receptores en las células, desencadenando mecanismo contráctiles
celulares con participación del calcio. También se conocen mediadores para los monocitos, tales
como : factores liberados por neutrófilos , productos bacterianos, C5a, leucotrieno B4 y otros.
La llegada de los leucocitos al sitio de la inflamación tiene como función destruir o aislar al
agente dañino, para lo cual poseen capacidad fagocítica. La fagocitosis contempla en primer lugar el
reconocimiento de los elementos extraños al organismo, lo que se realiza con participación de
opsoninas (inmunoglobulina G y C3), sustancias que se fijan al elemento extraño y para los cuales
los leucocitos y monocitos poseen receptores específicos en sus membranas. Al reconocimiento de
los agentes extraños le sigue el englobamiento de estos por movimiento del citoplasma con emisión
de pseudópodos y formación de vacuolas fagocíticas en el interior de las células, denominados
fagosomas (heterofagosomas).
En estas vacuolas fagocíticas se producen los fenómenos de degradación. En el caso de las
bacterias se conocen varios mecanismos de degradación de los microorganismos, unos
dependientes y otros independientes del oxígeno, con participación de determinadas enzimas. Entre
los sistemas de oxígeno dependientes, que implican un gran consumo de energía con brusco
aumento del consumo de oxígeno y con formación de metabolitos activos del oxígeno (ión
superóxido y peróxido de oxígeno), tóxicos para los elementos bacterianos. Estos metabolitos son
insuficientes para la degradación, por lo que se requiere la participación de enzimas, como la
mieloperoxidasa presente en los lisosomas, que potencia la acción del peróxido de hidrógeno. Entre
los sistemas de degradación bacteriana independientes del oxígeno, destacan las proteínas
catiónicas, lisozima enzimática y el ión hidrógeno.
- 74 -
Durante la fagocitosis se produce liberación extracelular de enzimas leucocitarias, ya sea en el
procesos de englobamiento o en la posterior destrucción de las células inflamatorias, las que
ocasionan daños tisulares locales agregados al producido por la noxa que produjo la respuesta
inflamatoria.
Proliferación
Generalmente es la etapa más tardía y está representada por la aparición de nuevas células
provenientes de la migración celular y que en un principio son parte de la exudación o bien de la
proliferación de células propias del tejido, como por ejemplo fibroblastos. En otros casos, se observa
proliferación de brotes vasculares acompañados de infiltrado inflamatorio en acúmulos que en algunos
casos llegan a constituir folículos linfoides, son las llamadas inflamaciones foliculares.
Es frecuente que predomine esta fase en aquellas inflamaciones que se mantienen en el tiempo
sin resolverse y son de curso arrastrado y sórdido.
2.-Mediadores químicos
La agresión producida a los tejidos por la noxa desencadena la respuesta inflamatoria que está
mediada en cada una de sus fases por agentes químicos. Estos provienen del plasma, las células o del
mismo tejido dañado.
Pueden clasificarse en varios grupos:
Aminas vasoactivas
Se considera a la histamina el mediador principal de la dilatación vascular precoz y del aumento
de la permeabilidad vascular en la fase inmediata en el ser humano. Es producto de la descarboxilación
de la histidina. Se almacena en los gránulos de las células cebadas, basófilos y en las plaquetas. Actúa
a través de receptores celulares específicos denominados H1.
Hay muchos agentes que liberan histamina de las células cebadas, destacando: agentes físicos
como traumatismo y calor, reacciones inmunológicas, factores del complemento C3a y C5a, y proteínas
catiónicas provenientes de los lisosomas de los neutrófilos.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un potente factor de aumento de la permeabilidad en la
rata y no se ha comprobado efectos en el ser humano.
- 75 -
Proteasas plasmáticas

Sistema de complemento
Consta de 20 componentes proteicos que se encuentra en altas concentraciones en el plasma,
constituido por una serie de secuencias activadoras y efectoras. Tiene dos vías de activación, la clásica
y alternativa, activadas por presencia de un complejo antígeno-anticuerpo y por estímulos tales como
endotoxinas bacterianas y globulinas agregadas, respectivamente. Los componentes del sistema de
complemento que presentan actividad biológica en la inflamación son: C3a (aumento de la
permeabilidad), C5a (aumento de la permeabilidad y factor quimotáctico para neutrófilos y monocitos),
C3b (opsonina), complejo C5b-9 (compuesto lítico final del complemento, probablemente ligado al daño
de células parenquimatosas). El complejo C5b67, producido durante la activación del sistema de
complemento se le ha comprobado acción quimiotáctica in vitro, pero se desconoce su función in vivo.
Los factores C3a y C5a se denominan anafilotoxinas debido a que producen liberación de
histamina de las células cebadas y plaquetas, mecanismo por el cual son responsables del aumento de
la permeabilidad vascular.

Sistema de quininas
Este sistema conduce a la producción de bradiquinina, nonapéptido con potente efecto en el
aumento de la permeabilidad. No tiene efectos quimiotácticos. La bradiquinina se produce por la acción
de un grupo de enzimas proteolíticas llamadas calicreinas, que actúan sobre proteínas más grandes
generando el nonapéptido bradiquinina o el decapéptido calidina. Las calicreinas se encuentran
ampliamente distribuidas en el organismo, conociéndose un tipo tisular y otro plasmático. Las calicreinas
se encuentran en estado de precalicreinas, siendo activadas por el factor XII de la coagulación (factor
Hageman), formándose las calicreinas que activan a los quininógenos para formar finalmente
bradiquinina. La acción de la bradiquinina es breve, pues es rápidamente inactivada por una enzima
llamada quininasa. Por otro lado, se ha comprobado que la calicreína es activador del factor XII de la
coagulación, por lo que permite la auto-amplificación del estímulo que activa al factor.

Sistema fibrinolítico de la coagulación
El factor XII de la coagulación activa la cascada de la coagulación con formación de trombina y
conversión final de fibrinógeno en fibrina. Durante este proceso se forman varios fibrinopéptidos que
tienen efectos sobre la permeabilidad vascular. Por su parte el sistema fibrinolítico participa en la
activación de las quininas a través de la plasmina, que es una proteasa multifuncional, que entre otras
- 76 -
funciones activa el factor XII de la coagulación, iniciando la cascada que generará bradiquinina. Aún no
está plenamente establecida su función in vivo en la respuesta inflamatoria. Por otro lado, la plasmina
es capaz de activar el complemento por la vía alternativa, lo que nos indica los complejos fenómenos de
la interacción estudiados.
Metabolitos del ácido araquidónico
El ácido araquidónico es un ácido graso polinsaturado de 20 carbonos, proveniente de la dieta o
derivado del ácido linoleico, que es un ácido graso esencial. De él derivan las prostaglandinas
conocidas como "hormonas" de corto alcance, que se forman con rapidez, ejercen sus efectos
localmente y degeneran rápidamente. Poseen múltiples efectos en el organismo, entre otros a nivel de
la inflamación. La biosíntesis de los metabolitos del ácido araquidónico con capacidad biológica se
realiza por dos vías enzimáticas
Vía de la ciclooxigenasa
Produce endoperóxidos (prostaglandina G2 y H2). La prostaglandina H2 a su vez produce tres
tipos de derivados; el tromboxano A2 (agregador plaquetario y vasocontrictor), la prostaciclina (PG12,
inhibidor de la agregación plaquetaria y vasodilatador) y las prostaglandinas PGE2, PGF2 y PGD2, más
estables, que producen aumento de la permeabilidad vascular. Las prostaglandinas también están
implicadas en la patogenia del dolor en la inflamación.
Vía de la lipooxigenasa
La vía de lipooxigenasa de ácidos grasos permite la conversión del ácido araquidónico en
derivados peróxidos, en plaquetas y leucocitos. Uno de ellos da lugar al grupo de los leucotrienos, entre
los que destaca el leucotrieno B4 que es un potente agente quimiotáctico y participa en la adhesión de
los leucocitos a la pared vascular. Otros compuestos derivados a través de esta vía son los leucotrienos
denominados C4, D4 y E4, que se ha demostrado son muy potentes en el aumento de la permeabilidad
vascular (por lo menos mil veces más que la histamina).
Sin participación de enzimas.

Constituyentes de lisosomas
Los neutrófilos y los monocitos poseen gránulos lisosomales que contienen diversas enzimas
que al ser liberadas pueden contribuir a la respuesta inflamatoria. Entre otras tenemos a la fosfatasa
- 77 -
alcalina, lisosima, colagenasa, mieloperoxidasa, proteínas catiónicas, hidrolasas ácidas y algunas
proteasas neutras como elastasa. La amplia gama de compuestos lisosomales nos explican los
numerosos efectos que producen, potenciando el aumento de la permeabilidad vascular, la quimiotaxis
y la lesión tisular. El efecto dañino de las proteasas sobre los tejidos se manifiesta con acentuación de la
necrosis y licuefacción tisulares. Por otro lado se conoce un sistema de control de estas enzimas
(antiproteasas), que se localizan en el plasma y en los tejidos, entre los que destaca la alfa-1antitripsina.

Radicales libres derivados del oxígeno
Los metabolitos reactivos del oxígeno, que se producen en los polinucleares y en los
macrófagos, predominantemente durante los fenómenos de fagocitosis, pueden liberarse al espacio
extracelular, provocando algunos efectos en los fenómenos inflamatorios, tales como generación no
enzimática de lípidos quimiotácticos a partir del ácido araquidónico.

Linfoquinas:
Estas son mucho más importantes en la respuesta inmunológica, pero también tienen acción en
la inflamación como agentes quimiotácticos de macrófagos, neutrófilos y basófilos, además de inhibición
de la migración de los macrófagos.

Otros.
En resumen podemos decir que la exudación es un proceso complejo de reacción tisular y
vascular, humoral y celular, que actúa secuencial y armónicamente, cuyo objetivo final es hacer llegar al
lugar del daño las células que actúan contra el agente dañino. Las células pasan a jugar un papel
protagónico en la inflamación y de su presencia o ausencia es como el morfólogo interpretará los
diferentes tipos de inflamación.
3.-Células de la inflamación
Anteriormente habíamos mencionado que las células que participan en la inflamación y en
especial en la formación del exudado provienen de la sangre, en menor proporción células descamadas
de la serosa y aquellas provenientes de la proliferación de células fijas. Nos referiremos a los
polimorfonucleares, células linfoides, plasmáticas, mastocitos y células del sistema monocito-macrófago.
- 78 -

Polinucleares neutrófilos: Se ven especialmente en las llamadas inflamaciones agudas. Migran a
través de las paredes vasculares al sitio de la agresión, mediante movimientos ameboideos e
inducidos por factores quimiotácticos. Su función principal es la fagocitosis de gérmenes y pequeñas
partículas (micrófagos de Metchnikoff), bajo el estímulo de factores del sistema del complemento y
opsoninas. Liberan potentes fermentos proteolíticos, que digieren el tejido necrótico y la fibrina,
dando orígen a la licuefacción. También liberan sustancias que alteran la permeabilidad vascular y
además estimulan la circulación de otros leucocitos. Liberan sustancias que actúan sobre los centro
termorreguladores o pirógenos.
Estas células aparecen precozmente en el foco inflamatorio (algunas horas), ya a las 24 a 48
horas han llegado en gran cantidad, constituyendo en la mayoría de los casos las células más
numerosas del exudado <Imagen>.

Linfocitos: Se encuentran especialmente en las inflamaciones crónicas y en algunas agudas, en
órganos como, el ganglio linfático y el sistema nervioso central. La función más importante de los
linfocitos es su función inmunológica. A grandes rasgos los linfocitos B, participan en la inmunidad
humoral, determinada por la formación de anticuerpos. Los linfocitos T, participan en la inmunidad
determinada por la participación directa de células y entre las cuales se distinguen diferentes
subtipos : Helper o coayudantes, supresores o citotóxicos. Estas células llegan precozmente al foco,
algunas mueren y otras retornan a compartimentos específicos del sistema linfático, en donde
estimulan la proliferación de células linfoides capaces de destruir el agente o bien estimulan la
producción de anticuerpos contra el agente injuriante. Los linfocitos constituyen las células más
numerosas de los focos inflamatorios de larga evolución <Imagen>.

Células plasmáticas: Su presencia es característica en las inflamaciones crónicas, solo
excepcionalmente se encuentran en las agudas. Estas células corresponden a la etapa final de la
transformación de linfocitos de estirpe B, adquiriendo un abundante citoplasma rico en retículo
endoplasmático. Su función es la producción de inmunoglobulinas. En algunas infecciones son las
células que predominan como en la lúes y en las inflamaciones de la boca. En los focos
inflamatorios crónicos algunas células presentan degeneración hialina de su citoplasma denominada
corpúsculos de Russel, que corresponde a inmunoglobulina intracitoplasmática <Imagen>.

Eosinófilos: Poseen gránulos que neutralizan la acción de la histamina, por lo que son muy
numerosas en los procesos inflamatorios de tipo alérgico, como el asma, rinitis alérgica y también
en las enfermedades causadas por parásitos. Los eosinófilos son capaces de fagocitar complejos
Ag-Ac. Los factores C3, C5 y el factor quimiotáctico de los eosinófilos los atraen hacia los focos de
inflamación. El número de eosinófilos disminuye en los estados de stress <Imagen>.
- 79 -

Mastocitos o células cebadas: Poseen abundantes gránulos citoplasmáticos basófilos,
metracromáticos, que contienen histamina en su citoplasma, así como serotonina y heparina. Su
importancia radica en la súbita liberación de sus gránulos, que produce reacciones de anafilaxia
mediada por la IgE .

Macrófagos: Estas células pertenecen al sistema monocito-macrófago, antiguamente denominado
sistema reticuloendotelial (Aschoff). Se originan en la médula ósea, circulan como monocitos,
atraviesan los vasos y se transforman en histiocitos en los tejidos <Imagen>. Su capacidad de
fagocitar los transforma en macrófagos tisulares. Su importancia en el proceso inflamatorio no aún
totalmente comprendida, lo mismo sucede en la estrecha relación de estas células con los procesos
inmunitarios. Son células grandes de núcleo oval o reniforme con abundante citoplasma, carecen de
gránulos específicos. Su llamada al sitio de la inflamación es precoz, al igual que los polinucleares,
pero su velocidad de migración es mucho menor. Su capacidad de fagocitar es amplia e incluye
gérmenes, virus, cuerpos extraños, restos celulares y tisulares y células como polinucleares y
glóbulos rojos. Su citoplasma contiene abundantes poderosas enzimas como proteasas, linasas,
carbohidrasas nucleasas, etc. La fagocitosis del tejido y células destruidas en el foco inflamatorio asi
como el agente dañino, determina en ocasiones la evolución de la inflamación. Cuando la capacidad
del macrófago es sobrepasada, el organismo debe recurrir a mecanismos más complejos para
controlar el proceso, como por ej : neoformación tisular con capacidad reparativa y reabsortiva como
lo es el tejido granulatorio.
4.- Formas de la inflamación
En el proceso inflamatorio desde el punto de vista anatomo-patológico puede adoptar diferentes
formas macroscópicas y microscópicas. Estas formas guardan relación con la fase que predomina y de
acuerdo a la estructura que compromete. Al respecto se reconocen tres formas de inflamación : la
inflamación alterativa, la exudativa y la proliferativa.
Inflamación Alterativa
Esta forma no es reconocida por todos los Patólogos, ya que la simple alteración no implica un
proceso defensivo, mientras que para otros para que exista la inflamación es suficiente y necesario que
exista la alteración de los endotelios, de lo contrario no se explica la salida de macromoléculas al
espacio intersticial producto de la alteración de la permeabilidad. Este daño endotelial permitiría explicar
la constitución del exudado y estaría representado por alteraciones a nivel de las uniones intercelulares
de las células endoteliales, o bien, en casos extremos la necrosis y desprendimiento de estas células.
La dificultad se presenta en el reconocimiento de esta forma de inflamación. Se cita como ejemplo la
- 80 -
miocarditis diftérica. En la que predomina la alteración parenquimatosa y del estroma con escaso
componente exudativo.
Inflamación Exudativa
En esta forma predomina el exudado, en especial los elementos celulares y la fibrina. El
exudado varía su composición de acuerdo a la proporción de líquido, proteínas y células, en
consecuencia se reconocen diferentes tipos de exudado, y por lo tanto diferentes formas de inflamación
exudativa:
Inflamación serosa
En este caso el exudado está constituido principalmente por plasma con escasas células y baja
cantidad de fibrina <Imagen>. Este tipo de exudado se encuentra en el derrame de las cavidades
serosas y en el edema inflamatorio. Este líquido infiltra los tejidos dándole un aspecto tumefacto, las
células aparecen con signos de degeneración turbia y disociación de las fibras colágenas. En la piel
puede observarse acumulación de exudado en el estrato espinoso, con disociación de los puentes
intercelulares y formación de una vesícula intraepidérmica. La inflamación de caracter seroso no debe
considerarse como una etapa definitiva en el proceso inflamatorio, sino más bien por el contrario ya que
la mayoría de las veces es pasajera, llevando a la transformación del exudado seroso en otro tipo de
exudado como por ejemplo : el exudado fibrinoso. Lo anterior ocurre en la neumonia fibrinosa. Como
ejemplo de inflamación serosa que se mantiene como tal, es el llamado Edema Maligno (forma cutánea
de la carbunclosis producida por Bacillus antracis).
Inflamación catarral
También se le llama muco-catarral, ya que el exudado se agrega a la secreción mucosa de las
glándulas. Esta inflamación se desarrolla en la superficie mucosa, como las vías respiratorias, (resfrío),
en la mucosa gastrointestinal (gastritis). Esta forma puede evolucionar a muco-purulenta por la
presencia de polinucleares como sucede en la coriza. Otra forma de catarro, ocurre en la linfoadenitis
catarral en la que el exudado contiene además células descamadas de los senos linfáticos.
Inflamación hemorrágica
En esta forma, el exudado contiene abundantes glóbulos rojos extravasados. La salida de
glóbulos rojos es debido a la lesión vascular, que generalmente compromete a pequeños vasos, ya sea
por acción directa del agente, o bien como consecuencia de la alteración circulatoria secundaria a la
- 81 -
inflamación <Imagen>. Como ejemplo de este tipo de inflamación citamos a la bronconeumonia
hemorrágica, producida por los adenovirus y las infecciones estreptocócicas.
Inflamación purulenta
Está caracterizada por la gran cantidad de polimorfonucleares en el exudado; este aparece
como un líquido espeso, opaco, amarillo-verdoso y con escasa fibrina <Imagen>. Los polinucleares con
degeneración grasosa por fagocitosis de restos, de citoplasma abundante y núcleo imperceptible se
reconocen como piocitos, que en gran medida son constituyentes del pus, el cual contiene además
restos celulares y detritus <Imagen>.
La Inflamación Purulenta se presenta bajo diferentes formas:

Catarro purulento: que aparece en las superficies mucosas, como en la bronquitis purulenta o bien
en la blenorragia en la mucosa ureteral.

Foco supurado : exudado purulento con presencia de necrosis del tejido subyacente.<Imagen>

Flegmón : es una inflamación purulenta en el espesor de un tejido mal delimitado.<Imagen>

Absceso : <Imagen>es una inflamación purulenta, circunscrita, bien delimitada que ocupa una
cavidad neoformada <Imagen>. El absceso que se abre a la superficie produce una úlcera; la que lo
hace a través de un trayecto en el espesor de un tejido, lo que constituye una fístula.

Piohemia: es aquella inflamación purulenta en la cual se desprenden émbolos sépticos que
provocan focos supurados en otras localizaciones <Imagen>.

Empiema : es la acumulación de exudado purulento en cavidades perforadas o en órganos huecos.
Ejemplo empiema pleural, vesicular.
Inflamación fibrinosa:
Esta forma de exudado generalmente se produce en las superficies mucosas o bien en las
serosas. En el pulmón la neumonia fibrinosa es producto de la transformación del exudado seroso,
(edema inflamatorio), en fibrinoso. El aspecto macroscópico que le confiere a las superficies el depósito
de fibrina está en relación con la cantidad de fibrina y la presencia de necrosis del epitelio y la
profundidad de este <Imagen>. Las superficies aparecen deslustradas, opacas, granulares, si el
depósito es mayor se forman pseudomembranas <Imagen>. En las variedades pseudomembranosas
podemos distinguir dos formas esenciales.
- 82 -

Pseudomembrana superficial o cruposa: en que la destrucción del epitelio de la mucosa
compromete solo hasta la membrana basal, y el exudado se adhiere laxamente a esta superficie y
no sangra al desprenderse.

Pseudomembrana profunda, diftérica o costrosa: la necrosis sobrepasa la membrana basal
hacia el tejido conjuntivo subepitelial. En este caso la adhesividad es mayor, sangra al
desprenderse, dejando una superficie cruenta.
Inflamación Proliferativa
Se carateriza por presentar fenómenos de proliferación acentuados. Esta proliferación celular se
refiere en especial a células fijas del tejido conjuntivo, o bien de aquellas que han migrado al foco
inflamatorio junto a otras células del exudado pero estas han permanecido en el tiempo y además han
aumentado por división en el foco inflamatorio (inflamación crónica renal <Imagen>). Esta forma de
inflamación generalmente es consecuencia de la transformación de una inflamación exudativa, ej : en la
tuberculosis la forma exudativa-caseosa evoluciona en forma productiva-caseoso o granulomatosa. En
general la inflamación proliferativa son de curso arrastrado, prolongado, apagado y de evolución lenta
(ej. la glomerulonefritis con formación de medialunas).También se observa esta forma de inflamación en
las mucosas, en ocasiones la no eliminación del agente produce una reacción inflamatoria con
acúmulos linfoides, que incluso pueden llegar a tener centros germinales, son las llamadas
inflamaciones foliculares <Imagen>.
5.- Curso y terminación de la inflamación
Cada vez que se despierta el proceso inflamatorio, este tiene la finalidad de destruir o atenuar la
acción del agente que la provocó y además restaurar la estructura y la función. En este complejo
proceso son muchos los factores que intervienen, propios del huesped, del agente y factores
ambientales. El curso que adoptará la inflamación depende del control de los mecanismos defensivos.
Si por el contrario la acción del agente sobrepasa la capacidad de respuesta, o esta es insuficiente, la
inflamación se prolonga para ser controlada por otros mecanismos o terminar propagándose
comprometiendo el organismo entero. Los factores de los cuales depende el curso de la inflamación por
parte del agente son : la virulencia, toxicidad, concentración, intensidad, tiempo de exposición, etc. El
huésped condiciona su respuesta de acuerdo a la estructura anatómica en la que se desarrolla la
inflamación, la condición previa del órgano, del estado nutricional, inmunológico, la existencia de
enfermedades o alteraciones concomitantes, etc.
- 83 -
El término de la inflamación, en relación a lo expresado anteriormente puede ir a la curación o a
la persistencia del proceso, es decir la inflamación crónica. La curación implica que el organismo ha
detenido la acción del agente y ha restaurado la estructura en lo posible la función del agente. Por otro
lado la curación puede ser completa o ad-integrum y no queda rastro del proceso que ha ocurrido; en
otros casos la curación es incompleta o por segunda intención, en la cual queda huella de la
inflamación, la cicatriz.
Para que se produzca la curación ad integrum se requiere :
a.-la eliminación del agente causal.
b.- la reabsorción del exudado (por vía linfática o por macrófagos).
c.- la conservación de la trama reticular.
d.- la regeneración del tejido destruido.
Si no existe regeneracón de los elementos, la curación se realiza en base a tejido granulatorio,
es decir en una segunda intención y la curación se realiza con tejido de menor valor biológico.
Inflamación crónica
Cuando el proceso inflamatorio no es capaz de eliminar el agente y este persiste, la inflamación
adopta un curso lento, arrastrado, sórdido y apagado. Domina el componente proliferativo o productivo.
Aquí es necesario detenerse para clarificar los conceptos clínicos de la inflamación.
La inflamación puede ser aguda, subaguda o crónica, para definir con claridad lo que significan
cada uno de estos términos deben contemplarse diferentes puntos de vista. El clínico se refiere a la
inflamación aguda como aquella en la que predomina la sintomatología, son de curso rápido, los signos
descritos por Celso son manifiestos y dominan el cuadro clínico. Por el contrario la inflamación crónica
es arrastrada, con poca sintomatología. No existe un límite preciso entre una y otra, es decir no es
posible determinar cuando termina la forma aguda y cuando comienza la subaguda o crónica, ni
tampoco es posible establecer la relación de causalidad entre lo agudo y lo crónico.
Desde el punto de vista morfológico hablamos de inflamación aguda en aquellas en las que
predominan los fenómenos exudativos y de crónicas en las que el componente proliferativo predomina
en el aspecto histológico. La diferencia fundamental es que ambos puntos de vista, si bien en la mayoría
de los casos concuerdan, es decir las inflamaciones predominantemente exudativas también son
agudas desde el punto de vista clínico, existen inflamaciones crónicas que pueden tener un marcado
componente exudativo como en la osteomielitis crónica. En otras los fenómenos exudativos son poco
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aparentes como en la hepatitis aguda. Así el absceso si bien es una inflamación clínicamente aguda por
la sintomatología, no lo es desde el punto de vista morfológico, ya que la delimitación del absceso
implica organización y proliferación.
6.- Procesos inflamatorios en histiones no vascularizados
En las inflamaciones anteriormente mencionadas, haciamos hincapié a las marcadas
alteraciones vasculares que se producen en la inflamación. Pues bien, existen tejidos que presentan
escasa o nula vascularización, y pese a ello, presentan formas exudativas de inflamación, como es el
caso de la córnea, las válvulas cardíacas y el cartílago. La fase alterativa es fácilmente explicable.
La fase exudativa en el caso de las válvulas se presenta como insudado (exudado que proviene
del lumen y penetra al espesor del tejido valvular).
En todo el proceso inflamatorio se desencadena la angiogénesis y desde los bordes de estos
tejidos aparece neoformación vascular que se dirige al foco inflamatorio. Vale decir que los vasos
aparecen con la inflamación y condicionada por esta. La presencia de vasos en estos tejidos es siempre
patológica y es una estigna de que en ellos ha existido un proceso inflamatorio.
Inflamación granulomatosa
Es una forma especial de inflamación proliferativa o productiva, en base a elementos celulares
del sistema monocito-macrófago. El granuloma nace como respuesta a una sustancia insoluble que
persiste en el foco inflamatorio, que no puede ser eliminada, por lo que el organismo en su afán de
localizar y neutralizar el agente constituye acúmulos de células mononucleares o células
multinucleadas, capaces de fagocitar a este agente. Los inflamaciones granulomatosas pueden
sistematizarse de acuerdo a la topografía, etiología o características histológicas de los granulomas.
Desde el punto de vista puramente morfológico se entiende por granuloma un foco inflamatorio
crónico, nodular <Imagen>, compacto y ordenado, compuesto por macrófagos y sus derivados, células
asociadas tales como linfocitos y eventualmente granulocitos y fibroblastos <Imagen>. El espectro de
los agentes productores de inflamaciones granulomatosas es amplio, desde agentes infecciosos tales
como bacterias (TBC <Imagen>), hongos parásitos y protozoos, hasta cuerpos extraños, complejos
antígeno-anticuerpos y factores liberados por tumores malignos.
- 85 -
Células constituyentes de los granulomas
Los granulomas a su vez pueden ser analizados de acuerdo a su composición celular, ya que
algunos tipos especiales de granulomas se presentan en enfermedades específicas. Las células que
componen a un granuloma son :

Células epiteloídeas : son macrófagos de núcleo arriñonado, con bastante citoplasma, que se
disponen a manera de un pseudoepitelio como empedrado. Las células epiteloideas pueden
disponerse además en forma radiada a manera de empalizada <Imagen>.

Células gigantes : son células de gran tamaño, generalmente presentan más de un núcleo, o sea
son multinucleadas. La formación de estas células si bien aún no está completamente aclarado se
supone que son producto de la fusión de muchas células de tipo histiocitaria, más que la división de
núcleos sin la separación de citoplasma. Se ha demostrado que sólo las células recién incorporadas
al histión de tejido conjuntivo vascular, tendrían esta capacidad de fusionarse. En las células
gigantes multinucleadas podemos distinguir morfológicamente diferentes tipos <Imagen>, entre los
más importantes se encuentran:

Células Gigantes tipo Langhans :Se presentan con múltiples núcleos dispuestos periféricamente a
manera de herradura en uno de los polos, es decir en el polo opuesto no se encuetran núcleos, son
pequeños, de cromatina homogénea, citoplasma homogéneo, eosinófilo y pálido. Estas células se
describieron como características de la tuberculosis, aún cuando se pueden observar en otras
inflamaciones. Por otro lado existen formas de tuberculosis que no presentan ni granulomas, ni
células gigantes, quedando entendido que no son patognómicas de ninguna enfermedad.

Células gigantes de tipo reacción a cuerpo extraño: Células de tamaño variable en ocasiones
extremadamente grandes, casi siempre pequeñas. Los núcleos están distribuidos irregularmente en
el citoplasma, son de cromatina densa e hipercromática. El citoplasma es irregular pudiendo
presentar inclusiones como lípidos, células y cuerpos extraños (talco, cristales, colesterol, material
de sutura <Imagen>etc.). Aún cuando existen otras células gigantes, algunas de caracter tumoral
serán abordadas en anatomía patológica y tumores de células gigantes del hueso
- 86 -
Tipos de Granulomas:
De acuerdo a su composición podemos distinguir los siguentes:

Granulomas con células epiteloídeas y células gigantes : Estos granulomas los observamos en
la tuberculosis, sarcoidosis, lepra, sífilis, brucelosis, micosis. El tubérculo es el granuloma de la
tuberculosis, con abundantes células epiteloídeas y células gigantes de tipo Langhans <Imagen>.
Generalmente presentan un foco central necrótico y casi siempre una corona linfoplasmocitaria a su
alrededor. Carecen de vasos de neoformación en su espesor. Su tamaño varía de 1 a 2 mm. La
sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa crónica, de causa desconocida. Los granulomas son
epiteloídeos con algunas células gigantes, que en su citoplasma pueden contener inclusiones como
cuerpos asteroides (cuerpos estrellados), cuerpos conchoides, (inclusiones laminares calcificadas
alrededor de una matríz proteica). Estos granulomas solo excepcionalmente presentan un área de
necrosis. Los granulomas que se observan en la lúes especialmente en la lúes secundaria (tanto en
la piel como en los ganglios linfáticos); en la lepra son frecuentes, en la lepra de tipo tuberculosa.

Granuloma de macrófagos: Estos carecen de células epiteloídeas y los podemos observar en la
Listeriosis, (especialmente en forma placentaria), y en la fiebre tifoidea. Casi siempre tienen focos
necróticos, no tienen células gigantes. El infiltrado inflamatorio consiste en linfocitos, células
plasmáticas y polinucleares.

Granuloma con un centro correspondiente a un foco supurado : En general se trata de
procesos infecto-contagiosos. Entre estos encontramos la enfermedad por rasguño de gato, el
linfogranuloma venéreo o enfermedad de Nicolas-Favr y la actinomicosis. Las dos primeras
producidas por clamidias. Como su nombre lo indica presentan en su espesor un foco supurado que
tiene tendencia a confluir con otro y a vaciarse al exterior con formación de fístulas.

Granuloma con centro de degeneración fibrinoide : Se ven especialmente en la enfermedad
reumática. Esta formación granulomatosa de la enfermedad reumática se denomina Nódulo de
Aschoff <Imagen>. Se desarrolla en el miocardio, alrededor de las arteriolas y entre los fascículos.
En la fase alternativa predomina la degeneración fibrinoide con abundante edema intesticial. En la
fase productiva persiste la degeneración fibrinoide con proliferación de las células de Aschoff
(células histiocitarias, de grandes de núcleos lisos, ocasionalmente multinucleadas, con nucléolo
prominente), y las células de Anitschkow (de estructura característica con núcleo plegado a manera
de acordeón) <Imagen>. La fase exudativo-proliferativa dura aproximadamente dos meses, con
aumento de fibroblastos y fibras colágenas. Desapareciendo paulatinamente las células de Aschoff
y las de Anistschkow, quedando solo pequeñas cicatrices perivasculares.
- 87 -
7.- Resolución, regeneración y reparación
 Resolución
La resolución de la inflamación entraña la eliminación del exudado y de las células muertas
mediante disolución enzimática y fagocitosis. A estos acontecimientos les sigue la curación, que es la
sustitución de los tejidos necrosados o lesionados por células derivadas de los elementos
parenquimatosos o conectivos del tejido afectado. Cuando la curación se cumple principalmene
mediante proliferación de los elementos parenquimatosos, el proceso se denomina regeneración y a
menudo conduce a la restauración completa del tejido original, pero cuando la contribución principal
está a cargo de los elementos no especializados del tejido conectivo, sobreviene fibrosis o cicatrización
y el proceso se llama reparación. Estos mismos principios intervienen en la restauración del tejido
destruido, no importa que el proceso sea de predominio regenerativo o reparador.
 Regeneración
Las células del organismo pueden dividirse en tres grupos, de acuerdo con su capacidad para
regenerarse:

Células lábiles : Células que siguen multiplicándose durante toda la vida, incluso en condiciones
fisiológicas normales. Comprenden las células epiteliales de la piel y de las mucosas y las células
de la médula ósea y de los ganglios linfáticos.

Células estables : Células que experimentan una disminución o pérdida de la capacidad de
regeneración fisiológica durante la adolescencia, pero conservan su capacidad para proliferar por el
resto de la vida. Comprenden las células parenquimatosas del hígado, el páncreas, el riñón, las
adrenales y la tiroides.

Células permanentes : Células que pierden su aptitud para proliferar más o menos en el momento
de nacer. El ejemplo más importante lo constituye la neurona del sistema nervioso central.
-Regeneración de células lábiles
En esencia, el proceso de regeneración es similar, cualquiera sea el tejido afectado. Estos
acontecimientos se ilustran bien tras un curetaje longitudinal de 2 mm de ancho en la mucosa de la
tráquea. Como los anillos de cartílago traqueal impiden que el tejido lesionado se deforme, se puede
seguir con facilidad la regeneración de la fina capa de células especializadas del epitelio.
- 88 -
La regeneración se cumple en cuatro etapas:
- fase exudativa.
- regeneración del epitelio sobre la superficie denudada.
- multiplicación de las células nuevas.
- diferenciación del epitelio nuevo.
En la fase exudativa, la superficie denudada se cubre rápidamente de un tapón de fibrina junto
con una mezcla de elementos de la sangre, mientras que los tejidos subyacentes exhiben una respuesta
inflamatoria aguda de máxima intensidad a las 24-36 horas con desaparición a los pocos días.
La regeneración del epitelio sobre la superficie denudada se produce por migración de células
desde el margen de la herida. La mucosa traqueal consiste en un epitelio seudoestratificado ciliado que
exhibe células caliciformes y un estrato basal de células de reserva. En condiciones fisiológicas, las
células basales proliferan y migran hacia la superficie a medida que maduran. En la regeneración, el
revestimiento del área denudada está a cargo de las células maduras en el borde de la herida. Estas
células pierden sus cilias, se hacen inmaduras y después migran lateralmente formando una lámina
celular aplanada, apenas perceptible, como si cada célula cubriese un área lo más extensa posible.
Algunas células todavía poseen cilias cuando inician la migración, pero no por mucho tiempo. Esta
migración (llamada estereotaxis o tigmotaxis) comienza ya a la hora de producirse la lesión y suele estar
bien establecida a las 6 horas. Las células migratorias recorren distancias de unos 200 um en las
primeras 8 horas y de 400 a 1200 um a las 24 horas, de modo que las células que han migrado en
ambos bordes de un curetaje longitudinal cubren las soluciones de continuidad de 2 mm en 48 horas.
Las células provenientes de los cuellos de las glándulas submucosas, hacen contribuciones más
pequeñas a la lámina de células en diseminación.
Cuando las lesiones tienen alrededor de 24 horas de antigüedad, se observa una oleada
repentina de actividad mitótica en las células de la mucosa original, justo por fuera del borde inicial de la
herida. La proliferación empieza 6 a 8 células detrás del margen del curetaje y afecta a las células
cilíndricas ciliadas y a las células basales. Esta actividad mitótica provee una población de células que
habrá de sustituir mediante estereotaxis a las pérdidas y asegura un aporte constante de células para la
migración. Otro hecho importante en la regeneración consiste en la necesidad de contar con una
superficie apropiada sobre la cual las células puedan migrar. En el caso de la mucosa traqueal, la túnica
elástica de la lámina propia es excelente, pero si se la interrumpe con el curetaje, la migración se
retarda. Las células socavan en su avance el tapón sanguíneo superficial, tal vez mediante actividad
fibrinolítica y siguen migrando hasta cubrir el defecto. Una vez completada la migración, la mitosis
retromarginal cesa repentinamente. En consecuencia, las células migratorias provienen en su gran
mayoría de las células de la mucosa original, aunque una cantidad menor se origina por mitosis de las
mismas células que participan en la diseminación.
- 89 -
La multiplicación de las células nuevas se produce apenas la solución de continuidad ha sido
cubierta por el nuevo epitelio de "emergencia" y en la mucosa regenerada aparece una nueva oleada de
actividad mitótica. Esta segunda sucesión de mitosis se confina estrictamente al nuevo epitelio de la
mucosa, dura las 24 a 48 horas siguientes y hace que la mucosa afectada se poliestratifique en sectores
coexistiendo en esta etapa áreas de epitelio simple y de tipo estratificado.
La diferenciación del epitelio nuevo empieza para el momento en que todo el proceso data de 4
días. Las células nuevas se reordenan en un estrato superficial de células cuboides y en un estrato
basal de células de reserva aplanadas. A los 5 a 7 días la diferenciación ha avanzado, de modo que las
células cuboides se tornan columnares y algunas adquieren gotitas de mucina. La diferenciación en
células caliciformes toma 12 a 14 días. Las cilias comienzan a formarse en la segunda semana, pero
más en la tercera. La restauración final del tejido normal puede tomar hasta 6 semanas.
Esta misma secuencia de acontecimientos se evidencia en la regeneración del epitelio cilíndrico
de otros órganos y del epitelio pavimentoso de la epidermis y la córnea. Las estructuras especializadas
de la piel, como glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas y folículos pilosos, no regeneran si no
persisten en la dermis restos viables de ellas.
En las quemaduras, la severidad de la destrucción se halla en íntima relación con la profundidad
del tejido afectado. Las quemaduras son de primer grado (epidérmicas) cuando se lesiona la epidermis
superficial, pero sin perder su continuidad; de segundo grado (dérmicas) cuando la epidermis
prácticamente se destruye, de modo que queda expuesta la dermis subyacente, con sus glándulas
sudoríparas, sus terminaciones nerviosas y los bulbos de sus folículos pilosos, y de tercer grado
(espesor completo) cuando se han destruido todos los elementos epiteliales de la dermis. En las
quemaduras de segundo grado la epidermis se vuelve a formar en gran medida a partir de las células
que sobreviven en los anexos dérmicos. Como en las quemaduras de tercer grado no existe esta
posibilidad, la reepitelización sólo puede producirse desde los bordes, mientras que la profundidad de la
quemadura origina una considerable fibrosis cicatrizal.
-Regeneración de células estables
El hígado posee una capacidad de regeneración extraordinaria que ha sido descrita reiteradas
veces tras la resección quirúrgica o exposición a venenos químicos que producen necrosis hepática.
Ponfick demostró regeneración consecutiva a la resección del hígado sano en el conejo hacia la década
de 1890. En una serie de animales de peso corporal comparable, calculó el peso proporcional de los
lóbulos hepáticos respecto al de todo el hígado y así estimó la proporción escindida quirúrgicamente.
- 90 -
La capacidad de regeneración del hígado es tan grande, que este órgano puede regenerar bien
aunque se haya extirpado cerca del 90% de su parénquima. Aunque se anticiparía que un resto
hepático del 10% es demasiado poco para la supervivencia en el post-operatorio, resultó ser adecuado
en los conejos de Ponfick, así como en ratas y perros estudiados después por otros autores.
Una amplía gama de venenos químicos y de trastornos bioquímicos y metabólicos y también
ciertas infecciones virales, producen una necrosis hepática que puede ser focal, zonal o difusa. Si bien
las células necrosadas se eliminan mediante lisis y fagocitosis, el estroma mesenquimático de sostén
sobrevive. Al poco tiempo los hepatocitos sobrevivientes de cada lóbulo empiezan a proliferar y las
células nuevas migran hacia las zonas centrolobulillares guiadas por el armazón persistente de
reticulina, que en condiciones normales sostiene a las trabéculas hepatocitarias. A las 2 semanas se
obtiene una regeneración muy satisfactoria. En cambio, si se vuelve a inducir necrosis antes de que la
regeneración se complete o si la lesión produce daño en el estroma de sostén, se forman "nódulos
regenerativos" de tejido hepático y la arquitectura normal no se restaura.
-Regeneración de células permanentes
Las células permanentes aparecen en particular en el sistema nervioso central. En el momento
de nacer, el sistema nervioso ya tiene su dotación completa de neuronas, las cuales carecen de
capacidad de regeneración. En los nervios periféricos, en cambio, puede producirse una regeneración
limitada, aunque se confina a los axones (prolongaciones citoplasmáticas de las neuronas).
-Regeneración de nervios periféricos
Los cabos de un nervio seccionado se unen por medio de la proliferación de las células de
Schwann de fibroblastos que emergen de los extremos seccionados, en su mayor parte del muñón
distal. Hacia el tercer día, la vaina de mielina y el axón intacto remanente degeneran en dirección
retrógrada hasta el siguiente nódulo de Ranvier en la región axónica proximal sobreviviente. A partir del
extremo periférico del axón viable aparecen numerosos brotes, emergiendo 25 a 50 de estas fibrillas del
muñón central, pero la mayoría se pierde en la "cicatriz de unión" que se forma entre ambos cabos de la
fibra.
Mientras tanto, en el muñón periférico se produce la degradación y fagocitosis del axón y de la
mielina, mientras que las células de Schwann sobrevivientes proliferan. Hacia los 50 días de la lesión, el
muñón periférico consiste en estructuras tubulares ocupadas por células de Schwann elongadas. De las
fibrillas que emergen del muñón proximal, una o más penetran en el tubo neural viejo; a su vez, una de
las fibrillas que ha entrado aumenta de diámetro, se rodea de mielina y se convierte en el nuevo axón
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funcional. Tras la compresión (aplastamiento) o sección y sutura de un nervio, la función se restablece
luego de una demora inicial de 20 a 40 días, pues la velocidad del avance es 2 a 3 mm por día.
El buen éxito de la regeneración depende del ancho de la cicatriz de unión y de la alineación de
los cabos seccionados, de la índole de todo tejido interpuesto y de la sutura de los extremos de corte.
Vale la pena realizar la sutura, incluso cierto tiempo después de haberse seccionado un nervio, aunque
los resultados son insatisfactorios si ésta no se lleva a cabo dentro de los 6 meses.
-Regeneración de músculo
La regeneración del músculo estriado se parece a la del nervio periférico en el hecho de que
cada fibra debe considerarse como una unidad que sólo regenera si sobrevive una parte razonable de
ella. Cuando las fibras musculares se seccionan, la retracción ulterior de los cabos dificulta mucho la
regeneración, pero en los aplastamientos los extremos de las fibras lesionadas se mantienen unidos por
el estroma de tejido conectivo. El sitio de la lesión es invadido primero por un exudado fibrinoso que
contiene neutrófilos y macrófagos, las porciones dañadas de las fibras no tardan en eliminarse y
finalmente sólo quedan unos cortos trayectos de túbulos sarcolémicos invadidos por histiocitos. Más o
menos a los 3 días unos brotes de sarcoplasma se extienden desde los muñones de las fibras a lo largo
de estos túbulos. Estas prolongaciones contienen abundantes núcleos y exhiben una punta aguzada
característica. Las lengüetas regenerativas se reúnen, se superponen y se anastomosan, aunque la
restauración completa de la arquitectura muscular es lenta y las fibras individuales pueden permanecer
desorientadas hasta 3 meses. Cuando se ha destruido a vaina de fibras, el brote de sarcoplasma puede
ser obstruido por el tejido conectivo y formar así una masa multinucleada.
En la lesión muscular por isquemia o por toxinas bacterianas se forman nuevos túbulos
endomisiales sobre el andamiaje de fibras necróticas y estos, sirven de conductos para guiar a las fibras
nuevas. La regeneración no depende de la indemnidad de la inervación.
El músculo liso (uréter, vejiga urinaria, intestino) posee una capacidad de regeneración similar,
aunque menor, a la del músculo estriado.
En resumen, el proceso regenerativo consiste en la migración celular, con proliferación de las
células originales para mantener una población de células disponible para dicha migración; proliferación
de las células migradas que constituirán el tejido regenerado y su ulterior diferenciación y maduración.
Estos procesos se modifican para las diversas células parenquimatosas de acuerdo con sus rasgos
morfológicos y sus requerimienos funcionales.
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 Reparación
Por reparación se entiende el reemplazo de las soluciones de continuidad tisulares por un tejido
fibroso, mientras que regeneración significa la reposición de un sólo tipo de célula parenquimatosa por
células sobrevivientes capaces de proliferar y localizadas en el mismo tejido. Ambos términos entran en
la definición más amplia de curación.
El ejemplo más común de curación es el de las heridas. Sin embargo, antes de considerar el
proceso de curación conviene comentar dos aspectos: la formación del tejido granulatorio y la retracción
de las heridas.
Formación de tejido granulatorio
Gran parte de la información actual sobre la formación del tejido de granulación deriva de los
trabajos de E.R. y E.L. Clark, quienes observaron con el microscopio los acontecimientos provocados
mediante la lesión en la cola del renacuajo y de Sandison que estudió la reparación en tejidos de
mamíferos en la cámara transparente auricular del conejo. Tras la inserción de una cámara
transparente, la meseta central de la cámara no tarda en cubrirse de un coágulo sanguíneo que
contiene filamentos de fibrina, eritrocitos y unos pocos leucocitos. Uno o dos días después la fibrina se
vuelve más evidente y los eritrocitos menos conspicuos, mientras la meseta central se cubre de una
masa granular de color pardo claro. Junto con estos cambios preliminares aparecen en la meseta
macrófagos que invaden el coágulo sanguíneo y comienzan a fagocitar y digerir detritus celulares,
fragmentos de fibrina y hematíes. Algunos de los macrófagos se fusionan para formar células gigantes.
La digestión del coágulo de fibrina también se facilita por la acción de enzimas extracelulares
provenientes de los macrófagos, así como de neutrófilos desintegrados.
Al poco tiempo, los macrófagos iniciales son seguidos por capilares que se originan a partir de
los vasos sanguíneos en la periferia de la meseta donde el tejido preexistente linda con el coágulo
sanguíneo. Los capilares nuevos suelen llegar al borde de la meseta hacia el séptimo día de la inserción
de la cámara y siguen avanzando a razón de 0,1 a 0,6 mm por día. Los nuevos capilares se forman por
angiogénesis a partir de células endoteliales de los vasos sanguíneos preexistentes, en un proceso que
involucra las siguientes etapas: 1. degradación de la membrana basal capilar; 2. migración de células
endoteliales; 3. proliferación de células endoteliales; y 4. diferenciación de la células endoteliales
(formación de lúmenes en capilares de neoformación). Este proceso es análogo al de la regeneración
del epitelio de las mucosas. Las células endoteliales que están en la línea donde se han lesionado los
vasos sanguíneos, migran más allá del vaso seccionado para formar un pequeño brote que posee una
fina prolongación terminal. Al principio este capilar nuevo es sólido, pero a las pocas horas adquiere una
luz y transporta sangre. Los extremos de los vasos proliferantes son romos, abultados y hasta bulbosos
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y dentro de su luz se introducen eritrocitos, plaquetas y algunos leucocitos. Los capilares nuevos
proliferan poco a poco hacia el interior de las áreas del coágulo sanguíneo que han sido limpiadas por
los macrófagos y a veces se unen entre sí o se anastomosan para formar asas capilares <Imagen>.
Esto produce un margen de avance de delicados arcos vasculares por los cuales circula sangre. Los
capilares neoformados son anormalmente permeables en el extremo de avance o cerca de él, porque
allí las uniones interendoteliales son tenues y exhiben brechas evidentes. Estos vasos neoformados
también sangran con facilidad y es probable que su fragilidad se deba a las características morfológicas
que motivan su permeabilidad anormal. Los capilares linfáticos proliferan de manera muy similar a los
vasos sanguíneos, pese a que se desarrollan con mayor lentitud y resultan menos lábiles.
Tejido conectivo
En la etapa en que los elementos celulares del coágulo inicial han desaparecido de la cámara
transparente, las células y los elementos proliferantes se encuentran sostenidos por una matriz
gelatinosa amorfa ("sustancia fundamental"). Esta matriz contiene una cantidad relativamente grande de
mucopolisacáridos y fibronectina, cuya concentración empieza a disminuir cuando los fibroblastos
producen las primeras fibrillas de colágeno. Es probable que los fibroblastos se originen en fibrocitos o
en algún precursor menos diferenciado de los tejidos que rodean a la meseta de la cámara, en particular
el tejido conectivo laxo. Los fibroblastos penetran en el coágulo, justo después que los macrófagos y
más o menos al mismo tiempo que los vasos sanguíneos, avanzando a razón de unos 0,2 mm por día.
Su cantidad aumenta constantemente por la llegada de células provenientes del tejido circundante, así
como por división mitótica de los fibroblastos que ya están en el lugar. Las fibras colágenas empiezan a
identificarse hacia el sexto día. Al principio se disponen en forma radiada en un sólo plano, con
predominio de fibras colágenas de tipo embrinario (tipo III), pero luego aparecen otros estratos de fibras
más o menos perpendiculares al primero compuestas por fibras colágenas de tipo adulto (tipoI). La
dirección de éstas sería determinada por las líneas de tensión que prevalecen durante el depósito de las
fibras <Imagen>.
El resultado de estos procesos es la formación de un tejido conectivo vascular joven que
contiene una cantidad variable de células inflamatorias. Este llamado tejido de granulación o
granulatorio se denomina así por el aspecto que adquiere en sitios como el lecho de una herida abierta
grande. El tejido nuevo exhibe una superficie granular, en la cual cada gránulo corresponde a una
arcada de neocapilares que elevan su delgada cubierta de colágeno joven un poco por encima del nivel
de la matriz no sostenida adyacente. Por lo tanto, el término tejido de granulación alude a la impresión
de granularidad de la superficie.
Las estimaciones químicas de los constituyentes de las heridas en vías de curación revelan dos
fases de actividad: 1) una fase inicial de producción, en la que se acumulan proteínas y aumenta el
- 94 -
contenido de hexosamina, correspondiendo quizás esta última al ingreso de glucoproteínas con el
exudado inflamatorio, seguida por 2) una fase colágena. El nivel de hexosamina en el tejido en vías de
curación disminuye a medida que progresa la fibroplasia. La cantidad de colágeno formado, estimada
por el contenido de hidroxiprolina en la herida, aumenta a medida que las fibras argirófilas de reticulina
desaparecen. Por algunas semanas la cantidad de colágeno concuerda con la creciente resistencia del
tejido neoformado a la tracción.
Cicatrización
Cicatrización por primera intención
Cuando el cirujano sutura una incisión limpia se produce la curación con una pérdida mínima de
tejido y sin ninguna infección bacteriana de importancia. Esto se conoce como cicatrización por primera
intención o unión primaria. El espacio entre las superficies enfrentadas de la piel incindida es ocupado
por el producto de la hemorragia de los vasos seccionados y luego la sangre determina la formación de
un coágulo que ocluye la incisión e impide que ésta se deshidrate y se infecte.
A esto le sigue rápidamente una inflamación aguda y a las 24 horas los bordes de la incisión
son infiltrados por neutrófilos y monocitos y se vuelven turgentes por la llegada de exudado líquido. Las
enzimas autolíticas liberadas por las células del tejido necrótico, las enzimas proteolíticas provenientes
de los neutrófilos y las actividades fagocitarias de los monocitos y de los macrófagos tisulares se
combinan para eliminar el tejido necrosado, los detritus y los hematíes. La hemoglobina fagocitada se
convierte en hemosiderina y hematoidina. Los primeros acontecimientos de la cicatrización por primera
intención comprenden una importante contribución de parte de la epidermis. En ambos bordes de la
incisión, la epidermis responde a las pocas horas con un engrosamiento y migración desde los
márgenes de la herida hacia abajo, introduciéndose en el espesor de la lesión y uniéndose a nivel de la
dermis superior. El avance de epidermis separa al epitelio necrótico suprayacente y a la dermis
necrótica respecto de la dermis viable que está debajo, de modo que por último el esfacelo que cubre a
la epidermis migrada contiene un coágulo sanguíneo seco, fragmentos de epidermis necrótica y fibras
de colágeno y elastina. Durante la invasión por la epidermis, las células migratorias no se dividen,
porque la actividad mitótica se confina a las células basales adyacentes a los bordes de la herida. En las
heridas con buena aproximación de sus bordes se suele formar un estrato continuo de epidermis a las
48 horas. Mientras tanto, la organización prosigue en la solución de continuidad de la dermis protegida
por la epidermis nueva que la recubre. Más o menos al tercer día, la lesión dérmica contiene fibroblastos
y brotes capilares que migran desde los bordes de la herida. Al segundo o tercer día se comprueba la
presencia de reticulina. En la cuarta semana (ya antes en el tejido adyacente a los bordes de la herida)
la cantidad y concentración de los elementos celulares y vasculares disminuye.
- 95 -
- Cicatrización por segunda intención:
No todas las heridas pueden o deben suturarse. En ambos casos los bordes se separan de par
en par y la herida abierta presenta un lecho y bordes rojos y tumefactos por el edema inflamatorio. Del
piso de la herida exuda un líquido amarillo rosado que contiene proteína, incluso fibrinógeno y, por
ende, coagula sobre la herida.
La separación relativamente amplia de los bordes de la herida significa que la curación debe
progresar desde la base hacia arriba <Imagen>.; sin embargo, los acontecimientos básicos de la
cicatrización por segunda intención se parecen a los de la de primera intención. La inflamación aguda y
la limpieza de los detritos se acompaña cronológicamente por una proliferación de la epidermis hacia la
profundidad, para formar una capa de epitelio que separa al colágeno viable preexistente de la dermis,
respecto del colágeno necrótico lesionado en el margen de la herida <Imagen>.
Mientras tanto, la base del coágulo es sustituida por un tejido de granulación producido por los
fibroblastos y por los brotes vasculares provenientes de la dermis viable adyacente . La superficie del
tejido de granulación joven es muy roja, granular y frágil. Junto con la formación del tejido de
granulacíón existe una retracción de la herida inducida por los miofibroblastos. En su avance, las
láminas de epidermis finalmente cubren al tejido de granulación, de modo que el esfacelo se separa y
se desprende. La contracción progresiva reduce el tamaño de la herida y la nueva epidermis se eleva
por la creciente cantidad de tejido de granulación <Imagen>. Al principio la cicatriz es rosada, pero se
torna pálida y blancuzca en los meses siguientes a medida que se va reduciendo la vasculatura
<Imagen>.
La presencia de infección un factor importante que compromete la cicatrización de las heridas.
El aumento de la cantidad de exudado agranda la herida, las toxinas bacterianas provocan necrosis y
supuración y las enzimas fibrinolíticas del pus destruyen el armazón de fibrina, que tan importante es
para la invasión de fibroblastos y capilares. Por último, las toxinas bacterianas pueden inducir trombosis
de los vasos sanguíneos y por ende, atentar contra la irrigación sanguínea del tejido en vías de
curación.
- 96 -
Factores que influyen en la curación de las heridas

Factores locales.
Tipo de lesión.
Tamaño de la lesión.
Localización de la lesión.
Irrigación de la zona dañada.
Infección.
Inmovilización - movilización.
Radiación.
Luz ultravioleta.

Factores sistémicos.
Estado circulatorio.
Infección sistémica.
Estado metabólico.
Alteraciones hormonales.

Complicaciones
Cicatrización deficiente.
Dehiscencia de sutura.
Hernias incisionales.
Ulceraciones.
Cicatrización hipertrófica (queloides) <Imagen>.
Retracción cicatrizal excesiva.
- 97 -
III UNIDAD
ALTERACIÓN DEL CRECIMIENTO, DIFERENCIACIÓN Y PROLIFERACIÓN
CELULAR Y TUMORES.
En este capítulo de la Patología General se estudian las alteraciones y procesos patológicos
relacionados con el crecimiento, proliferación y diferenciación de las células, como una respuesta en
partes de carácter adaptativo y que en muchas ocasiones desconocemos sus causas, por lo cual, la
correcta interpretación de su significado en algunos casos aún permanece incierto.
1.- TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO CELULAR
 Atrofia
Atrofia significa en estricto rigor sin nutrición, lo cual determina la muerte de un órgano, tejido o
célula; sin embargo, la idea que se desprende de este término está encaminada a caracterizar el
proceso a través del cual se produce el empequeñecimiento o disminución del tamaño de un órgano o
de un segmento de un órgano que ya ha completado su desarrollo <Imagen>. Desde ese punto de vista
atrofia en sentido amplio significa una disminución del tamaño; en sentido restringido significa una
disminución del tamaño por disminución de la masa protoplasmática. La atrofia se puede dar a distintos
niveles de organización, a nivel de organismos se observa el marasmo y la caquexia y se incluyen los
conceptos de tabes (desaparecer), tisis y consunción. A nivel de órgano o segmento de un órgano
también es posible conceptuar la atrofia. En el tejido es posible observar una disminución del tamaño ya
sea por disminución del tamaño de cada una de las células o bien por disminución de su número. Por lo
cual es posible distinguir la atrofia simple y la atrofia numérica. En la célula es posible concebir una
disminución del tamaño y de la masa protoplasmática lo cual se incluye en el concepto de atrofia. La
atrofia es una condición adquirida a diferencia del empequeñecimiento de un órgano por una alteración
en su desarrollo como es la hipoplasia <Imagen>. La diferencia entre atrofia e hipoplasia no es
meramente teórica por corresponder a conceptos distintos, sino que desde el punto de vista macro y
microscópico es posible diferenciarla. Así, en la atrofia se produce una disminución del tamaño o del
número de células del parénquima, en cambio en la hipoplasia se compromete todo el órgano o su
segmento incluyendo tanto células del estroma como del parénquima. Por lo tanto la relación estroma
parénquima está significativamente alterada en la atrofia, en cambio en la hipoplasia existe una similar
proporción en la ausencia de desarrollo de ambos componentes.
- 98 -
Patogenia formal
Para comprender e interpretar la atrofia, deben tenerse presenta los factores que mantienen la
forma y tamaño de un órgano y la manera en que ellos pueden alterarse y conducir a la atrofia. El
fundamento de una disminución de masa protoplasmática en un órgano o tejido radica en una alteración
del equilibrio normal entre los mecanismos de síntesis (anabolismo) y de degradación (catabolismo),
tanto a nivel de células como tejidos u órganos. Es una ley biológica general que la sustancia viva se
encuentra en contraste desgaste y renovación, y que la condición de normalidad representa un equilibrio
entre las funciones de producción y destrucción. El equilibrio puede romperse siguiendo 2 vías
diferentes : puede haber una disminución en los procesos de síntesis con conservación del proceso
destructivo normal; o bien, puede existir una situación en que esté aumentada la destrucción y se
conserve normal la actividad constructiva. La atrofia producida por el mecanismo de disminución de la
similación de llama atrofia hipoplásica; la atrofia producida por aumento de la degradación de denomina
atrofia reabsortiva.
La pérdida de protoplasma que condiciona la atrofia celular se puede realizar según 2 modelos
fundamentales :

Disminución progresiva que afecta armónicamente al citoplasma como al núcleo, con mantención de
la relación núcleo-citoplasma. Es la atrofia simple. El órgano está reducido de tamaño por
disminución de tamaño de las células que lo componen

Disminución de masa protoplasmática ocurre por disminución de la cantidad de células que
componen el órgano o tejido. Esta se denomina atrofia numérica. Estos modelos no son excluyentes
y es probable que coexistan en un mismo órgano.
Desde el punto de vista biológico la atrofia es un concepto patológico y puede ser también un
fenómeno ligado al desarrollo normal. El proceso de involución (del latín involutio) que significa fase
regresiva de un proceso biológico o modificación retrógrada de un órgano. El proceso de involución es
un hecho frecuente de observar en el desarrollo normal de las estructuras que alcanzan un importante
desarrollo en cierto periodo de la vida y que en un momento dado, sufren atrofia. El pronefro y el
mesonefro, los conductos de Wolff y Müller en el desarrollo de las gónadas, los arcos branquiales, la
cuerda dorsal y el conducto tirogloso, son ejemplos de órganos que sufren "involución" durante el
desarrollo embrionario. Luego sufren atrofia, en los primeros días de la vida, el conducto arterial de
Botal y vasos umbilicales. En el periodo de la adolescencia, hay una importante reducción del tejido
linfoide y del timo. En el adulto, involuciona el útero durante el puerperio y las mamas luego del destete ;
después de la menopausia y en la vejez hay atrofia de las gónadas. En estos casos se habla de atrofia
- 99 -
fisiológica , ortoatrofia u ortológica. Las llamadas atrofias patológicas o patoatrofias son generalmente el
efecto de factores exógenos.
Patogenia causal
Las causas de la atrofia se pueden incluir dentro de 3 grupos:

Aporte nutritivo deficiente o insuficiente:La estenosis del lumen de la arteria nutricia de un
órgano conduce a la atrofia del mismo. Con la estenosis disminuye el aporte de oxígeno y de
sustancias que se requieren para su correcto metabolismo y funcionamiento. La obstrucción arterial,
al privar completamente de oxígeno al órgano, determina la necrosis. En cambio, la estenosis
provoca una disminución del metabolismo, compatible con la vida, pero a niveles menores que lo
normal, condición que puede llamarse estrictamente hipotrofia. Una patogenia semejante se
observa en las atrofias vinculadas a la desnutrición avanzada por falta de ingestión de alimentos,
cuantitativa o cualitativamente, o en las enfermedades llamas caquectizantes, por ejemplo : la
tuberculosis pulmonar cavitaria o los cánceres en etapa avanzada. En estas condiciones, la atrofia
afecta de preferencia al tejido adiposo y al tejido muscular ya en menor intensidad, al bazo ( atrofia
esplénica <Imagen>), hígado, corazón y riñón (atrofia renal <Imagen>); los órganos menos
afectados son el sistema nervioso y las glándulas suprarrenales. Patogénicamente corresponde a
una atrofia por disminución de la proteosíntesis (atrofia hipoplástica).

Atrofia por compresión: se observa en los surcos de la superficie del hígado, en relación con la
impresión que ejercen las costillas; la observamos también en los huesos comprimidos por
aneurismas; en el riñón, a consecuencia de la hidronefrosis <Imagen>. Cuando aumenta la presión
en el interior de los ventrículos cerebrales, se observa la formación de fosas en la tabla interna del
cráneo <Imagen>.
La atrofia por compresión es un fenómeno que acompaña habitualmente a cualquier crecimiento
expansivo que se produzca en el espesor de un órgano. Tal es el caso de los tumores metastásicos
en el hígado o de los quistes hidatídicos en este órgano. La formación tumoral o quística que se
expande, comprime las células parenquimatosas en la vecindad y provoca en ellas fenómenos de
atrofia que pueden llegar hasta la desaparición de las mismas.
Un caso especial es el conocido con el nombre de atrofia cianótica del hígado. Se trata de
atrofia de células hepáticas de la región centrolobulillar, que se produce a causa de una repleción
de sangre en el sistema venoso, como ocurre en la insuficiencia del ventrículo derecho. La sangre
de la vena suprahepática tiene dificultad para vaciarse; su repleción se extiende hacia las raíces,
las venas centrolobulillares, las que aparecen dilatadas; el fenómeno se extiende a su vez hacia los
- 100 -
sinusoides vecinos a la vena central. En estas condiciones, los sinusoides dilatados y repletos de
sangre, ejercen compresión sobre las células parenquimatosas y contribuyen a su atrofia.
Seguramente también interviene en el fenómeno atrófico la deficiente oxigenación de las células
hepáticas, ligada a la dificultad circulatoria. De esta manera, la porción central del lobulillo aparece
como una zona de color rojo oscuro, por aumento del contenido sanguíneo y por disminución del
tamaño y número de las células hepáticas, cuyo espacio es ocupado por los sinusoides dilatados.
Se trata de una atrofia parenquimatosa centrolobulillar asociada a hiperemia venosa, de ahí el
nombre de atrofia cianótica.

Atrofia por inactividad o desuso: La morfología de un órgano esta adaptada rigurosamente a su
función. Cuando en un órgano disminuye o se suspende su actividad funcional, sobreviene la
atrofia. El ejemplo más ilustrativo es el que ocurre en la musculatura estriada cuando ésta se
mantiene prolongadamente en reposo (atrofia muscular <Imagen>). Tal es el caso de la
inmovilización de un miembro con motivo de una fractura o cuando sobreviene una parálisis; en
estas circunstancias, el tejido muscular experimenta atrofia de extraordinaria intensidad que puede
llegar a ser irreversible. De igual manera, las glándulas sufren atrofia cuando esta alterada su
secreción o el vaciamiento de la misrna. En la atrofia por desuso se produce una acelerada
proteólisis (atrofia reabsortiva). Formas particulares de atrofia por inactividad serian la atrofia
endocrina (por déficit de hormona estimulante} y la atrofia por denervacion. En esta última, los
patólogos clásicos mencionan un estimulo trófico, sin embargo, en la actualidad el carácter de ese
estímulo no se concibe tanto en la mantención de un trofismo como en la mantención de una
actividad. La osteoporosis (forma de atrofia ósea) corresponde a una atrofia por desuso mixta, en
que los factores patogénicos que participan son la inactividad y la atrofia endocrina.
Morfología general
Un órgano atrófico se presenta disminuido de tamaño, su forma puede estar conservada, si la
atrofia es de caracter difuso; cuando la atrofia es localizada, puede perderse la forma general.
Disminuyen o desaparecen las prominencias; los bordes se hacen cortantes. El aspecto general
depende no solo de la extensión, sino también de la distribución, intensidad y rapidez con que actuan
los factores que conducen a la atrofia.
Desde el punto de vista rnicroscópico, puede reconocerse en una célula la atrofia por la
disminución de su volumen, por el progresivo aumento de la densidad cromatínica y en algunos casos,
por alteraciones estructurales del citoplasma. Entre éstas, es especialmente notoria la disminución de
signos de actividad celular, como la producción de mucus, coloide tiroideo o la disminución y aún
desaparición de estructuras específicas, como las miofibrillas, las neurofibrillas, los gránulos de Nissl.
- 101 -
 Hipertrofia
Al igual que hablar de Atrofia, debemos consignar que la Patologta General carece de un
nombre para aumentos de tamaño de una parte del organismo. Por ello, deberemos utilizar los nombres
implicados en la patogenia de los mismos.
Etimológicamente hipertrofia quiere decir aumento de la alimentación. Es otro adjetivo
consagrado por el uso, a pesar de ser inexacto.
A modo de esquema general, hablaremos utilizando la siguiente terminología y clasificación :
Hipertrofia en el sentido amplio: se le considera a aquello reconocido macroscópicamente como un
órgano aumentado de tamaño; peso o volumen, correspondiendo, eso sí, a un aumento de la masa
protoplasmática. Esta última condición deja inmediatamente fuera a las llamadas pseudohipertrofias.
Hipertrofia en el sentido estricto: se refiere específicamente a un aumento del tamaño de un
segmento corporal por un aumento en el tamaño de la célula. Es decir, aumenta la cantidad de
citoplasma de cada célula afectada con el consiguiente aumento o proliferación de las estructuras
subcelulares, por ejemplo, mitocondrias, miofibrillas, etc.
Hiperplasia: se refiere específicamente a un aumento del tamaño de un segmento corporal por un
aumento en el número de células. Es decir, implica necesariamente una proliferacidn celular.
Ambas condiciones pueden y suelen presentarse asociadas. Muchas veces una hipertrofia es
seguida de una hiperplasia. En general, la hipertrofia en sentido amplio la vemos en el parénquima, en
las células que desempeñan la función. Conjuntamente, se necesita que el aumento del volumen celular
sea en base a un aumento de los elementos estructurales de la célula. Es así que no corresponde
hablar de hipertrofia en sentido amplio cuando hay un aumento del estroma, por ejemplo, edema,
hiperemia, infiltración o depósito de sustancias, aumento del tejido adiposo, etc. Tampoco corresponde
mencionar la hipertrofia en sentido amplio cuando la célula aumenta de volumen por edema, por
acumulación de agua o de sustancia del paraplasma. Es decir, aumento de elementos dentro de la
célula, pero que no corresponden a sustancia viva. A todas estas situaciones que no llevan a engaño les
llamaremos pseudohipertrofia. Macroscópicamente se puede sugerir o plantear el diagnóstico de
hipertrofia en sentido amplio de acuerdo a las modificaciones de tamaño, forma, consistencia, color,
diámetro, espesor, etc. En general, el aumento de volumen y de peso son buenos elementos de juicio.
La hipertrofia en sentido estricto corresponde al aumento de tamaño de cada célula. En el
fondo, ésta es como una hiperplasia a nivel subcelular, es decir, una proliferación de los elementos
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subcelulares. Histológicamente las células son de mayor tamaño, de bordes redondeados, con
hipercromasia nuclear, disminución del espacio intercelular. Si quisieramos citar las causas,
encontrariamos muchas; sin embargo, el elemento común, unificador, es un aumento en la demanda de
función, o sea, una necesidad para que aumente el rendimiento celular y tisular.
Por otro lado, hay una serie de factores que influyen en la capacidad de respuesta de una
célula: edad, tipo celular, nutrición, riego sanguíneo.
En resumen, hay causas que la producen y elementos que la limitan. Una implicancia
importante de este juego es que llega un momento en que la demanda no puede ser suplida, no puede
ser igualada la capacidad de respuesta con la demanda. Es así como el órgano se hace insuficiente.
Este límite depende de cada individuo. Uno de los elementos limitantes más importantes es el
riego sanguineo. Tambien es importante la capacidad celular para responder. Como ya se ha dicho,
este aumento de volumen celular es por un aumento de la síntesis de elementos ultraestructurales. Es
decir, debe producirse en la célula un aumento en la síntesis de proteínas y de lípidos. E1 corazón
sometido a una sobrecarga de trabajo aumenta la síntesis de proteínas y de lípidos, con neoformación
de todos los componentes del citoplasma, tales como las mitocondrias, retículo sarcoplásmico y
miofibrillas. En el núcleo se ha encontrado un aumento en la síntesis de ADN. El aumento del tamaño
de las fibras está limitado por el aporte vascular, ya que el lecho capilar no prolifera en forma
significativa en la hipertrofia. E1 déficit de aporte nutritivo que se produce en un determinado momento
detiene el crecimiento.
En el riñón se observa una hipertrofia en sentido amplio después de una nefrectomía. El
elemento más importante, sin embargo, es la hipertrofia en sentido estricto. Sólo hay un aumento en el
7% de las células epiteliales. A la hora después de la nefrectomía podremos encontrar ya un aumento
en la síntesis de ARN. El aumento de la síntesis de proteína alcanza un plateau a las 3 hrs. después de
la nefrectomía.
Causas de hipertrofia en sentido estricto :
Hipertrofia de trabajo: se presenta en condiciones normales y en condiciones patológicas:

Ortológica: caso de corazones de sujetos entrenados (atletas), que pueden alcanzar pesos de hasta
500 gr. Igual cosa sucede en el útero, aunque aquí la situación también es endocrina.
- 103 -

Patológica: va a ser la causa con que más frecuentemente veremos a la hipertrofia en sentido
estricto. La veremos especialmente en órganos huecos, con función muscular contráctil. Puede ser
por un aumento en la resistencia (hipertensión <Imagen>, estenosis) o por sobrecarga de volumen
<Imagen>. Otra que se nombra entre las patológicas es la hipertrofia vicariante o compensadora. Se
produce especialmente en los órganos pares, cuando uno de ellos es extirpado. También se ve
asociada a otras causas de pérdida de tejido, por ejemplo, infartos <Imagen>. El tejido remanente
en el fondo se ve sometido a una sobrecarga de trabajo.
Hipertrofia por estímulos hormonales : se observan por un aumento del estímulo trófico de las
hormonas.

En condiciones normales la encontraremos en la mama postpuberal y lactante. Otro ejemplo en la
musculatura lisa del útero, que responde al estímulo de los estrógenos.

En situaciones anormales: endometrio, próstata, tiroides, etc.

Raramente son hipertrofias puras, generalmente se acompañan de hiperplasia.
Hipertrofias idiopáticas: Las hipertrofias, como dijimos, implican un aumento en el contenido de
proteínas en cada una de las células. En el músculo estriado, esquelético y cardiaco, sometido a una
sobrecarga de trabajo, encontraremos una explicación mixta para dicho aumento de proteínas. Junto
con un aumento en la síntesis, que puede ser leve, encontraremos una disminución en la degradación
protéica. El resultado neto será un notorio aumento en el contenido proteico de estas células.
Hay casos de hipertrofia que siguen a un proceso regenerativo, el cual termina como una
formación exuberante. Entre estos tipos podemos citar a las cicatrices cutáneas hipertróficas, los callos
óseos exuberantes (en fracturas óseas).
 Hiperplasia
Es un aumento en el número de células parenquimatosas de un órgano o tejido, con un
aumento de volumen de la parte corporal afectada, por un estímulo dado (conocido). Cesa al mismo
tiempo del cese del estímulo.
En muchos casos la hipertrofia y la hiperplasia ocurren juntas, estimuladas por el mismo
mecanismo.
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Al igual que la hipertrofia, una vez que cesa el estímulo "regresa", fundamentalmente en lo que
se refiere al tamaño y el peso del órgano. Sin embargo, no se vuelve realmente a su estado previo (de
pre-lesión). Igualmente, no siempre se alivia totalmente y/o perfectamente, según algunos la
disminución de volumen se haría por los caminos o mecanismos de la atrofia (por desuso).
También el estímulo que ocasiona la hiperplasia es para aumentar la capacidad funcional. Este
puede ser ortológico o patológico.
El proceso en sí implica una proliferación, que en cierto modo tiende a respetar el plan de
organización del individuo. Desde este punto de vista, la hiperplasia es un proceso afín a la
regeneración, ya que también en ella existen fenómenos de crecimiento y de neoformación. Vease
nuevamente la sinrazón con que nuestras denominaciones y conceptos separan cosas que en realidad
están unidas por insensibles transiciones.
Como todo proceso proliferativo implica un aumento de la síntesis de ADN y presencia de
mitosis, se puede deducir que los diferentes tipos celulares presentan diferentes capacidades para
presentar una hiperplasia :
•Gran capacidad : epitelios superficiales, fibroblastos, epitelio tubular renal y hepático, endotelios,
mesotelios, células hematopoyéticas.
•Menor capacidad : epitelios glandulares más sólidos, hueso, cartílago, músculo liso (de vasos
sanguineos y del útero).
•Poca o ninguna capacidad: neuronas, músculo estriado, músculo liso del tubo digestivo.
En general, la hiperplasia afecta dentro de un órgano a un tipo de tejido, generalmente el
parénquima. En pocos casos la hiperplasia afecta a 2 o más tipos de tejido. Por ejemplo, la hiperplasia
nodular de la próstata <Imagen>,<Imagen>.
Las células hiperplásticas generalmente tienen un aumento de la relación núcleo/citoplasma,
nucléolos grandes o múltiples, núcleos hipercromáticos, etc. En el momento que comienza la hiperplasia
hay como una disminución en el grado de diferenciación, una pérdida variable de su estructura, lo cual
se recupera una vez que se ha estabilizado el proceso hiperplástico<Imagen>.
Histomorfológicamente las hiperplasias pueden ser difusas o nodulares. La causa de unas y
otras aún permanece oscura.
- 105 -
2.- TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACION CELULAR
 Introducción
Se entiende por diferenciación a aquellos procesos mediante los cuales las células van
adquiriendo paulatinamente una serie de propiedades morfológicas y funcionales que permite
considerarlas como maduras o diferenciadas y que en el fondo traduce la expresión fenotípica de
caracteres genéticamente diferenciados. Dentro de estos procesos adaptativos, no sólo esta implícito la
alteración del proceso mismo, sino que además puede haber una alteración en la elección de la vía
misma de diferenciación, sin que ello implique una alteración en el proceso.
Aún cuando, la diferenciación es un proceso complejo y de una duración extremadamente
variable, como lo que ocurre con las neuronas cuya diferenciación demora meses o años, otras, en
cambio presentan una diferenciación acelerada y en horas alcanzan su plena madurez, aun cuando, su
vida también es corta, como es el caso de los elementos de la sangre o las células del epitelio de la
mucosa digestiva.
Si se considera que la diferenciación se altera bajo una serie de condiciones ambientales y/o
genéticas, es fácil deducir que las células que presentarán una mayor frecuencia de transtornos de la
diferenciación son aquellas de los tejidos lábiles, ya que su continuo recambio las expone a nuevas y
permanentes diferenciaciones.
Entre las alteraciones de la diferenciación celular se reconocen alteración en la vía de
diferenciación : metaplasia ; alteraciones en el proceso de diferenciación : prosoplasia y anaplasia
(alteraciones cuantitativas) y displasia (alteración cualitativa):
 Metaplasia
La metaplasia puede conceptuarse dentro de los procesos de regeneración en condiciones
anormales y por lo tanto puede considerarse además como una lesión adaptativa y por definición
reversible, es decir, cuando cesan los estímulos que provocaron esta regeneración, las células y los
epitelios pueden retornar a su aspecto y funcionalidad normal. En este mismo punto, es importante
mencionar que existen noxas o agentes capaces de determinar la irritación crónica como el cigarrillo, la
inflamación crónica, la presencia de cálculos, que determinan que la vía de diferenciación sea anómala,
siendo el proceso de diferenciación en sí normal.
La metaplasia puede ser definida como la transformación, del epitelio o de un tejido maduro por
otro también maduro, siendo discutible sólo el mecanismo de reemplazo o sustitución de un tejido por
- 106 -
otro. La mayor parte de las metaplasias a excepción de aquellas que pudiesen producirse en los bordes
de una herida en la colonización de un epitelio cilíndrico, como el del oído medio por un epitelio
escamoso del oído externo en la otitis media crónica, se realizan por transformación.
La metaplasia como la transformación y eventualmente como un reemplazo o sustitución de un
tejido maduro y diferenciado por otro tejido maduro de la misma estirpe, se puede observar con mayor
frecuencia en los epitelios de revestimiento como en el tejido conjuntivo mesenquimático. Es condición
para que se produzca la metaplasia que los tejidos tengan la capacidad de proliferar, ya que es
condición necesaria la neoformación de un nuevo tejido o epitelio.
El cambio en la estructura de las células es producto de un cambio en la línea de diferenciación
y no la transformación directa de elementos maduros en otros maduros, lo que antiguamente se conocía
como metaplasia directa.
Existen dos mecanismos histogénicos propuestos mediante los cuales el epitelio del cuello
uterino de tipo glandular es reemplazado por epitelio escamoso. El primero y el más importante consiste
en un crecimiento directo desde la porción exocervical hacia la mucosa endocervical. Las observaciones
histológicas y microscopía electrónica ha mostrado que las lenguetas de epitelio escamoso nativo del
exocervix crecen a través y por debajo del epitelio columnar adyacente y se expanden entre el epitelio
mucoso y la membrana basal. La segunda forma es referida a la aparición de epitelio escamoso en la
zona de transformación, o zona donde convergen el epitelio epidermoide y el glandular. Este proceso es
conocido frecuentemente como metaplasia escamosa o epidermización. Este se refiere a la proliferación
de células subcolumnares o de reserva endocervical y su gradual transformación hacia un epitelio
escamoso completamente maduro. Al contrario de lo que ocurre en el primer proceso aquí se observa
que un foco aislado cambia desde un tipo celular maduro hacia otro también maduro, pero de distinto
tipo. Fenómenos similares también ocurren en el endometrio y un varias mucosas. Los eventos
mediante los cuales se produce esta transformación se pueden resumir de la siguente manera :
1. Hiperplasia de células de reserva.
2. Diferenciación escamosa inicial.
3. Formación de un epitelio escamoso maduro.
4. Reepitelización escamosa de la porción endocervical.
En los tejidos conjuntivos también es posible observar metaplasia como por ejemplo la
osificación de cartílagos laríngeos, en inflamaciones crónicas <Imagen>, osificación de la cicatriz,
presencia de cartílagos en fracturas mal consolidadas, etc.
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Los ejemplos de metaplasia en tejidos epiteliales son los más ampliamente conocidos y mejor
estudiados, como por ejemplo la metaplasia epidermoide en el epitelio de la vía respiratoria superior
producto de la irritación por el cigarrillo, o por la bronquitis crónica, la metaplasia intestinal que se
observa en la mucosa gástrica <Imagen> la metaplasia epidermoide del epitelio de revestimiento
endocervical uterino <Imagen> y la metaplasia de tipo gástrico en la vesícula biliar, etc.
A pesar de que la metaplasia es una lesión adaptativa frente a nuevas condiciones ambientales
y por lo tanto podría considerarse como un mecanismo defensivo, es importante recordar que muchas
veces también involucran desventajas de caracter funcional, como por ejemplo, la metaplasia
epidermoide del epitelio bronquial el cual si bien es reemplazado por un epitelio mecánicamente de
mayor resistencia, elimina dos importantes mecanismos defensivos como la producción de mucus y el
movimiento ciliar.
Otros ejemplos los constituyen
Metaplasia apocrina <Imagen>
Metaplasia inmadura <Imagen>.
Esófago de Barrett <Imagen>.
 Prosoplasia
La prosoplasia corresponde también a un mecanismo de caracter adaptativo, patológico, en el
cual se observa que un tejido adquiere mayores propiedades de las que normalmente tiene, es decir, se
produce una sobrediferenciación (prosoplasia = formar hacia adelante). Dentro de los ejemplos, que es
posible mencionar en la prosoplasia está la queratinización que pueden sufrir los epitelios planos
pluriestratificados no queratinizados de las mucosas como por ejemplo la oral, cuello uterino, vagina,
etc. Estas mucosas normalmente en los estratos superficiales no presentan signos de queratinización y
en condiciones adversas por irritación o trauma desarrollan una sobrediferenciación, constituyendo un
estrato córneo, por lo cual desde el punto de vista macroscópico pueden aparecer lesiones
blanquecinas, levemente solevantadas, que frecuentemente se denominan Leucoplasias (manchas
blancas) <Imagen>. También se incluyen en este grupo las hiperqueratosis plantares y palmares.
 Anaplasia
La anaplasia puede considerarse como la expresión opuesta a la diferenciación, (formar hacia
atrás), es decir una "desdiferenciación celular". La célula tiende adoptar una morfología similar a sus
antecesoras, es decir adopta un aspecto "embrionario" o inmaduro. Esto al igual que en la prosoplasia,
no significa que una célula diferenciada y madura vuelva hacia atrás en su diferenciación, sino que las
células presentes en un tejido tienden a parecerse a su contrapartida embrionaria, menos diferenciada.
Si bien la anaplasia traduce una profunda alteración en el proceso mismo de diferenciación celular y se
- 108 -
asocia en forma genérica a los tumores <Imagen>, esta condición puede observarse en procesos de
caracter regenerativo, en que las células no alcanzan su diferenciación completa.
El aspecto que adopta una célula anaplásica es de aumento del núcleo respecto del citoplasma,
disminución de organelos citoplasmáticos e hipercromasia nuclear. Esto no debe confundirse con el
concepto de atipía celular.
 Displasia
Corresponde a una alteración de forma, tamaño y organización de células y tejidos. Displasia
significa malformar y puede ser empleado este término como un transtorno del desarrollo. El término
displasia es utilizado esta vez como una alteración en la gradiente de maduración con alteración de la
arquitectura de un tejido, en este contexto el término de displasia se aplica en un sentido preneoplásico,
ya que en la mayor parte de los epitelios y tejidos en los cuales se ha estudiado este proceso, se ha
demostrado que estas lesiones se alejan de la normalidad y frecuentemente se relacionan a
proliferaciones celulares descontroladas, que se asocian a la aparición de un tumor en períodos
variables de tiempo.
Es importante conocer que el término displasia ha sido aplicado en otros órganos para denotar
alteraciones, ya sea del tipo de las malformaciones, como las observadas en las malformaciones del
riñón (displasia renal dentro del grupo del riñón poliquístico <Imagen>), o bien ha sido utilizada para
designar a lesiones adquiridas producto de alteraciones hormonales como es la Displasia Mamaria o
Mastopatía Fibroquística. En estas dos últimas formas, es decir, lesiones de caracter congénito o
malformaciones y en lesiones adquiridas como la mastopatía fibroquística no guardan relación con el
sentido del término displasia a lo cual nos vamos a referir y sobre el cual existe una connotación como
una lesión preneoplásica.
La displasia es un concepto utilizado bajo puntos de vista citológicos e histológicos y está
basado en la presencia de células que tienen irregularidades en su forma y tamaño, hipercromasia
nuclear, alteración en la relación núcleo-citoplasmática, distribución irregular de la cromatina, etc.
Incluso en algunos epitelios como el del cuello uterino de acuerdo a la proporción de estas células de
caracter atípico, las displasias han sido clasificadas en diversos grados. La progresión de los diversos
tipos de displasia hacia lesiones neoplásicas, ya sea el Carcinoma in Situ <Imagen>, o los Carcinomas
invasores, han sido demostrados fehacientemente. En algunas displasias se ha demostrado mediante
estudios histoquímicos, microespectrofotométricos , de contenido de ADN y estudios ultraestructurales
que algunas células presentes en la displasia muestran iguales características a las observadas en los
carcinomas in situ. Por otro lado se ha demostrado que el tiempo de replicación (duplicación), del
epitelio displásico es mucho mayor que en el tejido normal, sin embargo las displasias en su gran
- 109 -
mayoría evolucionan hacia la regresión espontánea y una proporción menor progresan hacia lesiones
de caracter tumoral.
De acuerdo a lo demostrado cada uno de estos cambios morfológicos y funcionales no parecen
ser una consecuencia de la noxa sobre las células diferenciadas o maduras, ya que estas es su proceso
de maduración y envejecimiento pierden precozmente la capacidad de volver atrás en el proceso de
diferenciación, por lo que se acepta que los cambio se producen a nivel de células indiferenciadas o
muy poco diferenciadas, lo que determina que en ocasiones estas células puedan tomar un camino
distinto de diferenciación.
Un segundo punto importante es que la mayor parte de los procesos que hemos mencionado
corresponden a una respuesta del organismo frente a variaciones del ambiente externo o interno, y por
lo tanto es su mayoría son alteraciones reversibles y de carácter adaptativo. Pese a ello, dentro de estos
procesos aparece la posibilidad de que este transtorno continue en forma indefinida, sobrepasando al
estímulo y ocasionalmente perdiendo los mecanismos de control del crecimiento y diferenciación dando
origen a los tumores.
3.- TRASTORNOS DE LA PROLIFERACION CELULAR
TUMORES
Definición
Una neoplasia o un tumor es una neoformación autónoma de los tejidos (Ewing).
Definiciones más detalladas solo conducirían a oscurecer el fenómeno fundamental en que una
célula rompe las restricciones normales a que está sujeta en su crecimiento y diferenciación y se hace
autónoma del organismo.
También se debe considerar otros aspectos de gran importancia en la caracterización de un
tumor, dentro de los cuales se incluyen una serie de características biológicas de las células que
comprenden esta proliferación, aspectos genéticos y los trastornos adquiridos que determinan esta
conducta. Por otra parte, aspectos relacionados con el progresivo cambio que sufren las células
determina que los tumores no estén constituidos por una sola población celular.
- 110 -
Otras definiciones, tales como la multiplicación celular desordenada o bien como una masa
anormal de tejido, en que el crecimiento excede y es incoordinado en relación al tejido normal,
persistiendo de la misma y excesiva manera aún cuando han cesado los estímulos que la provocaron
(Sir Rupert Willis).
De esta manera, resulta difícil conceptuar uno de los procesos patológicos más interesantes
dentro de la Patología General, como son la aparición de un tejido anormal con características que lo
hacen no sólo diferente, sino muchas veces incomprensible. En esencia los elementos fundamentales
que se encuentran en cualquier definición de las neoplasia se refieren a :
- Una alteración en la proliferación celular donde se incluyen aspectos relacionados con :
a. Un trastorno de la división celular.
b. Alteración de la multiplicación celular.
c. Alteración de la fracción de crecimiento
- El carácter autónomo, independiente, desordenado y caótico de la proliferación.
- La persitencia en el tiempo, su crecimiento y diseminación
- La ausencia de un objetivo lógico de esta proliferación, ya que este nuevo tejido presupone en
muchos casos, la muerte del huesped que lo cobija.
En los temas anteriores hemos tocado diversas proliferaciones celulares que pueden
observarse en procesos reactivos y o defensivos, como la inflamación y la reparación , o bien, en
procesos adaptativos como en la metaplasia, hiperplasia; en especial aquellas causadas por un
estímulo casi siempre conocido y en los que la respuesta en la mayor parte de los casos es proporcional
al estímulo y con un objetivo morfológico y funcional determinado, lo que los hace un proceso en todo
explicable y comprensible. En el caso de los tumores esta explicación carece de sentido, si es que lo
hay y los requerimientos de esta proliferación anárquica pueden sobrepasar al individuo mismo.
Reseña histórica
Los tumores han acompañado al hombre y a los mamíferos desde sus inicios. Los tumores eran
conocidos de los tiempos de Hipócrates con el nombre de Cakrinoma. La presencia de tumores ha sido
variada y no ha hecho distinción respecto a las personas y así ha cobrado ilustres víctimas como
Napoleón, Carusso, Jorge VI de Inglaterra, sólo por nombrar algunos. En el correr de los
acontecimientos hay grandes e importantes pasos en la identificación de estos procesos como :
- 111 -
Hamman en 1889, trasplanta con éxito el carcinoma de una rata a otra.
Borrere-Michelli señalan la relación entre el el tumor y la metástasis.
Peyton Rous en 1911, identifica un agente filtrable capaz de producir un sarcoma en la gallina.
Schope 1932 describe el virus del papiloma en el conejo.
Jamagiwa e Ichikawa en 1918 produce experimentalmente un tumor mediante la aplicación de
alquitrán.
Muller 1939 relación entre el hábito de fumar y cáncer pulmonar (epidemiología analítica)
Pero sin duda uno de los primeros en el estudio del cáncer y de la relación con aquellos agentes
capaces de producirlo fue Sir Percival Pott en 1775 que relaciona el cáncer del escroto de los
desollinadores de chimeneas con la exposición al hollín.
1. Generalidades
Los tumores, ya sean de diverso carácter biológico, pueden afectar a todos los individuos. Se
establecen algunas diferencias en su frecuencia, distribución, así como su evolución en el tiempo,
deben ser analizadas en especial.
Frecuencia
En general los tumores representan el 10% de todos los casos que se examinan en autopsias,
anualmente 6 de cada 1000 enfermos presentan un cáncer y aparentemente con el aumento de la
espectativa de vida, es más frecuente el cáncer y los tumores en general que hace 100 años, sin que
esto signifique un aumento de la frecuencia de tumores. Por otro lado este proceso patológico ha
variado radicalmente tanto en su frecuencia como en su distribución, ya sea etario o por sexo.
Es importante señalar que no solamente el hombre presenta tumores, sino que la mayor parte
de los animales en especial los mamíferos, así, son conocidos el carcinoma espontáneo de la rata, la
neurolinfomatosis o leucemia aviar, la enfermedad de Marek y los tumores mesenquimáticos y linfoides
especialmente en aves. Por otra parte, es fácil producir tumores en forma experimental en animales
especialmente con la aplicación local de sustancias carcinogénicas.
Distribución geográfica
Existen tumores que guardan una estrecha relación con la localización geográfica, por ejemplo
el cáncer gástrico en Japón, Colombia, Chile; el cáncer de la vesícula biliar en Chile, Checoslovaquia. El
cáncer de la mama y próstata en Estados Unidos. Por otro lado, los sujetos que cambian de localización
- 112 -
geográfica con el tiempo tienden a tener el mismo riesgo de un determinado cáncer que la población
nativa. Tal es el caso del cáncer gástrico de japoneses que han migrado a Estados Unidos, así los
emigrantes tienen la misma frecuencia de cáncer gástrico que en su país original, la primera generación
disminuye prácticamente a la mitad y la tercera generación es levemente más alta que la población
nativa.
Localización de los tumores por :
Sexo
Respecto al sexo, algunos tumores predominan en uno u otro, así como el cáncer gástrico,
cuello uterino, vesícula biliar, cánceres de la piel, esófago, próstata, pulmón e intestino grueso, son los
más frecuentes en la población general. En los hombres el cáncer gástrico, próstata, esófago son los
tumores malignos más frecuentes, en cambio en las mujeres es mucho más frecuente el cáncer de la
vesícula biliar, cuello uterino, mama y estómago. Aún cuando, estos han sufrido marcadas variaciones
en los últimos tiempos como por ejemplo el cáncer del pulmón que ya ha pasado a ocupar el primer
lugar en algunos países como Estados Unidos con una marcada disminución del cáncer gástrico en el
mismo país. En Chile, el cáncer gástrico y del cuello uterino han sido los tumores malignos más
frecuentes en nuestra población durante décadas, sin embargo, esta situación ha ido cambiando
paulatinamente y la tendencia del cáncer gástrico y del esófago ha disminuir es un hecho que ha sido
demostrado junto al aumento del cáncer de la vesícula biliar.
Respecto al sexo existen obviamente cánceres que son más frecuentes en el hombre y en la
mujer en especial en aquellos tumores del aparato genital, así, el cáncer de la vesícula biliar, cuello del
útero y de la mama son la principal causa de muerte por tumores en mujeres. En el hombre es más
frecuente el cáncer gástrico y el pulmonar.
Edad
Los tumores aparecen en todas las edades aún cuando existen grupos de tumores que
presentan una mayor frecuencia en algunos grupos etarios específicos. Los tumores en general son
más frecuentes de observar en la quinta a sexta década de la vida. En niños menores de 10 años es
frecuente de encontrar un grupo de tumores malignos denominados Tumores malignos de células
redondas de la infancia, dentro de los cuales se incluye el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing, el
tumor de Wilms y los linfomas linfoblásticos. En los jóvenes es frecuente observar los tumores óseos
como el Osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso. En el adulto joven entre 20 y 35 años de
edad son más frecuentes los tumores de células germinales, especialmente en el hombre como
seminoma, carcinoma embrionario, teratoma. En sujetos entre 40 y 50 años de edad son más
frecuentes los síndromes mieloproliferativos crónicos (leucemia mieloide crónica, policitemia vera,
trombocitemia esencial, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, etc). En sujetos mayores se ven con
mayor frecuencia otro tipo de tumores como cánceres de la piel, de pulmón, gástrico, esofágico, vía
biliar, etc.
- 113 -
Raza
Un factor importante que ha sido motivo de estudio es la marcada diferencia que existe en la
frecuencia y distribución de tumores en los diferentes grupos raciales, así, los tumores del útero
especialmente los benignos son más frecuentes en raza negra. Las mujeres anglosajonas presentan
mayor frecuencia cáncer de la mama, que las mujeres de origen asiático u oriental. El cáncer del cuello
del útero y de pene es extremadamente raro en judíos. Los orientales presentan mayor frecuencia de
cáncer gástrico y cáncer del esófago, etc.
Tumores malignos en Chile y la IX región
En Chile el cáncer es la segunda causa de muerte con un porcentaje de un 18.1% del total de
defunciones (Tasa de 107.5 x 100.000 hbtes). Entre los 45 y 60 años de edad es la primera causa de
muerte y entre los 9 y 34 años es solo sobrepasada por accidentes y violencias.
Estas cifras ponen de manifiesto el grado de importancia que tiene este tema, considerando:

el alto número de personas que sufren de enfermedad neoplásica

el costo que significa el diagnóstico y tratamiento

el escaso impacto que ha tenido en nuestro medio la acción médica para modificar la evolución de
estas enfermedades y que las neoplasias más frecuentes como el cáncer gástrico, del cuello
uterino, vesícula biliar, esófago, estas han evolucionado casi espontáneamente

la escasa importancia que se le ha dado a acciones de protección y prevención. Estos hechos
hacen pensar que estas cifras lejos de disminuir, se mantendrán o aumentarán su importancia
relativa como causas de morbilidad y mortalidad en nuestra población.
- 114 -
LOCALIZACIONES MAS FRECUENTES DE CANCER IX REGION DE UN TOTAL DE 4100
TUMORES MALIGNOS DIAGNOSTICADOS ENTRE 1987-1993
REGISTRO REGIONAL DE CANCER. U. A. PATOLOGICA
ÓRGANO
TOTAL
MUJERES
HOMBRES
PIEL
9.8
9.7
9.8
MAMA
5.9
10.3
**
HEMATOLINFATICO
1.2
2.0
1.2
GANGLIO
3.5
1.6
3.1
HUESO
1.1
0.7
1.5
PARTES BLANDAS
1.5
1.2
1.9
PULMÓN
1.9
1.2
2.6
HÍGADO
2.8
3.4
1.5
VESÍCULA BILIAR
7.4
20.5
2.9
ESÓFAGO
7.2
4.4
9.5
ESTÓMAGO
16.2
8.4
26.3
INTESTINO GRUESO
4.0
1.9
4.5
RIÑÓN-URETERVEJIGA
2.7
1.7
4.7
PRÓSTATA
4.7
**
10.9
TESTÍCULO
2.7
**
6.0
CUELLO UTERINO
11.7
20.3
**
ENDOMETRIO
2.0
3.4
**
OVARIO
2.1
4.3
**
- 115 -
TUMORES MAS FRECUENTES EN LA IX REGION.
GRUPO GENERAL
HOMBRES
MUJERES
ESTÓMAGO
ESTÓMAGO
VESÍCULA BILIAR
CUELLO UTERINO
PRÓSTATA
CUELLO UTERINO
PIEL
PIEL
MAMA
VESÍCULA BILIAR
ESÓFAGO
PIEL
ESÓFAGO
R-U-V
ESTÓMAGO
Etiología general de los tumores
Las causas capaces de producir un cáncer pueden ser consideradas como de origen genético,
ambiental y cultural. Cada uno de estos aspectos juega un diferente rol y de importancia distinta en los
diferentes tipos de cánceres. Se ha demostrado que el hábito de fumar aumenta significativamente el
riesgo de varias neoplasias, no sólo pulmonares, el sobrepeso de sobre un 25 % aumenta la frecuencia
de cánceres. El abuso de alcohol ha sido asociado a un mayor riesgo de cánceres de la orofarinx,
esófago, páncreas, etc.. La edad de inicio de las relaciones sexuales, así como el número de parejas
esta asociado al cáncer del cuello uterino, desde ese punto de vista podemos señalar que todos
aquelloas hábitos o conductas de la vida diaria pueden ser carcinógenas.
2.- Carcinogénesis
En la actualidad se conocen muchos aspectos especialmente de tipo epidemiológico acerca de
los tumores, pero la causa de estos aún permanece en la mayor parte fuera de nuestro conocimiento.
Este problema radica fundamentalmente en que la carcinogénesis debe ser entendida como un proceso
complejo probablemente en el que interactúan una serie de factores tanto intrínsecos como extrínsecos
y además los diferentes tipos de tumores son causados en forma aparente por diversos tipos de
condiciones, por lo cual la teoría unitaria respecto a la carcinogénesis no es posible de ser establecida.
- 116 -
El proceso carcinogénico es comprendido sólo en una pequeña parte como por ejemplo la
demostración en forma experimental del efecto carcinogénico de algunas sustancias como las
radiaciones, agentes químicos, los cuales son capaces de transformar posterior a la administración o
aplicación de estos elementos o sustancias a células normales en neoplásicas. Los factores capaces de
producir o inducir la aparición de tumor pueden ser divididos en 2 grandes grupos:
Factores genéticamente determinados
El porcentaje de participación de los factores genéticos en la génesis de un cáncer varía
dependiendo del tumor y va desde un grado imperceptible hasta un 100%. Se ha sugerido que
alrededor de un 5% de todos los cánceres son de causa genética. Por ejemplo la poliposis familiar del
colon que está determinada por un gen dominante, se desarrolla en la mitad de los hijos, en los que
posteriormente aparecen carcinomas del colon. El retinoblastoma es un tumor predominantemente de
niños, presenta un factor genético dominante en algunos casos. El 40% de los retinoblastomas son
familiares, los sujetos que tienen estos genes (homozigotos), tienen 10.000 veces más posibilidades de
desarrollar este tumor. Cuando la mutación es incoorporada a las células germinales el sujeto nace
heterozigoto, requiriéndose de una segunda mutación puntual (teoría del segundo golpe de Hudson).
En otros casos los factores genéticos predisponen al sujeto a una mayor vulnerabilidad a la
acción de agentes carcinogénicos externos, ya sean físicos o químicos, como por ejemplo en el
xeroderma pigmentado, enfermedad de la piel caracterizada por un déficit de endonucleasas que son
capaces de sustituir bases de ADN mal unidas y reemplazarlas por otras bien constituidas. La ausencia
o disminución de esta importante enzima produce una defectuosa capacidad de regeneración de la piel
normal especialmente la sometida a la acción de radiaciones como los rayos ultravioleta que tienden a
producir quemaduras y carcinomas de piel.
Por otro lado, otros factores genéticos se expresan como deficiencias enzimáticas, o la
presencia de algunos grupos enzimáticos que en mayor proporción permiten o favorecen la
metabolización de sustancias carcinógenas. Por ejemplo, en sujetos con carcinomas vesicales se ha
demostrado que algunos presentan una deficiencia en la metabolización de la aftilamina. Por otro lado,
en la carcinogénesis atribuída a los alquitranes especialmente a los hidrocarburos depende en gran
parte de la conversión de estas sustancias a epóxidos por acción de la Arilhidrocarburo-hidroxilada,
cuya concentración varía considerablemente de un sujeto a otro. Se ha sugerido que la frecuencia de
cáncer pulmonar estaría en relación a la presencia de esta enzima.
- 117 -
También es importante destacar la presencia de los llamados oncogenes o genes promotores
de una neoplasia, así como los genes supresores de tumores, algunos de los cuales guardan relación
con genotipos virales .
También existen otros factores genéticos que han sido relacionados con la frecuencia del
cáncer y los antígenos de histocompatibilidad. Así se ha demostrado que el cáncer gástrico es más
frecuente en aquellos sujetos cuyo fenotipo es HLAB5 y la leucemia linfoblástica en los sujetos con
HLAA2 y HLAB12, etc.
Por lo tanto la participación de factores genéticamente determinados se puede resumir como:

Ser la causa de la aparición de un tumor como en la poliposis familiar del colon.

Producir predisposición o vulnerabilidad a agentes carcinógenos.

Deficiencias o alteraciones enzimáticas.

Asociación entre antígenos de histocompatibilidad y tumores.

Presencia de oncogenes activados o genes supresores de tumores inactivos.
Factores exógenos en la carcinogénesis
En este grupo reconocemos a la gran mayoría de los carcinógenos químicos, físicos y
biológicos.

Agentes químicos
Sugeridos inicialmente por Sir Percival Pott en 1775, quien relaciona al cáncer del escroto con
los deshollinadores de chimeneas. Yamagiwa desarrolló en 1915 el primer cáncer experimental en
conejos con pincelaciones repetidas de alquitrán.
Los carcinógenos químicos pueden ser naturales o sintéticos. La mayor parte de los
carcinógenos en la actualidad son sintéticos y actúan predominantemente sobre los ácidos nucleicos
estableciendo con ellos enlaces covalentes. De acuerdo a la forma de acción de los carcinógenos
podemos encontrar diversos grupos.

Procarcinógenos
Son aquellas sustancias que para cumplir su acción deben ser activadas o degradadas
enzimáticamente por lo cual realizan su efecto sobre tejidos que los metabolizan y no necesariamente
- 118 -
entran en contacto directo (por ejemplo : 2 Acetilaminofluoreno) El hígado es un sitio frecuente de
acción de los procarcinógenos que las sustancias de acción más potente. Dentro de este grupo están
los
hidrocarburos
policíclicos
aromáticos,
como
por
ejemplo
7,12
dimetilbenzantraceno,
el
dibenzoantraceno, los benzopirenos y el 3 metilcolantreno. Todos son capaces de producir
transformación neoplásica in vitro. Estas sustancias en contacto con la piel producen carcinoma e
inoculados en los tejidos profundos son capaces de provocar sarcomas. Estos tipos de sustancias se
unen preferentemente al ADN y se encuentran distribuidos en la actualidad en una gran cantidad de
formas activas o inactivas.

Hidrocarburos aromáticos policíclicos y eterocíclicos
Benzantraceno
Benzopireno
Benzoantraceno
3-Metrilcolangeno.

Aminas aromáticas, amidas
2-Naftilamida
Bencidina
2-Acetilamida-Fluoreno
Dimetil Aminoazobenceno

Plantas naturales y productores
Aflatoxina
Griseofulvina
Sicasina.

Otros
Nitrosanina
Niquel, Cromo
Insecticidas
- 119 -

Cocarcinógenos
Que corresponden a sustancias cuya función se ha demostrado que es la de potenciar la acción
de los carcinógenos o procarcinógenos.
La mayor parte de los carcinógenos se unen al ADN o ARN en especial al ARN de
transferencia. Esta unión se realiza en las bases de purinas, pero en el caso del ADN pueden ser
comprometidas en cualquiera de las bases.
Estas sustancias se incorporan al organismo por diversas vías, ya sea por contacto directo con
los tegumentos, por inhalación, como el caso de los alquitranes y también pueden ser ingeridas en la
dieta como por ejemplo la aflatoxina B1, que es una sustancia producida por ciertas cepas del
aspengillus flavus esta sustancia es capaz de producir el cáncer hepático en concentraciones de 15
partes por millón. Se ha encontrado grandes cantidades de estas sustancias en la dieta en países como
Tailandia, Singapur, Kenia, Mozambique. En donde el cáncer hepático es uno de los principales
tumores. Probablemente la aflatoxina es convertida en hepóxido como metabolito carcinógeno. La
etionina que corresponde a un metabolito de algunas bacterias como la Escherichia Coli pueden
provocar cáncer experimental en el hígado de la rata.
Las nitrosaminas son sustancias que han sido empleadas predominantemente en la
conservación de alimentos especialmente jamón, tocino, cecinas. La sacarina y el ciclamato no han sido
demostradas como carcinógenos en el ser humano, pese a que en la rata son capaces de producir
carcinomas de la vejiga urinaria. También es posible encontrar que ciertos carcinógenos ocupan vías
indirectas como por ejemplo lo sucedido con la administración de hormonas como el dietilestilbestrol en
mujeres embarazadas lo que provocó un aumento en la frecuencia del adenocarcinoma de la vagina en
las hijas de esas mujeres muchos años después de haber sido administrada.
En general podemos resumir la acción de los carcinógenos químicos de acuerdo a su calidad y
dosis la cual puede tener un efecto aditivo o acumulativo y cuya potencia es inversamente proporcional
al tiempo necesario para producir la transformación neoplásica.
Etapas en la carcinogénesis química
La transformación neoplásica de las células en los cultivos y en la inducción de los cánceres
vivos por carcinógenos químicos es un proceso dinámico. Así, se compromete en forma secuencial
distintas generaciones de células en múltiples etapas. Este proceso ha sido dividido en dos etapas :
iniciación y promoción. Los conceptos relacionados con la iniciación y la promoción han surgido de base
experimental como :
- 120 -
La iniciación resulta de la exposición de células a una dosis apropiada de un agente carcinógeno
(iniciador). Las células iniciadas de alguna manera son alteradas, sin embargo la iniciación por si sola
no es suficiente para la formación de un tumor. •2.-La iniciación es un proceso rápido e irreversible y
que tiene memoria. La iniciación es irreversible producto de los cambios permanentes que se producen
en el ADN de las células blanco, de no ser así, los cambios inducidos por los carcinógenos dejarían de
actuar en la generación siguiente. •3.-Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas,
pero ellos no son agentes tumorigénicos o carcinogénicos por sí mismos. De esta manera, los tumores
no aparecen cuando el promotor es aplicado antes que el proceso de iniciación o que los agentes
iniciadores. Esto indica que a diferencia del efecto de los iniciadores, los cambios producto de la
aplicación de promotores son reversibles.
Aunque los conceptos de iniciación y promoción han sido deducidos de la experimentación
animal a través de la inducción de cánceres, estudios recientes indican que estos estados son también
posibles de determinar en el desarrollo de los cánceres de hígado, vejiga, mama, colon y tracto
respiratorio.
También debe ser mencionado que algunos agentes químicos poseen ambas capacidades,
tanto de iniciación como promoción. De esta manera, pueden ser considerado como carcinógenos
completos para distinguirlos de aquellos incompletos, los que se consideran como aquellos agentes
capaces sólo de producir la iniciación.
Iniciación de la carcinogénesis química
Los agentes químicos que inician la carcinogénesis pueden ser extremadamente diversos en
estructura e incluyen tanto productos naturales como sintéticos y ellos pueden actuar en forma directa
es decir no requieren de una transformación química para producir su efecto carcinógeno, o bien, como
procarcinógenos o agentes indirectos los cuales requieren una conversión metabólica in vivo para
producir en último término la transformación de células.
Todos los agentes que actuan en forma directa son altamente reactivos (tienen átomos con
número deficiente o insuficiente de electrones), por lo cual, reaccionan con los sitios celulares ricos en
electrones. Estas reacciones no son enzimáticas y resultan de la formación de productos covalentes. La
reacción electrofílica puede ser en distintos sitios ricos en electrones en las células blancos como ADN,
ARN y proteínas. Estos agentes a veces pueden producir daños letales, pero en las células iniciadas la
interacción es obviamente no letal.
- 121 -
La activación de los procarcinógenos en la reacción electrófila, puede ser en una sola etapa o
puede comprometer múltiples etapas, en las cuales una o más productos intermedios pueden ser
formados. De esta manera, la potencia de un carcinógeno químico esta determinada no solamente por
su reactividad inherente o las de sus derivados electrofílicos, sino que también, por el balance entre la
activación o inactivación metabólica.
La mayor parte de los carcinógenos conocidos son metabolizados por el citocromo P450
dependiente de mono-oxidasas. Distintos factores ambientales y genéticos pueden afectar la actividad
de estas enzimas oxidativas y por lo tanto la potencia de los procarcinógenos. Drogas como el
fenobarbital inducen enzimas microsomales y aumentan la capacidad de tumorigénesis por inducción de
las enzimas relacionadas al citocromo P450.
Efectos moleculares de los carcinógenos químicos
Existe evidencia que la iniciación resulta de la interacción primaria entre el agente químico con
el DNA. La naturaleza irreversible de la iniciación y su persistencia en células iniciadas producen un
cambio en la herencia.
La mayor parte de los agentes carcinógenos que se consideran como iniciadores son
mutágenos. La mutagenicidad es posible de ser estudiada a través del test de AMES. Los carcinógenos
químicos muestran ser mutagénicos en alrededor del 70 al 90%, sin embargo, no todos los agentes
químicos que son mutagénicos in vitro corresponden a carcinógenos in vivo.
El ADN es el blanco principal de los carcinógenos químicos, pero no es la única alteración que
puede ser asociada con la iniciación por agentes químicos. Dependiendo del tipo de carcinógeno se
pueden comprometer las bases, los grupos fosfatos o la estructura tridimensional del ADN. Sin
embargo, los carcinógenos inducen cambios en el ADN y que no necesariamente permiten la iniciación,
ya que distintas formas de daño del ADN pueden ser reparadas por enzimas celulares. Este es el caso
del xeroderma pigmentoso, el cual se asocia a un defecto en la reparación del DNA con un aumento en
la vulnerabilidad para desarrollar cánceres de la piel por la exposición de la luz ultravioleta y algunos
agentes químicos.
Los oncogenes como blanco de los carcinógenos químicos
Aunque parece ser que ciertos cambios en el ADN son determinantes en la iniciación química
de la carcinogénesis. La activación de protooncogenes por carcinógenos químicos a sido demostrada.
Así el rol de los protooncogenes en el origen del cáncer ha ido cobrando relevancia. Los
protooncogenes son un grupo de genes celulares que juegan un rol integral en el control del crecimiento
- 122 -
y la diferenciación celular. Se ha sugerido que los agentes iniciadores en algunos casos inducen la
mutación en protooncogenes y los transforman en oncogenes. La célula iniciada presenta una alteración
irreversible de su ADN el cual no necesariamente suficiente para producir una célula iniciada. Este
cambio tiene que ser heredable y así el daño debe ser replicado, de esta manera la iniciación ocurre en
células alteradas por carcinógenos sólo cuando ha transcurrido a lo menos un ciclo celular y este
cambio ha sido transmitido en forma permanente a la generación siguiente.
Debe recordarse que las células iniciadas no son células tumorales y que ellas no han perdido
la autonomía en su crecimiento y que tampoco puede ser fácilmente identificables a través de
marcadores genotípicos o fenotípicos. Sin embargo, ellos son susceptibles a la acción de promotores
los cuales van a estimularla hacia su crecimiento y proliferación.
En el año 1964 la Organización Mundial de la Salud consideró que hasta ese momento la
evidencia que existía respecto a la acción de cada uno de estos factores en la génesis del cáncer
correspondía aproximadamente a una 80% a factores de tipo exógeno.
Es indudable que estos factores no actúan en forma aislada, sino que probablemente van
adicionando sus efectos hasta que el umbral necesario para transformar a la células normal en
neoplásica se ha alcanzado.
Una de las teorías que unifica la Oncogénesis es la denominada desarrollo del cáncer en
múltiples etapas. Esta ha ido cobrando validez y en ella la explicación de la génesis del cáncer se
realiza mediante diferentes etapas como la iniciacion, promoción, proliferación, etc. Algunas de estas
etapas son reversibles permitiendo retornar a la célula a su estado originario.
Dentro de los factores iniciales previos a la proliferación y transformación neoplásica están una
serie de condiciones que podrían ser genéticamente determinadas y agentes exógenos o ambientales
actuarían en la transformación y estímulo de la proliferación celular (las fases de hipótesis de
carcinogénesis en múltiples etapas será vista más adelante).

Agentes físicos
La energía radiante, como rayos X, luz solar, radiaciones nucleares, han sido muy bien
documentadas como agentes carcinógenos. Otros factores físicos como el trauma mecánico, la irritación
crónica y la tendencia del cáncer a desarrollarse en cicatrices, aún son poco entendidas.
- 123 -
La energía radiante en sus diversos tipos, ya sea como ondas electromagnéticas rayos X,
Gamma, o bien como partículas Alfa, Beta, son capaces de producir tumores en el hombre y animales,
su efecto es provocado por la alteración de las moléculas especialmente los ácidos nucleicos. Las
radiaciones producen fracturas cromosómicas, translocaciones y mutaciones puntuales, inactivación
enzimática, etc.
La consecuencia más importante a largo plazo es el aumento de la tasa de mutaciones. Así la
exposición a las radiaciones como en el caso de los profesionales que utilizan estos procedimientos y
los pacientes que son sometidos a estos, presentan una mayor frecuencia de carcinomas y leucemias,
especialmente en las etapas previas al conocimiento de los métodos de protección contra estas
radiaciones. En las explosiones atómicas de Hiroshima la incidencia anual de leucemia aumentó a 140 x
100.000 habitantes, 6 años posterior a la explosión y hasta esta fecha se había mantenido una tasa muy
superior de este tipo de tumores en dicha zona. En esta región además aumentó la incidencia del
cáncer de tiroides, mama y pulmón. Entre los aspectos importantes a considerar en las radiaciones
ionizantes es el efecto aditivo y acumulativo, expresándose sus efectos a veces años después de la
exposición. Los tumores que se observan con mayor frecuencia en sujetos irradiados son: Leucemias
Mieloides agudas y crónicas (no se observa relación con las leucemias linfáticas), el cáncer de pulmón y
mama en los adultos y el cáncer del tiroides en jóvenes. El tubo gastrointestinal es resistente a los
efectos de las radiaciones en lo que a carcinogénesis se refiere.
Respecto a los mecanismos mediante los cuales la acción de las radiaciones ionizantes
provocan la alteración se basa en general en 2 teorías fundamentales:

El daño directo o indirecto sobre el ADN con aumento del índice de mutaciones

La activación de virus latentes que se desrreprimirían frente a la acción de estos carcinógenos
físicos.
En la actualidad la primera teoría acerca del daño directo e indirecto mediante diversos
mecanismos como por ejemplo la ionización del agua es la más aceptada. Las alteraciones del ADN
pueden producir la inactivación de enzimas capaces de restituir con lo cual este segmento sin
reparación queda como material transmisible y sin control . La reparación defectuosa induce a mutación,
las cuales serán transmitidas posteriormente a la progenie.
Las radiaciones solares y la luz ultravioleta favorecen la aparición del cáncer a la piel. La luz
ultravioleta de acuerdo a su longitud de onda puede ser dividida como UVC (200-280 nm), UVB (280320 nm) y UVA (320-400 nm). Se ha demostrado que la UVB es la que más se asocia a cánceres de la
piel como carcinomas epidermoides, basocelular y melanoma, especialmente en las razas blancas
- 124 -
expuestas a grandes cantidades de luz solar. La UVC es un potente mutágeno, sin embargo, su efecto
es rapidamente atenuado por la capa de ozono de la atmósfera. Variados efectos sobre las células
tienen los rayos UV, dentro de las cuales se incluyen inhibición de la división celular, inactivación de
enzimas, inducción de mutaciones y en dosis elevadas la muerte celular. La carcinogenicidad de los
rayos UV es atribuido a la formación de dímeros de la pirimidina en el ADN, los cuales al no ser
reparados producen grandes errores transcripcionales del ADN.

Agentes biológicos
Se ha demostrado que un gran número de virus ya sean ADN o ARN son capaces de inducir la
aparición de tumores en distintas especies de animales y en el hombre, en algunos casos esta
demostración ha sido dentro de los márgenes de la certeza.
Cuando un virus entra en contacto y penetra las células se produce una serie de alternativas
dentro de las cuales encontramos :
El virus se reproduce dentro de las células con lo cual a la célula le permite emplear sus
mecanismos enzimáticos en los procesos de reproducción viral que una vez constituidos los elementos
maduros o viriones son liberados y son capaces de infectar a otras células. En este proceso se produce
generalmente la destrucción de la célula infectada.
El genoma viral se integra al genoma del huesped dando paso a un proceso denominado
"integración". En la mayor parte de los tumores en que se ha demostrado la participación viral también
se ha demostrado que esta se realiza mediante el proceso de integración del material genético del virus
al huesped.
Para demostrar que el material viral se ha integrado al de las células se emplean diversas
técnicas como las de hibridización de ADN. Los elementos virales han sido demostrado como capaces
de producir tumores desde 1908 por Ellerman quien consiguió transmitir la leucemia de los pollos
mediante "agentes filtrables".
Tanto los virus ADN como ARN tienen la capacidad de integrarse al genoma. Los virus ADN se
pueden integrar directamente al genoma de las células. En el caso de los virus ARN la mayor parte de
ellos corresponden a la familia de los retrovirus y son conocidos frecuentemente como Oncornavirus.
Estos para integrarse al ADN requieren sintetizar su cadena complementaria ADN, es decir, la síntesis
de ADN a partir de ARN. Para este particular proceso es que este tipo de virus contienen enzimas,
- 125 -
algunas de las cuales son denominadas transcriptasa reversa, con la cual es posible sintetizar ADN a
partir de ARN.
Estudios de hibridización han mostrado que la secuencia de los v-onc son casi idénticas a las
secuencias encontradas en el ADN celular normal en casi todas las especies del reino animal. Estos
genes normales son llamados protooncogenes en reconocimiento de su potencial transformador. Hay
evidencias que demuestran que no todos los v-onc son de origen viral y que ellos también representan
copias impredecibles, inestables e inciertas de protooncogenes que fueron incoorporados en el genoma
viral durante el proceso de replicación viral dentro de las células normales; de esta manera los v-onc
pueden ser vistos como meros pasajeros en el genoma equipando al virus con la capacidad de
transformar células a expensas de la capacidad de replicarse. La conservación de protooncogenes a lo
largo de la evolución de las especies sugiere que juegan un importante papel en la diferenciación y en la
regulación de la proliferación celular.
En el grupo de los Oncornavirus se reconocen 2 formas principales de acuerdo a la microscopía
electrónica. El tipo C en el que el núcleo presenta una posición central y el tipo B, en el que este es
excéntrico. Ambas partículas B y C son sintetizadas por las células huesped y pueden ser liberadas
como agentes infecciosos. En este proceso no se pone en juego la vitalidad de las células a diferencia
de lo que ocurre con los virus de tipo ADN en que generalmente la célula muere. En el grupo de los
oncornavirus existen 3 grandes grupos biológicos:

Virus de la Leucemia y Sarcoma (tipo C).

Virus de los tumores mamarios de la rata.

En la actualidad se han descrito virus tipo C en el ser humano capaces de producir la
inmunodeficiencia y el linfoma leucemia T del adulto.
La patogenia de las lesiones producidas por virus ARN son 2 : la teoría virogene-oncogene y la
teoría del protovirus.
La primera teoría supone que muchos vertebrados contienen en sus células genoma viral, el
cual no se manifiesta ni es capaz de producir otras partículas virales. Este genoma viral probablemente
ha sido transmitido durante la descendencia en la ontogenia de la especie, dando información genética
que algunos autores sostienen que sería indispensable para el desarrollo humano.
Estos oncogenes virales podrían en un momento determinado ser activados, los cuales
iniciarían su acción en forma independiente con la consecuente transformación neoplásica de las
células. Dentro de los agentes capaces de "despertar" el genoma o los oncogenes virales están los
carcinógenos químicos, físicos, etc.
- 126 -
Los protooncogenes son genes celulares que regulan el crecimiento normal y la diferenciación
celular. Un protooncogen a través de una mutación se transforma en un oncogen. En la oncogénesis
viral participan los virus ADN oncogénicos y los virus ARN.
La segunda teoría que en la actualidad no parece ser aceptada menciona que el material
genético ingresaría a la célula previamente dañada, en especial con una mutación secundaria a la
acción de algún carcinógeno.
Ejemplos de oncogénesis de virus ARN en el hombre han sido difíciles de demostrar a
diferencia de los múltiples ejemplos en animales. En la actualidad la mayor parte de los grupos se ha
centrado en el grupo de los retrovirus que tienden a infectar la célula linfocitaria y su transmisibilidad ha
sido ampliamente demostrada, especialmente el virus de la inmunodeficiencia humana.
Virus oncogénico ARN
Virus ARN : todos los virus son retrovirus (contienen transcriptasa reversa)
Ciclo de vida de los retrovirus : El genoma viral contiene 3 genes gag, pol y env. Todos están unidos a
LTRs (Terminal de Repetición Larga). Los LTRs contienen promotores y unidades de secuencias para la
síntesis del ARN viral.
Los retrovirus oncogénicos pueden clasificarse de acuerdo a su capacidad transformante y
estructura del genoma en :
-Virus Transformantes agudos:
La mayor parte son retrovirus tipo c. Producen una rápida inducción de tumores en células
infectadas. Todos excepto el virus del sarcoma de Rous han perdido la información genética que
codifica sus genes de replicación.
Al insertarse en el ADN de las células, la nueva información genética es insertada en el lugar del
material borrado, esta nueva secuencia es responsable de su capacidad transformante debido a que
estos genes causantes del cáncer son en partes del genoma viral y son denominados oncogenes virales
o v-oncs.
Más de 20 v-onc han sido identificados, a cada uno se le ha nombrado con tres letras que
relaciona el oncogen con el virus a partir del cual han sido aislados como por ejemplo el virus del
sarcoma felino (fes) o del virus del sarcoma del simio (sis).
- 127 -
-Virus Transformantes lentos:
Estos virus no tienen oncogenes, son de replicación competente y la mayor parte de ellos
causan leucemias en roedores. El mecanismo a través del cual pueden producir tumores se denomina
mutagénesis insercional.
-Virus de la Leucemia T:
Al igual que el HIV, el HTLV-1 tiene un gran tropismo por las células linfoides Cd4. Se asocian al
linfoma-leucemia T del adulto y han sido repetitivamente aislados en los pacientes con estos tumores.
Se han demostrado secuencias provirales en el ADN de las células tumorales. De esta manera, parece
que las células infectadas por HTLV1 son puestas en un nivel de mayor producción del factor de
crecimiento de células T (IL2 y su receptor) como un sistema autocrino para el crecimiento y
diferenciación.

Oncogenes y cáncer
Los genes celulares normales (protooncogenes) que promueven el crecimiento y diferenciación
celular pueden en algún momento alterarse y producir marcados cambios en la función celular,
especialmente relacionados con el control de la proliferación. A estos genes que normalmente se
encuentran en el genoma humano se les denomina protooncogenes. Estos protooncogenes al ser
alterados (activados), se transforman en oncogenes. El origen de estos oncogenes puede ser producto
de la incorporación de material genético a través de la infección viral (v-onc), o bien producto de la
activación de protooncogenes al incorporarse ADN viral en la cercanía y que altere su estructura y
función (mutagénesis insercional) o bien transformarse a oncogenes celulares (c-onc).
Función de los proto-oncogenes y sus productos:
Se ha demostrado que los protooncogenes juegan un importante rol en la proliferación y
diferenciación celular en las células normales. Existen numerosos eventos que aparecen durante el
crecimiento celular.
- 128 -
Dos de las vías que más se conocen son en la forma de actuar de los oncogenes son :

Activación a través de la vía de la fosfolipasa
-Interacción de un factor externo (primer mensajero) con la membrana, siendo una de las señales
iniciales a través de la membrana.
-Transmisión de la señal desde la porción interna de la membrana hasta el núcleo ( a través de
distintas vías o segundos mensajeros).
-Iniciación de la transcripción de ADN, replicación y la división celular.

La segunda forma está dada por la activación directa del receptor como ocurre con el EGF, el que
actúa sobre su receptor el cual presenta un área externa que cambia su configuración e internaliza
al EGF y se activa una tirosinquinasa específica en la porción interna de la membrana.
Ambas formas activan a protein-kinasas que son enzimas que producen fosforilación. La
fosforilación de proteínas altera su estado funcional estas proteínas transmiten señales mitogénicas al
núcleo después de ser fosforiladas cerca de la membrana celular. Proto-oncogenes han sido
encontrados en cada una de las etapas del ciclo celular.
Productos de oncogenes
1.- Factores de Crecimiento : son polipéptidos que estimulan la proliferación dentro de las cuales se
encuentran el PDGF, EGF <Imagen>, el CSF1 y que aparecen relacionadas con actividad oncogénica.
2.- Proteínas tirosinquinasas : (asociadas a membranas) aproximadamente 20 proto-oncogenes
codifican para estas enzimas y transfieren grupos fosfatos a proteínas blancos. La mayor parte de esta
transferencia la realizan sobre residuos de tirosina y sólo algunos son sobre residuos de serina o
treonina. La familia de las proteínquinasas pueden dividirse de acuerdo a su localización en :
- Receptores de membranas (EGFr, PDGFr, IGF-1, CSF1) que son proteínas de transmembrana con
actividad tirosinquinasa en la porción interna de la membrana nuclear. Se han encontrado tres
oncogenes que codifican para estos receptores como son el protooncogen c-erb y su contrapartida viral
el c-erb, el c-neu que no tiene contapartida viral y el protooncogen c-fms y el v-fms.
Las proteínas producto de estos genes están presentes en las células normales y no producen
transformación maligna. La razón es probablemente debido a que las formas de los oncogenes aunque
parecidas no son iguales y estas diferencias producen un efecto distinto. Por ejemplo, para el v-erb-B la
- 129 -
proteína producida por este v-onc es una forma truncada de EGFr y que está perdida en la mayoría de
las uniones externas del EGF. Cuando el EGF se une a su receptor ocurren 2 eventos.
- El complejo EGF-EGFR es internalizado.
- La actividad proteínquinasa es activada.
La internalización presumiblemente protege a las células de la estimulación persistente. La
proteína producto del v erb-B no se puede unir al EGF y de esta manera permanece en la membrana.
Por lo tanto parece que la actividad tirosinquinasa del v-erb-B está siempre expresándose. En el caso
del v-fms codifica el receptor completo del CSF1 (incluyendo la porción externa).
- Actividad citoplasmática de tirosinquinasa : uno de los mejores ejemplos el v-src y su homólogo el csrc que codifican una fosfoproteína conocida como PB60. En células transformadas por el v-src se
identifican proteínas tirosín fosforiladas; enzimas como deshidrogenasa láctica, fosfoglicerato mutasa,
vinculina (una proteína del cito esqueleto). Se ha sugerido que el cambio en el patrón de fosforilación
podría ser responsable de la pérdida de la adhesividad, redondeamiento celular, etc.
3.- Proteína guanidintrifosfato (proteínas ras): El grupo más representativo y que más frecuentemente se
observa en los tumores son los oncogenes ras (H-K y N ras). El H ras y el K ras tienen un v-onc, en
cambio el N ras fue identificado por transfección del neuroblastoma. Todos los genes ras codifican
proteínas de 21 Kd (P21) y que han sido encontrados en casi todas las células.
Las proteínas ras se ubican en la porción interna de la membrana y se unen a nucleótidos con
guanina. La localización y función de las proteínas ras se asemejan a las proteínas G y juegan un rol en
la transducción de la señal externa iniciada por factores de crecimiento, hormonas o neurotransmisores
y activan efectores celulares como la adenilciclasa, fosfolipasa C (enzimas que gatillan la vía del PIP2).
La activación de la proteínas P21 son transitorias debido a que tienen una actividad intrínseca GTPasa
que hidroliza el GTP a GDP y vuelve a inactivar a la proteína.
La conversión del protooncogene ras a oncogen es a través de una mutación puntual que
reduce la habilidad de la proteína ras mutante en hidrolizar el GTP. Esto permite una sostenida
activación del sistema adenilciclasa.
4.- Proteínas nucleares : Algunos productos de oncogenes como myc, fos, myb son encontrados
exclusivamente en el núcleo. El oncogen myc (de la mielocitomatosis) fue aislado de retrovirus aviares
que causan sarcomas, carcinomas y leucemias. Su homólogo celular el c-myc se asocia al Linfoma de
Burkitt. Dos genes relacionados: el n-myc y el l-myc han sido encontrados en el neuroblastoma y en el
carcinoma de células pequeñas del pulmón.
- 130 -
Muchos oncogenes (protooncogenes) se expresan durante la proliferación celular normal. El cmyc por si mismo no induce la proliferación de células quiescentes, sin embargo, las hace competentes
para recibir las señales de crecimiento. Se cree que su ubicación nuclear es debido a que interactuan
con otros genes que regulan la mitosis.
Activación de los protooncogenes
Los mecanismos de activación de un protooncogen son :
Inserción del promotor : se inserta un provirus (retrovirus) cercano al gen (ej : c-myc). Las copias del
ADN viral están rodeadas por LRT1, los que son promotores de la transcripción y juegan un papel en la
integración del DNA viral, asi el gen myc es activado corriente arriba produciendo la transcripción del
ARNm-myc y posteriormente su producto. Es la forma como activan los retrovirus oncogénicos lentos.
Inserción de un amplificador: en este caso la inducción del provirus es corriente abajo. La activación de
un gen por parte de un promotor debe llevar corriente arriba para que produzca su acción, en cambio si
está en sentido contrario sólo podría amplificarlo. Tanto la inserción de un promotor o amplificador son
vías comunes de la oncogénesis viral.
Translocación cromosómica: es similar a la inserción, pero en este caso no existe provirus sino que se
intercambian fragmentos de cromosoma en posiciones distintas. La translocación implica una
reordenación del material cromosómico, la que puede ser balanceada o no. En el linfoma de Burkitt se
produce la translocación del oncogen c-myc del 8q24 al 14q (el cual deja a este gen en la cercania del
gen que codifica la síntesis de cadena pesada de inmunoglobulina). El gen Bcl-2 también es translocado
del 18q21 al 14q32, esta translocación se observa en los linfomas foliculares. Una de las
translocaciones más conocidas es el llamado cromosoma Filadelfia (cromosoma 9 al 22).
Amplificación de genes: el incremento de la cantidad de productos de oncogenes puede ser causado
por la amplificación de genes como el c-ras. Para que se produsca esta amplificación puede haber la
reduplicación del material genético, el cual puede adoptar dos formas ( dobles diminutos o regiones de
tinción homogenea). En ambas formas existe un mayor número de copias de estos genes y por lo tanto
existe una producción aumentada de sus proteínas como ocurre con el N-myc en el neuroblastoma y el
C-erbB-2 en el cáncer de mama
Mutación puntual: el oncogen v-ras produce la proteína P21 que está relacionada con la proteína G que
modula la actividad adenilciclasa. El análisis de la secuencia del protooncogen y del oncogen c-ras de
células normales y del carcinoma de la vejiga, mostraron que difieren sólo en una base lo cual produce
la sustitución de un aminoácido en la duodécima porción del P21. En todos los casos se ha demostrado
- 131 -
que era una mutación sólo en un punto. La alteración en la conformación del P21 produce una
disminución del GTPasa y por lo tanto mantiene prolongadamente altos los niveles de GTP,
manteniendo activada la adenilciclasa ( disminuye su actividad cuando aumenta el GDP), la
adenilciclasa aumenta los niveles de AMPc que a su vez afecta la actividad de las proteinkinasas. El
oncogene ras está mutado en alrededor del 90% de los cánceres del páncreas, 50% en los de
endometrio.
Los primeros cuatro implican un aumento de transcripción, es decir, un aumento en el producto
y por lo tanto un aumento en la estimulación. En cambio, en la mutación puntual existe un cambio en la
estructura del producto es decir hay una proteína mutada por lo que la proteína reguladora al estar
estructuralmente alterada podría inducir la proliferación tumoral.
En alrededor del 15 % de los tumores se han aislado oncogenes, sin embargo es probable
también que su activación sea secundaria a la transformación de la célula tumoral.
Mecanismos de acción de los oncogenes (Productos de oncogenes)
-Actúan sobre vías intracelulares claves en el control del crecimiento celular dejándolas independientes
de estímulos exógenos.
-Los productos de oncogenes pueden simular la acción de factores de crecimiento.
-Pueden imitar a un receptor ocupado por un factor de crecimiento.Factor de Crecimiento
Epidérmico (FCE) y su receptor (FCEr)
Genes supresores
También denominados anti-oncogenes. Su función principal es regular en forma negativa la
expresión de genes. En este grupo se encuentra el gen del retinoblastoma (Rb), localizado en el
cromosoma 13q14; el gen p53 en el cromosoma 17p , APC, NF-1, etc.
Los genes supresores ejercen su acción a través de :
- Moléculas de la superficie celular (DCC) : moléculas de adhesión. por ejemplo en el cáncer de colon
hay pérdida homocigota del DCC, el cual guarda relación con la inhibición por contacto.
- Moléculas que regulan la transducción celular.
- Moléculas que regulan la transcripción nuclear.
- 132 -
Genes que regulan la apoptosis
Como el gen Bcl-2 que se observa en el 85% de los linfomas foliculares. En estos casos las
células no entran al proceso de apoptosis y por lo tanto tienden a inmortalizarse y acumularse.
3.- Cambio en las células tumorales
La aparición de células de caracter tumoral no solo es producto de una variación de su forma y
estructura sino que además existen profundas alteraciones en sus mecanismos de control, tanto en su
metabolismo, estructura molecular, contenido de ADN, etc., es decir, que la célula neoplásica difiere
sustancialmente de la normal, como unidad y como parte de un tejido u órgano <Imagen>.
Alteración en la forma y estructura
Son los cambios producidos en el fenotipo celular y que nosotros en la mayoría de los casos
empleamos, directa o indirectamente para diferenciar desde el punto de vista morfológico a las células
normales de las neoplásicas.
Tamaño: En general las células tumorales son de mayor tamaño que las normales e incluso pueden
alcanzar grandes dimensiones en forma de células gigantes, células multinucleadas, sinsicios, etc., solo
en ocasiones la célula tumoral de tamaño similar a su contrapartida normal como en el carcinoma
indiferenciado de células pequeñas del pulmón, en el neuroblastoma, etc.<Imagen>
Forma: De acuerdo al grado de diferenciación, es decir, de acuerdo a la capacidad de la célula tumoral
de diferenciarse y parecerse lo más posible a su contrapartida no neoplásica, las células pueden no
solamente tener semejanza en su forma, sino que en la disposición que adoptan, remedando la
neoformación tisular, en otros casos, en que las células tumorales presentan un bajo grado de
diferenciación aparecen formas monstruosas <Imagen>como por ejemplo en el carcinoma gigantocelular del páncreas, o bien conservar una similitud semejante a las células normales como en los
carcinomas tiroídeos bien diferenciados
Citoplasma : La cantidad de citoplasma en las células tumorales depende en gran medida de la estirpe
de la cual proviene la célula tumoral, así en los carcinomas de orígen glandular es muy abundante y
muy escaso en los tumores derivados de células linfoides o linfomas. Ultraestructuralmente hay
marcada variación en los organelos intracitoplasmáticos, los que guardan estrecha relación con el grado
de diferenciación celular <Imagen>.
- 133 -
Se han demostrado marcadas variaciones en el grado de simplificación del retículo
endoplasmático rugoso y alteraciones mitocondriales. En las células de orígen glandular la cantidad de
citoplasma está influenciada por la capacidad de secretar sustancias por parte de la célula tumoral. Así
en el carcinoma de células en anillo de sello existe una pérdida de la polaridad y alteración en la
capacidad de secreción y excreción de mucosustancias.
Núcleo: Las modificacioes nucleares en las células neoplásicas talvés sean el elemento más llamativo y
el de mayor importancia en el diagnóstico y la identificación de células tumorales. Es posible reconocer
en cada uno de los componentes nucleares alteraciones como por ejemplo:

Membrana nuclear : la mayor parte de las células tumorales presentan una membrana nuclear
gruesa e irregular con frecuentes evaginaciones e invaginaciones que producen verdaderas
lobulaciones o hendiduras en la superficie nuclear.

Cromatina: en general tiende a adoptar una disposición granular irregular con distribución anormal y
desordenada <Imagen>.

Nucleolo : es frecuente de observar nucleolo prominente en algunas células tumorales, estos
pueden ser únicos o múltiples <Imagen>, frecuentemente están dispuestos en forma irregular, a
veces, con gran tamaño que pueden asemejar verdaderas inclusiones virales.
Tamaño nuclear: es una de las características más notorias de las células tumorales. El gran aumento
de tamaño en relación al citoplasma altera el índice de la relación núcleo = citoplasma. Este índice
frecuentemente es utilizado en el diagnóstico de una célula tumoral <Imagen>.
Mitosis: es frecuente de observar mitosis en los tumores. Las mitosis en general son atípicas, es decir,
presentan anomalías en la distribución y disposición de cromosomas, así como una irregular división del
uso mitótico <Imagen>. Frecuentemente se observan además mitosis multipolares y que traducen
marcadas alteraciones en la división celular <Imagen>. Aún cuando las mitosis atípicas son una
característica inherente a los tumores, también se pueden observar tejidos tumorales en los cuales el
índice mitótico es bajo o ausente.
Alteraciones de las membranas
En la membrana citoplasmática de las células tumorales se producen alteraciones que afectan
fundamentalmente el comportamiento y comunicación celular. Estas alteraciones se refieren a la pérdida
de muchas propiedades como disminución de la sensibilidad a la inhibición por contacto, disminución a
- 134 -
la inhibición por densidad celular, disminución de la adhesividad por alteración de los elementos de
unión, alteraciones en la composición molecular y enzimática de la membrana.
Alteraciones antigénicas
Se ha demostrado que las células tumorales presentan determinantes antigénicos diferentes de
los normales y frecuentemente el organismo reconoce a estos antígenos como extraños, lo que se
traduce en la formación de anticuerpos y la activación de elementos celulares contra las células
tumorales. Existe un sin número de antígenos que pueden detectarse en los tumores como por ejemplo:
antígenos de histocompatibilidad alterados, antígenos solubles que las células tumorales hacen circular,
antígenos tumorales específicos, antígenos epiteliales, antígenos fetales o la alfafetoproteína, que es un
antígeno que normalmente está presente en la vida embrionaria y que desaparece posterior al
nacimiento. Algunos tumores son capaces de producir estas sustancias que pueden ser detectadas
tanto en el tumor como en la circulació sanguínea como por ejemplo; en el cáncer del hígado.
Alteraciones bioquímicas
Aún cuando no existen alteraciones específicas desde el punto de vista bioquímico, se sabe que
las células tumorales tienden a utilizar los sustratos a otros niveles, como por ejemplo con niveles
mayores de ácido láctico. Mientras mayor es el grado de diferenciación del tumor su metabolismo tiende
a parecerse más a la célula homóloga normal, por el contrario, en los tumores poco diferenciados las
células presentan un metabolismo similar a las células fetales y embrionarias. Por otro lado las células
tumorales pueden producir sustancias normalmente ausentes con lo cual adquieren propiedades
especiales como la capacidad de producir proteasas y glucidasas que contribuyen a las propiedades de
invasión. En cambio, otras son capaces de metabolizar compuestos proteicos y secretar péptidos
biológicamente activos, algunas de las cuales con acciones hormonales que producen un gran número
de síndromes paraneoplásicos como el carcinoma de células pequeñas del pulmón que pueden producir
un Síndrome de Cusching, por secreción inadecuada de ADH.
Clasificación de los tumores
El término tumor puede ser empleado en diversos sentidos, nosotros lo emplearemos para fines
de este capítulo en el sentido de una proliferación de tipo autónoma es decir una neoplasia (neo=nuevo;
plasia=formar). En este mismo punto es importante diferenciar una serie de lesiones que pueden
remedar una neoplasia y que tienen una distinta significación.
- 135 -
Tumor: aumento de volumen que no necesariamente puede corresponder a una neoplasia, aunque, en
la mayor parte de la literatura se tiende a homologar tumor con neoplasia.
Neoplasia: proliferación y neoformación tisular de caracter autónomo.
Cáncer: bajo esta denominación se engloba a todas aquellas neoplasias que tienen un comportamiento
biológico definido como "maligno".
Hamartoma: corresponde a una malformación tisular; es decir a la exageración anormal producto de un
defecto del desarrollo con una alteración tisular. Los más frecuentes corresponden a Hamartomas
vasculares en el tejido subcutáneo.
Heterotopía: corresponde a la presencia de tejido histológicamente similar a un tejido maduro en el
espesor de un órgano o tejido en un sitio distinto a su localización normal, como por ej : La presencia de
nódulos de corteza suprarrenal en el espesor del riñón, o bien, focos de tejido pancreático en el espesor
de la pared gástrica.
Los tumores se pueden clasificar de diversas formas. La clasificación etiológica si bien sería la
más adecuada, aún no es posible, ya que, la inmensa mayoría de los tumores son de causa
desconocida. Otro intento de clasificación está en relación al orígen de la célula tumoral, es decir, de
acuerdo a su embriogénesis o histogénesis. Esta clasificación es una de las más aceptadas en la
actualidad, reconociéndose 2 grandes grupos:
Clasificación de tumores de acuerdo al origen embrionario
Es posible encontrar tumores derivados de endodermo, ectodermo y mesodermo carcinoma de
músculo, piel e hígado).
Clasificación de tumores de acuerdo al tipo de tejido de origen

Los tumores epiteliales dentro de los cuales están por ejemplo: Adenomas y Carcinomas.

Los tumores no epiteliales. En este último grupo se incluyen los tumores de orígen mesenquimático
o del tejido conjuntivo, vasos, huesos, músculos y tumores de origen nervioso, tejido hematolinfático
y tumores derivados de melanocitos.
Finalmente es posible clasificar los tumores de acuerdo a su comportamiento biológico,
reconociéndose 2 grandes grupos : los tumores benignos y malignos. Aún cuando la "benignidad o
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malignidad" muchas veces requiere de diversos parámetros para aceptarlos existen numerosas
acepciones del concepto de benignidad o malignidad, como por ejemplo la ubicación, tamaño y forma
de crecimiento local. Así, tumores benignos que están ubicados en el sistema nervioso central por su
ubicación se comportan respecto al huésped como tumores malignos por el difícil acceso, tratamiento y
consecuencia sobre el huésped. Por otro lado, tumores benignos como el mixoma de la aurícula o velos
valvulares pueden producir la muerte del sujeto al obstruir u ocluir grandes vasos. Finalmente el
crecimiento local en los tumores "benignos" puede producir una extensa destrucción ósea, nerviosa y
eventualmente puede reaparecer (recidivar), después de su extirpación.
También es posible encontrar ejemplos en los cuales tumores considerados desde el punto de
vista biológico como malignos tienen un crecimiento lento de años de evolución y que se diseminan en
forma tardía como el carcinoma basocelular de la piel. Otros tumores malignos muchas veces son
hallazgos operatorios o bien de autopsia sin haberse manifestado en la vida del individuo.
4.- Relación huésped-tumor
El tumor ya sea benigno o maligno muchas veces no tiene mayor importancia como un hecho
aislado, dado que es una característica inherente a la proliferación, la cual no obedece a los
mecanismos de regulación; lo verdaderamente importante es que está inserto en un organismo y con el
cual establece una serie de relaciones, que en ocasiones son de "mutua aceptación", en cambio en
otras ocasiones el tumor causa alteraciones significativas en la función y vitalidad del huésped y tiende
a crecer destruyendo y comprometiendo de tal manera, que pone en peligro no solamente la integridad
local, sino además puede comprometer la función y vitalidad de un individuo.
La experiencia en tumores de seres humanos ha demostrado que estos pueden tener un
comportamiento radicalmente distinto cuando evolucionan en forma natural, sin intervención médica. Así
hay tumores que sólo traducirá su presencia por una masa tumoral y cuya repercusión esta sólo
condicionada por el órgano o la estructura que comprometan, en cambio otros tendrán un
comportamiento agresivo, con tendencia a un rápido crecimiento y diseminación tanto local como a
distancia. Vistos así los tumores pueden clasificarse en general como tumores benignos y malignos, aún
cuando existen ejemplos de tumores llamados limítrofes o de malignidad incierta, que son aquellos
casos en los que no existe en la actualidad un medio através del cual se pueda predecir con exactitud
su conducta.
Desde el punto de vista de su conducta biológica, muchos tumores no se relacionan en forma
estricta con su aspecto histológico; por ejemplo, existe una serie de tumores bien diferenciados en los
cuales solamente la presencia de metástasis hace y establece en forma definitiva la diferencia entre un
tumor benigno y uno maligno, tal es el caso de los tumores de la glándula paratiroides y los tumores
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foliculares del tiroides. El concepto de malignidad también está sujeto a una serie de variables que son
inherentes tanto a la proliferación neoplásica o al huésped como por ejemplo: el carcinoma basocelular
de la piel, es un tumor maligno, pero demora años en su crecimiento, invade localmente la dermis y sólo
excepcionalmente da metástasis. Por otro lado, ya hemos mencionado que la ubicación del tumor
también, es un elemento importante en juzgar la benignidad o malignidad respecto del huésped, así, el
meningioma tumor benigno derivado del fibroblasto aracnoídeo, no da metástasis pero su crecimiento
en un continente inextensible como el canal raquídeo o el cráneo representa un peligro para el huésped
al comprimir estructuras vitales.
La gran mayoría de los casos la diferenciación entre un tumor maligno y benigno, puede
realizarse morfológicamente con considerable exactitud, a veces sin embargo, una neoplasia no puede
ser clasificada o caracterizada bajo estos términos, por lo que no todos los tumores necesariamente
estos deben ser considerados bajo los términos de benignos o malignos. Ciertas características
anatómicas pueden sugerir la inocencia del proceso, en cambio, otras insinuar su potencial canceroso.
Sin embargo, el diagnóstico morfológico constituye no solamente un criterio menos subjetivo, sino que,
traduce además una predicción acerca del futuro curso de la neoplasia. Ocasionalmente esta predicción
es confundida por una marcada discrepancia entre el aspecto morfológico del tumor y su conducta
biológica. En la mayor parte de los casos existe un paralelismo entre las características morfológicas y
la conducta de la neoplasia. Los criterios que se emplean para diferenciar un tumor benigno y uno
maligno estan:
Los elementos que asocian a un tipo determinado de tumor con su probable comportamiento
son en general:
Diferenciación y anaplasia
El término de diferenciación define el grado con el cual las células del parénquima tumoral
tienden a semejarce a sus homólogas normales morfológica como funcionalmente, así es posible
distinguir tumores bien diferenciados que están compuestos por células maduras que se asemejan en
todo a las células normales del tejido del cual fueron originadas, en cambio, los tumores poco
diferenciados o indiferenciados, son aquellos que tienen aspecto primitivo de células especializadas en
los cuales existe escasos esbozos de diferenciación. En general todos los tumores benignos son
tumores bien diferenciados. Respecto de la anaplasia que literalmente significa pérdida o ausencia o
escasos signos de diferenciación de las células tumorales, se ha demostrado que en la mayor parte de
los tumores la anaplasia esta representada por una falta de diferenciación en vez de una
desdiferenciación de las células que ya habian alcanzado algun grado de especialización . En general la
mayor parte de los tumores presenta algún grado de anaplasia. A mayor grado de anaplasia las células
tumorales tienden a parecerce a tejidos de caracter embrionario o de células primitivas o troncales. La
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anaplasia es una característica que se asocia a una pobre diferenciación y por lo tanto frecuentemente
se observa en los tumores malignos.
En los aspectos funcionales también es posible encontrar que las células tumorales mejor
diferenciadas conservan en mayor grado el potencial de las células normales. Los tumores bien
diferenciados de origen endocrino son capaces de producir hormonas al igual que las células que los
originaron; lo mismo ocurre en el carcinoma de células de la epidermis las cuales tienden a queratinizar
en los estratos superficiales.
Tasa de crecimiento
En general es posible decir que los tumores benignos presentan un crecimiento lento en
períodos de meses o años, mientras que la mayor parte de los cánceres crecen en forma rápida en
días, semanas y ocasionalmente meses. Sin embargo algunos tumores benignos pueden tener tazas de
crecimientos muy elevadas especialmente en condiciones hormonales o nutricionales favorables, sin
embargo, esta tasa de crecimiento rara vez se mantiene a través del tiempo, como por ejemplo: los
tumores de músculo liso (leiomioma) que son tumores benignos del cuerpo uterino frecuentemente
incrementan significativamente su tamaño durante el embarazo.
Invasión local
La mayor parte de los tumores benignos son tumores de crecimiento de tipo expansivo es decir
no infiltran el intersticio y los tejidos conjuntivos vecinos, sino que su crecimiento es compacto,
delimitado, comprimiendo en sus bordes a los tejidos adyacentes. Por otro lado, esto tumores no
producen infiltración de estructuras vasculares sanguíneas ni linfáticas. Debido a este crecimiento lento
y expansivo frecuentemente se desarrollan alrededor de estos tumores zonas delimitadas de tejido
conjuntivo comprimido que a veces es denominado en forma errónea como cápsula. Esta
pseudocápsula es derivada del estroma del tejido normal y de las células parenquimatosas atróficas, por
lo cual las lesiones tumorales benignas son pseudoencapsuladas, fácilmente palpables y no están
adheridas a otros tejidos . Los cánceres en cambio progresan localmente por infiltración invasión y
destrucción del tejido adyacente y carácterísticamente comprometen estructuras vasculares linfáticas y
sanguíneas. Su delimitación en general es pobre y se encuentran firmemente adheridas a los tejidos
adyacentes.
Aunque en la mayor parte, los tejidos pueden ser invadidos por tumores, particularmente por
tumores malignos, hay diferencias en la vulnerabilidad de estos. Así el estroma del tejido conectivo de
algunas neoplasias favorecen la infiltración tumoral, como por ejemplo: las fibras elásticas son mucho
más resistentes a los efectos destructivos que las fibras colágenas. Esta diferencia puede tener relación
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con los niveles de elastasas y colagenasas en las células tumorales sin embargo órganos compactos
con gran cantidad de colágeno como tendones, cápsulas sinoviales resisten la infiltración por largos
períodos. El cartílago es probablemente el tejido más resistente a la invasión por células tumorales,
considerando las características físico-químicas de la matriz, la estabilidad biológica, el lento recambio
del cartílago y la elaboración de sustancias inhibitorias contra factores angiogénicos. También las
arterias son mucho más resistentes a la invasión que las venas y que los bazos linfáticos.
Metástasis
La metástasis probablemente representen la lesión característica de los tumores malignos,
como signo inequívoco, ya que por definición los tumores benignos no dan metástasis; por otro lado, la
mayor parte de los tumores malignos con escasas excepciones pueden dar metástasis. Dentro de estas
excepciones una de las mas frecuentes corresponde a los tumores de células gliales del sistema
nervioso central denominados gliomas y también el carcinoma basocelular de la piel. Ambos son formas
tumorales invasivas y que rara vez dan metástasis.
En general, a mayor agresividad biológica del tumor un mayor crecimiento se asocia al igual que
un gran número de metástasis. Las características y patogenias de las metástasis serán discutidas en
un capítulo posterior.
Los tres primeros elementos mencionados pueden ser evaluados en ambos tipos de tumores es
decir lesiones benignas y/o malignas, en cambio la presencia de metástasis es una característica
patognomónica de los tumores malignos.
Cuando aparece un tumor, se establecen diversos tipos de relaciones entre ambos que
trataremos de resumir y que en el fondo representan las consecuencias del tumor sobre el huésped.
Estas consecuencias guardan relación con:
a) Tipo de tumor.
b) Tamaño.
c) Localización.
d) Producción de sustancias por el tumor.
e) Complicaciones del tumor.
f) Formas de progresión, crecimiento y diseminación.
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Tumores benignos
La mayor parte de ellos son fácilmente reconocibles desde el punto de vista histológico, ya sean
tumores de orígen epitelial o no epitelial. Su localización y tamaño son los principales factores que
influyen en su acción sobre el huesped. Los leiomiomas uterinos se manifiestan principalmente, por
dolor o malestar pelviano, alteraciones menstruales, etc. Los papilomas y/o pólipos benignos pueden
obstruir lúmenes o conductos y tienden a dar manifestaciones predominantemente de tipo mecánico.
Estos tumores en ocasiones pueden producir sustancias hormonales como en el caso de los tumores
derivados de los islotes pancreáticos o adenomas, los cuales pueden producir insulina, glucagón,
somatostatina, etc. En el caso del adenoma de la glándula paratiroides esta puede producir
paratohormona y provocar el cuadro correspondiente a un hiperparatiroidismo. Los tumores benignos
rara vez se complican, dentro de estas complicaciones las más frecuentes son la torsión de los
pedículos con necrosis y hemorragia intratumoral. La impactación de un tumor pediculado en un
conducto o lumen que puede provocar la oclusión. Una complicación poco frecuente y que se ha
demostrado solo en algunos tumores es la transformación maligna de un tumor benigno.
Tumores malignos
En estos casos la conducta biológica y sus consecuencias sobre el huesped están
condicionadas en primer lugar por su aspecto histológico y por la gran capacidad del tumor de
extenderse en forma directa, a través de la invasión e infiltración de tejidos, o bien, a distancia a través
de metástasis. El tamaño tumoral no sólo tiene relación con las manifestaciones generales. Por otro
lado los tumores malignos sufren complicaciones locales y pueden necrosarse, cavitarse o sufrir
reblandecimiento quístico y no rara vez se infectan, se ulceran y sangran. Las complicaciones
generalmente están determinadas por el rápido ritmo de crecimiento en que hay una disociación entre la
proliferación celular y el aporte vascular capaz de sostener a esa célula, creando áreas centrales de
hipoxia.
También podemos mencionar los síndromes paraneoplásicos que ocurren aproximadamente en
el 15% de todos los pacientes con cáncer. Síndromes paraneoplásicos son aquellas manifestaciones
que aparecen previas, durante o después de la presencia de un tumor y que no son atribuidas a la
acción local del tumor. Generalmente estos síndromes son producidos por sustancias de secreción
tumoral siendo los casos mejor documentados la producción de ciertos péptidos activos u hormonales.
También existen otras manifestaciones preneoplásicas no hormonales como la acantosis nigricans
(lesión verrucosa, hiperqueratósica y pigmentada de la piel), que se asocia al carcinoma gástrico. Los
dedos en palillo de tambor y las osteoartropatías hipertróficas se asocian al carcinoma broncogénico.
Manifestaciones vasculares como tromboflebitis y aumento de la coagulabilidad se asocian al carcinoma
del páncreas.
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La caquexia es una de las complicaciones frecuentes y que lleva al individuo a la consunción.
Está caracterizado por debilidad, decaimiento y anorexia. Generalmente existe relación aunque no
siempre entre el tamaño, extensión del tumor y del grado de caquexia. La causa de caquexia no está
plenamente comprendida, pero en ningún caso los requerimientos nutricionales del tumor son la única y
exclusiva explicación. Aparentemente se han demostrado algunas sustancias tumorales que tienen
efecto a nivel del sistema nervioso central en la regulación del apetito.
Efectos del huésped sobre el tumor
La aparición de una proliferación neoplásica despierta una serie de mecanismos defensivos que
tienden a su destrucción. Así la destrucción celular y tisular por parte del tumor provoca la inflamación,
la cual casi siempre es insuficiente para controlar la neoplasia. La persistencia de este agente tumoral
induce a una inflamación crónica, con abundantes células linfocitarias y plasmocelulares. Se ha
demostrado que los carcinomas con marcada infiltración presentan mejor pronóstico que aquellos que
no la tienen. En esta respuesta el sistema inmune no reconoce a el tejido tumoral como propio y elabora
una serie de sustancias como anticuerpos, linfoquinas, activación de células, etc., cuyo objetivo es la
destrucción de las células tumorales. En este contexto podemos mencionar también la barreras
anatómicas que se oponen al crecimiento tumoral. Así la membrana basal, los tejidos conjuntivos
densos, los planos aponeuróticos fasciales por ejemplo, son una barrera que tiende a impedir el
crecimiento y diseminación local de un tumor
En la respuesta inmunitaria 5 tipos celulares se han observado : los linfocitos T, B, Killer,
macrófagos y las células natural killer. Las células T en su gran mayoría son sensibilizadas a un efecto
citolítico, especialmente demostrable en estudios experimentales en la inhibición de cultivos celulares
neoplásicos. Por otro lado las células B, elaboran una serie de anticuerpos contra los antígenos
tumorales siendo su acción casi siempre de poca significación, ya que son muchos los nuevos
antígenos que son presentados al sistema inmune. Por otro lado la célula tumoral se rodea de
anticuerpos predominantemente en su superficie lo cual bloquea la acción citotóxica de los linfocitos T.
La acción de las células Natural Killer son las de mayor importancia en el control de los tumores. La
acción de macrófagos activados se ha postulado como importante especialmente en aquellos casos en
que ha sido posible estimular el sistema inmune con vacunas del tipo BCG.
En resumen podemos decir que el tumor provoca una reacción adversa en el huésped siendo
estos mecanismos poco eficientes y que en la mayor parte de los casos no controla la proliferación
neoplásica. Dentro de los mecanismos que citan mediante el cual los tumores no son controlados
mediante la respuesta inmune son:
- 142 -

Muchos tumores son débilmente antigénicos y no son reconocidos como extraños. Se postula en
este caso una alteración en modulación de la respuesta inmune.

Depresión de la respuesta inmune por parte del tumor. Muchos tumores tienen una marcada
disminución de la inmunidad como ejemplo en la enfermedad de Hodgkin en que hay una depresión
de la inmunidad celular especialmente a los test cutáneos de hipersensibilidad tardía.

La presencia de polipéptidos específicos liberados por las células tumorales (Alfa macroglobulinas),
estas proteínas inmunoreguladoras se han demostrado capaces de suprimir la respuesta
inmunocelular. Por otro lado la Alfafetoproteína producida por tumores se une a linfocitos T,
disminuyendo su acción.

Déficit inmunológicos selectivos genéticamente determinados.

Factores bloqueadores: Se han detectado sustancias circulantes que corresponden a antígenos
tumorales a los cuales se unen los anticuerpos anti-células tumorales. También debemos mencionar
que los tumores son más frecuentes en sujetos inmunosuprimidos como por ejemplo en aquellos
pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores como en el caso del transplante, o bien en
pacientes portadores de una neoplasia, los cuales son tratados con drogas que tienden a disminuir
la capacidad defensiva del huésped. Se ha demostrado que en estos sujetos la posibilidad de
aparición de una segunda neoplasia es mucho mayor, especialmente tumores de orígen linfático.
Formas de progresión, diseminación y metástasis. Diagnóstico de cáncer y lesiones
preneoplásicas
Los tumores malignos tienden a crecer, propagarse y diseminarse en su afán de crecimiento
descontrolado. En este proceso el tumor puede crecer localmente, invadir estructuras vasculares
sanguíneas o linfáticas (permeación <Imagen>), invadir lúmenes y cavidades, a través de las cuales es
capaz de producir verdaderas siembras a distancia sin que halla relación directa entre el tumor y esta
nueva proliferación tumoral a distancia. La aparición de un foco tumoral a partir de un tumor primitivo en
un órgano o en una estructura anatómica distinta sin relación anatómica directa se denomina
metástasis.
Crecimiento tumoral
El crecimiento que excede en forma descoordinada a los tejidos normales, es la principal
características de las neoplasias. Es importante discutir previamente el origen de una célula neoplásica
que ha sido transformada y como esa proliferación puede ser producto de la transformación de una
célula, o bien, ser producto de la transformación de distintas células en forma independiente.
- 143 -
El origen de un tumor ha sido determinado en partes mediante estudios en los cuales se ha
encontrado algunos relacionados con los cromosomas sexuales. Particularmente algunas enzimas
ligadas al cromosoma X, como la 6-fosfato-deshidrogenasa. Esta enzima presenta distintos tipos de
isoenzimas, las que están en uno de los cromosomas X. De esta manera todos los órganos en las
mujeres estan compuestos de dos poblaciones de células, una población con un cromosoma de origen
paterno y un cromosomas X de origen materno (heterozigotos). En esas mismas mujeres
frecuentemente, mujeres negras los dos cromosomas X, cada uno de ellos codifica una diferente
isoenzima. La mayor parte de las neoplasias de estas mujeres (mujeres heterozigotas para la enzima 6fosfato deshidrogenasa), sólo expresan un tipo de enzima sugiriendo fuertemente que células tienen un
origen monoclonal.
Mediante el estudio de polimorfismo de cadenas de ADN es posible determinar el patrón del
cromosoma X y el nivel de inactivación. Con esta técnica se ha demostrado que la mayor parte de los
adenomas paratiroideos son de origen monoclonal y presentan un sólo patrón de inactivación del
cromosoma X, mientras que las células adyacentes normales revelan un patrón policlonal de
inactivación del cromosoma X. Otras evidencias, como en la leucemia mieloide crónica, que posee una
translocación distintiva, conocida como el cromosoma Filadelfia; en tumores de células linfoides la
monoclonalidad esta determinada por la presencia de idénticos receptores T o B, demuestran que la
mayor parte de las neoplasias son monoclonales. Sin embargo, existen algunas neoplasias, como por
ejemplo, la poliposis familiar del colon que presentan un patrón de tipo policlonal.
Cinética del crecimiento de células tumorales
Se ha estimado que las células transformadas alcanzan a lo menos treinta doblajes en su
población para producir una cantidad de 109 células (100.000.000), las cuales pesan aproximadamente
un gramo. Esta es una masa tumoral más pequeña que pueden ser clínicamente detectable. Por otro
lado, cuando las células tumorales alcanzan una población de 1012 , pesan aproximadamente 1 k., lo
cual es el máximo tamaño tumoral compatible con la vida. Este hecho demuestra que los tumores
sólidos son clínicamente detectados cuando ya han completado la mayor parte de su ciclo de vida. De
esta manera, es posible demostrar que al momento del diagnóstico existe una gran población tumoral, lo
cual dificulta considerablemente el tratamiento de las neoplasias.
El ciclo celular de las células de un tumor pueden ser dividido al igual que las células normales
en distintas fases <Imagen>. Es instuitivo pensar que las células tumorales se dividen más rápidamente
que las células normales, sin embargo, los estudios al respecto demuestran lo contrario. El valor
promedio del ADN en la fase del síntesis y el tiempo total del ciclo celular para distintas leucemias
agudas y tumores sólidos, están en el rango entre 20 y 60 hrs. respectivamente. Estos valores son algo
más prolongados que los correspondiente para las células hematopoyéticas precursoras normales y de
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las células proliferantes del epitelio de las criptas intestinales. De esta manera, se puede concluir que
crecimiento de un tumor no es asociado con un acortamiento del tiempo del ciclo celular.
La proporción de células dentro de un tumor que estan en estado de proliferación activa se
denominan Fracción de Crecimiento. Se ha estimado que las células que se encuentran en la fase S
están en una de las fases más activas del ciclo celular, por lo que muy pocos eventos serán capaces de
detener el ciclo antes que terminen en una división celular. En la actualidad es posible determinar con
bastante precisión el porcentaje de células que se encuentran en la fase S. Dentro de estas técnicas se
encuentran el porcentaje de unión con timidina tritiada, Bromodeoxiuridina, que son sustancias que se
unen al ADN en la fase de síntesis. También con técnicas de citometría de flujo es posible estimar al
proporción de células en las distintas fases del ciclo celular. En la mayor parte de los tumores sólidos se
ha demostrado que el porcentaje de unión de estas sustancias al ADN es entre el 2 y el 8% de las
células. Esta tasa de proliferación es más baja que en los tejidos epiteliales en recambio como en el
intestino cuyo índice es de aproximadamente un 16%. Sólo en los tumores muy agresivos y de rápido
crecimiento es posible encontrar índices de unión de cerca del 30%.
En un tumor en crecimiento las células hijas dejan el grupo de células en proliferación por
distintos mecanismos:
1.- Las células tumorales son menos cohesivas que las normales y de esta manera se van perdiendo
por descamación.
2.- Alguna de las células son capaces de diferenciarce y este proceso esta asociado a una menor
capacidad de renovación.
3.- Las células pueden entrar en G0.
4.- Apoptosis
Se ha estimado que aproximadamente el 75 al 90% de las células tumorales se desprenden del
grupo de células que están en replicación por uno o más de estos mecanismos. De acuerdo a las
observaciones antes mencionadas es posible concluir que el crecimiento de un tumor es debido a un
desbalance en la producción de células y su pérdida; es decir que la homeostasis en la regulación se ha
perdido.
La latencia entre el inicio de un tumor hasta que es clínicamente detectado, es
impredeciblemente, probablemente años, reafirmando el concepto de que los tumores solo son
diagnosticados en un estado avanzado de su ciclo de vida.
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Factores del huésped que afectan el crecimiento tumoral
Uno de los factores más importantes es el aporte sanguineo. Se ha demostrado que un tumor
puede crecer en nódulos que alcanzan un tamaño de 1 a 2 mm de diámetro. La necrosis comúnmente
ocurre en los tumores sólidos y esta necrosis aparece en relación a las estructuras vasculares. Se ha
demostrado que las células tumorales por si mismas pueden secretar factores angiogénicos. Estos
factores angiogénicos parecen ser capaces de participar en una serie de eventos en la formación de los
capilares. Estudios recientes indican que los factores pertenecen a la familia de factores de crecimientos
que se unen a heparina.
Crecimiento de las células tumorales in vitro
Algunas de las características de las células tumorales in vivo se expresan también in vitro, lo
cual ha pemitido comprender en parte este proceso, particularmente su forma de crecimiento y
proliferación dentro de las cuales podemos mencionar :
1.- Autonomía de los mecanismos de regulación del crecimiento: se ha demostrado que las células
tumorales en general no responden a la inhibición por contacto, lo que es propio de las células
normales, las cuales responden además a una inhibición dependiente de la densidad celular. De esta
manera las células tumorales pueden crecer en los cultivos en múltiples capas y formando masas
desordenadas, a diferencia de las células normales que se disponen en monocapas.
2.- Las células tumorales presentan una reducido requerimiento de suero en relación a las células
normales. Muchas células transformadas pueden sintetizar y secretar polipéptidos que estimulan su
propio crecimiento.
3.- Las células tumorales son independientes de un anclaje sobre superficies sólidas y pueden crecer en
forma independiente. Las células normales tienden a adherirse a superficies.
4.- Falla en la maduración por parte de las células transformadas puede mantener su viabilidad por
largos periodos de tiempos y acumularse. Las células normales presentan después de un número de
divisiones tendencia al cese en su ciclo reproductivo y por lo tanto a morir, las células tumorales son
inmortales, por lo tanto estas células transformadas pueden ser cultivadas y subcultivadas durante
décadas.
5.-Transplantabilidad : a diferencia a las células normales diferenciadas las células tumorales pueden
ser transplantadas o inyectadas a distintos huéspedes.
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6.-Reducción de la cohesividad. Los cambios en la glicosilación de las proteínas y las glicoproteínas de
la superficie celular como fibronectiva determina que las células tumorales tengan una menor
cohesividad, facilitando la invasión.
Mecanismos de la invasión y metástasis
La invasión y metástasis son características propias de los tumores malignos. Las células
tumorales que se desprenden de la masa tumoral primaria, entran en vasos sanguíneos, linfáticos o
cavidades y producen una diseminación a distancia, lo hacen a través de una serie de etapas :
- células transformadas
- expansión cronal crecimiento y diferenciación
- subclon metastásico
- adhesión e invasión de la membrana basal
- pasaje a través de la matriz extracelular
- intravasación
- interacción con linfocitos del huésped
- émbolo tumoral
- adhesión a la membrana basal
- extravasación
- metástasis.
Estudios experimentales en animales indican que miles de células salen a la circulación cada
día a partir de 1 cc de tumor y sólo escasas metástasis se producen en relación a este gran número.
Esto determina que el proceso sea en extremo ineficiente. Las metástasis se desarrollan a partir de
algunas células que sobreviven, lo cual demuestra que no todas las células tumorales tienen la misma
capacidad de producir metástasis.
Se ha sugerido a través de modelos experimentales que las metástasis de tumores contienen
distintos clones de células con diversos grados de potencial metastásico y que sólo una selecta
población puede desprenderse del tumor primario, invadir tejidos, entrar a la circulación, sobrevivir en
esta y salir de ella para colonizar un nuevo tejido. Como es de suponer esta heterogeneidad puede
resultar de un sinnúmero de mutaciones genéticamente inestables en las células que se están
replicando. De esta manera, también resulta muy variable la expresión de genes en los diferentes
subtipos de células tumorales.
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Interacción de las células tumorales con la matriz extracelular
La primera barrera que deben atravesar es la membrana basal, la cual es una estructura de la
matriz extracelular altamente especializada. A continuación las células tumorales deben penetrar por la
matriz intersticial y tener acceso a la circulación atravesando la membrana basal vascular. También este
ciclo debe ser repetido cuando las células dejan los vasos sanguineos para ponerse nuevamente en
contacto con la matriz extracelular en un órgano a distancia. Desde este punto de vista, las células
tumorales interactúan con los componentes de la matriz extracelular en las distintas etapas en la
cascada de la metástasis.
La matriz extracelular puede dividirse en dos grandes compartimientos : uno corresponde a la
membrana basal propiamente tal y el tejido conectivo intersticial.
La membrana basal es una estructura lineal condensada que separa los epitelios y mesotelios
de las células intersticiales del tejido conjuntivo. La membrana basal esta compuesta de una malla de
colágeno tipo IV y proteínas específicas como laminina, keratan-sulfato, heparan- sulfato. El colágeno
tipo IV, se encuentra en alrededor del 60% de los componentes totales de la matriz, mientras que la
laminina es el mayor componente no colágeno de la membrana basal.
La molécula de la laminina presenta afinidad por el colágeno tipo IV y por los protein-glicanos.
Se une por su otra porción con la membrana de células epiteliales a través de receptores de laminina,
los cuales se encuentran en los epitelios. El receptor de laminina en las células epiteliales se une a la
porción central de la laminina. Las distintas regiones juegan distintos roles en la adhesión de las células
tumorales a las membranas basales.
Al igual que las membranas basales el colágeno es la proteína más abundante en el tejido
intersticial extracelular, sin embargo existen distintos tipos de colágeno que varian según el tipo de
tejido. Interpuesto entre la malla de fibras colágenas se encuentran los proteinglicanos y glicoproteínas
como la fibronectina. Los proteinglicanos retienen líquido en los tejidos y su mayor función es mantener
la forma y volumen del tejido conjuntivo.
La fibronectina por otro lado es la mayor proteina de adhesión de los tejidos insterticiales. De
esta manera la laminina y la fibronectina son bioquímicamente distintas. Al igual que la laminina la
fibronectina tiene múltiples sitios que se pueden unir a colágeno, fibrina, proteinglicanos, ácido
hialurónico entre otros. Las células se adhieren a la fibronectina a través de un receptor de superficie
que reconoce una secuencia de tripéptidos (ARG-GLI-ASP). La determinación de esta secuencia ha
permitido detalles acerca del rol de la adhesión celular de la fibronectina durante el proceso de invasión
y metástasis.
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Degradación de la matriz extracelular
La invasión de la matriz no es debida esclusivamente a un crecimiento pasivo y presión de las
células tumorales, sino que la matriz extracelular requiere degradación enzimática. En estudios
experimentales de células tumorales, se ha demostrado que la matriz extracelular es activamente
degradada por las células tumorales. Distintos componentes de la membrana basal son degradados por
distintos mecanismos. Así el colágeno tipo IV es específicamente fragmentado por métalo-proteinasas
referidas como colagenasas tipo 4.
Diferentes enzimas secretadas por las células tumorales incluyendo colagenasas, proteinasas
no específicas , elastasas, catepsinas, plasmina, también han sido asociadas a la degradación de la
membrana basal. En muchos tumores existe la correlación positiva entre el grado de invasión y los
niveles de colagenasas insterticiales.
La presencia de una mayor densidad de receptores de laminina ha sido correlacionada con el
grado de invasión local y el número de metástasis en el cáncer de la mama. En estos tumores se ha
encontrado que la célula tumoral secreta grandes cantidades de laminina, la cual se une a los
receptores y actua como un puente entre el colágeno, los receptores y la laminina.
Por otro lado se ha demostrado que algunos tumores producen péptidos que bloquean el
receptor de la fibronectina por lo cual disminuyen la capacidad de unión de estas células a algunos
tejidos, por lo cual inhiben la formación de metástasis.
Tipos de metástasis
1.Metástasis linfática
Es la vía de diseminación más frecuente en los carcinomas. Las células colonizan y crecen en
los condutos linfáticos y a través de pequeños émbolos tumorales impactan en ganglios linfáticos
<Imagen>, especialmente en los senos subcapsulares siguiendo un crecimiento que tiende a
reemplazar el tejido ganglionar y posteriormente los vasos linfáticos eferentes y de otros territorios
ganglionares <Imagen>.
La extensión directa de un tumor a través de una estructura vascular ya sea linfática o
sanguínea en forma continua o directa se denomina "permeación tumoral" <Imagen>. Esta permeación
tumoral compromete el vaso en toda su extensión y entre el tumor primario y la metástasis hay un
puente de tejido tumoral. Por ejemplo en algunos cánceres especialmente pulmonares se observa una
extensa infiltración y permeación tumoral de los vasos linfáticos lo que le da macroscópicamente al
- 149 -
pulmón un caracter particular. Este cuadro es denominado Linfangitis Carcinomatosa le da un aspecto
reticular difuso.
Los ganglios linfáticos que drenan el territorio en donde existe un tumor pueden presentar
además una inflamación muchas veces granulomatosa de aspecto tuberculoídea o sarcoidal.
Ejemplos de metástasis por vía linfática:
a).- Metástasis pulmonar de coriocarcinoma ovárico <Imagen>,
b).- Metástasis pulmonar <Imagen>,
c).- Metástasis renal <Imagen>,
d).- Metástasis hepática
2.Metástasis sanguínea
Es la forma de propagación más frecuente en los sarcomas. La proporción de tumores
epiteliales o carcinomas respecto a los sarcomas es 15-20:1, por lo que los tumores epiteliales se
diseminan también con mayor frecuencia que los tumores mesenquimáticos. Para introducirse en el
torrente circulatorio generalmente las células tumorales comprometen las venas y vénulas dando orígen
a émbolos tumorales que van a colonizar en los tejidos filtros como el hígado <Imagen>.
Por otro lado el compromiso de venas pulmonares dará orígen a metástasis arteriales.
Las metástasis son extremadamente raras en el músculo esquelético, corazón <Imagen> y bazo
<Imagen>.
Las metástasis cerebrales se observan con mayor frecuencia en tumores como pulmón, mama,
estómago, próstata.
Las metástasis óseas se observan frecuentemente en el hipernefroma, cáncer de la próstata,
pulmón, ovario, mama, tiroides. En los huesos la mayor parte de las metástasis son de tipo osteolítico;
existen algunos tumores prostáticos que tienden a estimular la neoformación ósea dando metástasis de
tipo osteoblásticas <Imagen>.
- 150 -
CUADRO RESUMEN DE LAS METÁSTASIS SANGUINEAS
Tipo
Tumor
primario
Metástasis
Hijas
Metástasis
Nietas
Metástasis
Bisnietas
Pulmonar
Pulmonar
Hígado, hueso,
cerebro.
Pulmón
-o-o-o-
Hepático
Hígado
Pulmón
Hueso, hígado,
cerebro
-o-o-o-
Cava
Riñón
Pulmón
Hígado, hueso
-o-o-o-
Porta
I.grueso
Hígado
Pulmón
Hueso,cerebro,hí
gado
Paravertebral
Próstata
Columna
vertebral
-o-o-o-
-o-o-o-
3.Metástasis por implantación
Se realizan a través de conductos o cavidades del cuerpo en que hay compromiso de la mucosa
o serosa. Las células neoplásicas se desprenden y se implantan en otras áreas. Esto ocurre
especialmente en el peritoneo, pleura y pericardio. Las metástasis tienden a seguir ubicación en los
lugares de obstrucción anatómica o bien en relación al decúbito como en el caso del peritoneo es
frecuente de observar metástasis en el fondo del saco de Douglas.
4.Por diseminación intraepitelia
Algunos tumores especialmente adenocarcinomas y melanomas, pueden infiltrar la epidermis
sin destruirla dado el grado de resistencia de este epitelio. Esta forma particular de diseminación se
observan en algunos cánceres especialmente el cáncer ductal de la mama que compromete los grandes
conductos galactófaros y la infiltración hacia el tejido del pezón y la areola, esta lesión se conoce con el
nombre de enfermedad de Paget de la mama. Histológicamente es posible distinguir las células de gran
tamaño de aspecto tumoral en el espesor del epitelio plano pluriestratificado <Imagen>. Lesiones en
todo similares pueden ser producidas en la mucosa perineal en adenocarcinomas del recto. El
melanoma es uno de los tumores que frecuentemente tienen un patrón de crecimiento superficial a
través del epitelio. Por otro lado existe un ejemplo único de invasión intracelular en que se produce la
invasión del músculo esquelético y se pueden observar las células tumorales creciendo dentro del
sarcolema.
- 151 -
Diagnóstico de cáncer
Hasta el momento nos hemos referido a los tumores benignos o malignos en base a un
elemento que consideramos en la actualidad como el más objetivo, que es el estudio histológico.
También mencionamos algunos aspectos histológicos y citológicos que sugieren la benignidad o
malignidad del proceso. Pese a ello, existe un gran número de lesiones que se consideran como
precursoras de las neoplasias, es decir, lesiones precancerosas y otras lesiones consideradas como
limítrofes sobre la benignidad o malignidad (Border-Line). Cabe también señalar, que existe un sin
número de procedimientos endoscópicos, quirúrgicos y también citológicos que permiten obtener
muestras para ser analizadas y establecer el diagnóstico de una neoplasia.
El diagnóstico de un cáncer es histológico, tanto de las lesiones incipientes como en las
avanzadas. En esta técnica cobran importancia los criterios arquitecturales propios de un tumor y del
tejido comprometido por el tumor. La evidencia morfológica de la infiltración, invasión linfática, vascular,
perineural, son criterios complementarios que se emplean en la decisión de la benignidad o malignidad
de un proceso.
Los exámenes citológicos cada vez tienen mayor precisión diagnóstica, ya que permiten el
estudio de células en forma aislada y ocasionalmente es posible obtener mediante punciones con
agujas finas pequeños fragmentos de tejido tumoral.
También debemos señalar que existe una serie de condiciones que producen distorsión
arquitectural y celular que pueden remedar en algunas ocasiones a las neoplasias como por ejemplo:
algunos estados de regeneración patológica, la irradiación también produce marcadas alteraciones
sobre las células que pueden confundirse con células neoplásicas.
Ya hemos establecido que el diagnóstico de una neoplasia es histológico, pues bien, existen
una serie de consideraciones que deben tenerse en cuenta tanto en la toma, procesamiento e
interpretación para llegar a un diagnóstico acertado.
Tamaño de la muestra: cada día es más frecuente la obtención de pequeñas muestras con
procedimientos invasivos que requieren de un traumatismo mínimo como por ejemplo: biopsias por
punción, biopsias endoscópicas, punción de órganos profundos mediante agujas finas y ultrafinas.
Mientras mayor sea la cantidad y calidad del tejido examinado, menor es la posibilidad de cometer un
error diagnóstico.
Sitio de extracción de la muestra: en general debe biopsiarse de preferencia los bordes de la lesión
tumoral tratando de incluir en lo posible los márgenes de este, y un fragmento del tejido adyacente. Ya
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hemos mencionado que los tumores malignos tienden a sufrir una serie de complicaciones como la
licuefacción y reblandecimiento central, necrosis y transtornos circulatorios, por lo cual las muestras de
las regiones centrales de un tumor en general presenta marcados signos de alteraciones degenerativas
y eventualmente sólo material necrótico.
Experiencia del examinador: está demostrado que la capacidad diagnóstica está relacionada con el
grado de experiencia, es decir, el número de veces que un médico ha tenido la oportunidad de observar
y de estudiar un caso determinado.
No debemos olvidar que en este proceso de obtener un diagnóstico, es importante una rápida y
adecuada fijación del tejido o fluido a examinar. Además el patólogo requiere de la mayor cantidad de
información clínica con el objeto de enfocar su estudio hacia patologías, o grupos de estas, más o
menos específicas. Pese a ello este método no presenta una exactitud del 100% sino que existen
muchas veces lesiones difíciles de interpretar, en los que no es posible realizar un diagnóstico, aún
cuando se utilicen otros métodos complementarios como microscopía electrónica, inmunohistoquímica,
estudios enzimáticos, etc. En este punto debemos recordar también que existe un sin número de
patologías en la cual el aspecto histológico muchas veces no guarda una relación estrecha con la
conducta biológica, especialmente de los tumores como por ejemplo en el caso de los tumores de los
islotes pancreáticos, de glándulas suprarrenales, del timo, del estroma ovárico etc.
Cuando se plantea una dificultad diagnóstica durante un acto quirúrgico, o bien, se sospecha la
presencia de un tumor, es posible en algunos casos obtener una información histológica rápida durante
el acto operatorio, es decir, el efectuar una biopsia intraoperatoria o contemporánea. Este método se
realiza mediante la obtención de cortes en congelación con el empleo de técnicas especiales. Este
proceso en general demora de 5 a 10 minutos y presenta limitaciones propias de este método lo cual
disminuye la exactitud diagnóstica.
Finalmente debemos mencionar una serie de condiciones que en la actualidad cada vez se
describen con mayor frecuencia y que son las lesiones preneoplásicas. Como es sabido, la mayor parte
de los tumores el diagnóstico clínico e histológico es tardío, es decir, cuando ya el tumor ha alcanzado
un tamaño o se ha diseminado de tal manera que produce la sintomatología clínica. En el estudio de las
lesiones incipentes y precursoras han aparecido los conceptos de displasia y carcinoma in situ en
muchos órganos como el cuello uterino, endometrio, mucosa gástrica, bronquio, etc. Estos estudios la
mayor parte de ellos citológicos, han permitido estudiar estas lesiones que evolucionan en periodos
considerables de años y que preceden a la aparición del carcinoma invasor. Estos estudios se deben
realizar en aquellos sujetos que en forma genética o adquirida tiene factores de riesgo, lo cual los ubica
en una población susceptible a presentar con mayor frecuencia neoplasias.
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Lesiones preneoplásicas
Es uno de los aspectos más importantes a considerar en los tumores epiteliales. En muchos de
ellos como el cuello uterino, bronquio, esófago, endometrio, mucosa oral, se han pesquizado lesiones
displásicas que en porcentajes importantes son capaces de evolucionar a una neoplasia invasora.
El diagnóstico de las neoplasias en estados iniciales o cuando aún son condiciones
consideradas como displasias va a modificar sustancialmente el pronóstico de algunos tumores como
en el caso del pulmón, esófago, vesícula biliar, la sobrevida a 5 años en los tumores avanzados es
cercana al 0 %. Recordemos que un tumor es clínicamente detectable cuando ha alcanzado un volumen
celular de aproximadamente 10.000.000 células.
Las lesiones preneoplásicas en la actualidad han sido observadas en muchos tejidos, en
particular los epiteliales y en ocasiones son denominadas como Lesiones intraepiteliales o Neoplasias
intraepiteliales. En este grupo de lesiones, las del cuello del útero, han sido las más estudiadas. En este
órgano se ha demostrado que las Displasias del cuello uterino o Neoplasias Intraepiteliales pueden ser
divididas en distintos grupos de acuerdo a la intensidad de la lesión como Displasia leve o NIE I,
Displasia Moderada o NIE II y la Displasia Intensa y Carcinoma in situ o NIE III. Cada una de esta
lesiones tiene un potencial biológico de evolucionar a la etapa siguiente, en períodos considerablemente
largos de tiempo, por lo cual su diagnóstico es de extrema importancia, ya que es posible tratarlas y
curarlas en estas etapas. Por otro lado, se ha demostrado que alto porcentaje de lesiones consideradas
como displasias leves, pueden regresar espontáneamente, sin embargo las displasias moderadas en su
gran mayoría evolucionan a carcinoma in situ y posteriormente el carcinoma in situ a carcinoma invasor.
El período requerido en esta transformación puede ser tan largo como 10 a 15 años, en cambio, cuando
un tumor se torna invasor, esta llegando al periodo mas corto de su existencia, alrededor de 2 a 3 anos.
5.- Tumores epiteliales
Los tumores epiteliales son los más frecuentes de la economía y representan aproximadamente
el 80% de los tumores. La clasificación histológica es útil para ubicar a estas neoplasias e intentar
determinar su orígen. Antiguamente se usaba indistintamente a los tumores epiteliales como aquellos
derivados exclusivamente del ectodermo, pero sabemos que existen epitelios derivados del endodermo
como por ejemplo : los de la vía urinaria y túbulos renales y del mesodermo como el caso de mesotelios.
Aunque generalmente tiende a olvidarse los alcances de estas diferencias.
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Aspectos generales
Los tumores epiteliales tienden a formar estructuras cohesivas de acuerdo a su grado de
diferenciación y presentar modificaciones estructurales y funcionales similares a los epitelios normales.
Por otro lado estos tumores producen acentuadas alteraciones en el estroma subyacente como por
ejemplo la desmoplasia que es la proliferación excesiva de tejido denso y que aparece secundaria al
tumor; en ocasiones la fibrosis peritumoral es tan intensa que las células tumorales quedan atrapadas
en el espesor dando la característica dureza de estos tumores (tumores escirrosos).
Clasificación: los tumores epiteliales se clasifican de acuerdo al epitelio al cual derivan.
Tumores derivados del epitelio pluriestratificado:
Benigno: Papiloma.
Papilomas:
Son producto de la proliferación epitelial, casi siempre van acompañados de un engrosamiento
del epitelio. Como este epitelio sigue creciendo y sobrepasa al tejido conjuntivo este se empieza a
plegar y crecer hacia la superficie emitiendo prolongaciones que casi siempre presentan un eje central
conjuntivo vascular revestido por este epitelio (papilas) <Imagen>.
Los papilomas se pueden clasificar de acuerdo a su base de implantación como sésiles o
pediculados. Los sésiles son de base ancha, los pediculados presentan un estrecho tallo de
implantación. Estos tumores se observan frecuentemente en la piel en donde el caracter papilar
desaparece por la excesiva formación de queratina que va tapando los pliegues interpapilares. Los
papilomas también son frecuentes de observar en epitelios glandulares especialmente en los conductos
como en el caso de la mama (papilomas intraductales). Ocasionalmente pueden ser múltiples
(papilomatosis). En la vejiga urinaria son excepcionales los papilomas. En otras ocasiones esta
proliferación epitelial no crece hacia la superficie en forma exofítica sino que crece en profundidad al
estroma (endofítico), como el caso de los papilomas invertidos de las fosas nasales.
Maligno: Carcinoma .
Carcinoma Epidermoide:
También llamado escamoso o espinocelular, son de fácil reconocimiento histológico ya que
tienden a asemejarse a los epitelios planos pluriestratificado. Son tumores sólidos que infiltran los
tejidos vecinos con prolongaciones tumorales. Pueden presentar diversos grados de diferenciación e
incluso queratinización ya sea unicelular o en forma de acúmulos concéntricos de células queratinizadas
- 155 -
(perlas córneas <Imagen>, <Imagen>). Su ubicación más frecuente es la piel, mucosa bronquial
(generalmente producto de una metaplasia pavimentosa previa <Imagen>), cuello uterino y esófago
<Imagen>. Los tumores de los pliegues mucocutáneos presentan mejor grado de diferenciación que los
de la mucosa respiratoria y esófago.
Ejemplos :
Carcinoma ureteral del epitelio de transición <Imagen>.
Carcinoma de esófago. <Imagen>.
Carcinoma epidermoide de pulmón <Imagen>, <Imagen>.
Carcinoma cervicouterino <Imagen>.
Carcinoma de ano : <Imagen>, <Imagen>, <Imagen>.
Carcinoma Basocelular:
Propio de la piel, su imagen macroscópica está dada por un aumento de volumen ulcerado,
indoloro que afecta más frecuentemente cara y dorso. Microscópicamente se observan islotes de
células que empiezan a infiltranse en el tejido conectivo provenientes del estrato basal. <Imagen>,
<Imagen>.
Tumores derivados de epitelio cilíndrico y /o glandular:
Benigno: Adenoma
.
Adenomas:
Son tumores epiteliales benignos de orígen glandular. Se observan frecuentemente en
glándulas endo y exocrinas. En el caso de las glándulas endocrinas los adenomas pueden adoptar un
caracter clínicamente especial ya que conservan su capacidad de secretar hormonas como en el caso
de los adenomas de los islotes pancreáticos, capaces de producir insulina, glucagón, etc. Los
adenomas de la glándula hipofisiaria son capaces de producir ACTH, tirotropina, etc. Estos tumores en
general no responden a los mecanismos normales de control hormonal. Los adenomas son tumores en
general redondeados o lobulados, bien delimitados y de superficie de corte homogénea, finamente
granular y casi siempre abundantemente vascularizada. Los adenomas pueden adoptar un patrón
histológico trabecular o sinusoidal.
Los adenomas exocrinos se observan frecuentemente en glándulas salivales <Imagen>,
glándulas mamarias <Imagen>, etc. Los adenomas más frecuentes se observan en la mucosa digestiva
en donde además adoptan un aspecto poliposo en todo similar a los de la piel. Estas lesiones pueden
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presentar un tamaño variable de 0,3 a 10 cm. y generalmente son pediculados. Los adenomas
presentan un patrón ya sea tubular o papilar <Imagen>.
Finalmente existe un grupo especial de adenomas que tienden a presentar estructuras
pseudoquísticas con grandes espacios rellenos de secreción serosa o mucinosa como son los
cistoadenomas del ovario.
Ejemplos :
-Adenoma pleomorfo de glándula salival <Imagen>
-Fibroadenoma de la mama
Maligno: Adenocarcinoma.
Adenocarcinoma:
Es el grupo más amplio de tumores derivados del epitelio glandular. En general pueden adoptar
diferentes patrones histológicos como: patrón alveolar, trabecular, papilar<Imagen>, tubular <Imagen>,
folicular, mucoídeo, etc.. Se diferencian de los carcinomas epidermoides por su tendencia a la
infiltración precoz del tejido conjuntivo peritumoral y en general son menos diferenciados.
Macroscópicamente son tumores blanquecinos grisáceos, mal delimitados, de superficie
granular y húmeda; la consistencia es blanda y en ocasiones encefaloídeas <Imagen>. También se
pueden observar signos de secreción que se traducen con la presencia de mucus en la superficie
tumoral <Imagen>, a diferencia de los carcinomas epidermoides que macroscópicamente son más
sólidos, firmes, granulares, opacos y secos, con áreas puntiformes amarillentas y frecuentemente de
contornos más precisos.
Ejemplos :
-Adenocarcinoma tubular infiltrante del pulmón <Imagen>.
-Carcinoma papilar infiltrante de la glándulas tiroides <Imagen>.
-Carcinoma embrionario del testículo <Imagen>.
-Carcinoma de testículo ( Carcinoma embrionario, teratoma sólido y seminoma)IM
-Carcinoma renal
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Tumores derivados de epitelio transicional
Benigno : Papiloma.
Maligno : Carcinoma de células transicionales.
Tumores derivados de epitelio pluriestratificado y epitelio cilídrico: Adenoescamoso <Imagen>,
<Imagen>.
Los tumores malignos de origen epitelial se denominan carcinomas, estos tumores malignos son
los más frecuentes y son la principal causa de muerte. La frecuencia de estos varía regionalmente pero
en general los más frecuentes son los de la piel, pulmón, vesícula biliar, estómago, cuello uterino,mama,
intestino grueso.
Clasificación histológica de los tumores epiteliales
Los tumores epiteliales malignos pueden ser clasificados de acuerdo a su grado de
diferenciación celular. Así se reconocen carcinomas bien diferenciados, moderadamente diferenciados y
poco diferenciados. Aún cuando no existe acuerdo acerca de los límites de cada categoría, en general
los tumores tienden a clasificarse de acuerdo al área de menor diferenciación. También es de frecuente
uso la clasificación de Broders que sugiere los siguentes:
Tumores grado 1: aquellos que presentan un 25% de células indiferenciadas.
Tumores grado 2: aquellos tumores que presentan un 50% de células indiferenciadas.
Tumores grado 3: aquellos que presentan un 75% de células indiferenciadas.
Tumores grado 4: aquellos que presentan un 100% de células indiferenciadas.
El grado 1 de Broders corresponde al carcinoma bien diferenciado y el grado 4 al carcinoma poco
diferenciado.
Formas de diseminación de los carcinomas
Invasión local
La penetración más allá de la membrana basal transforma a los carcinomas en invasores. Los
tumores infiltrantes presentan un estroma que los sostiene frecuentemente fibroso y denso. De la
invasión local y el compromiso vascular es que se explican las metástasis y la recurrencia tumoral.
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Metástasis
Las estructuras más frecuentemente comprometidas por los carcinomas son los ganglios
linfáticos, ya sea por permeación o por metástasis<Imagen>. En general la diseminación es secuencial y
se van comprometiendo paulatinamente las cadenas ganglionares <Imagen>. En ocasiones este orden
no es respetado apareciendo metástasis a distancia en ausencia del compromiso ganglionar regional o
intermedio. Metástasis hematógenas son generalmente secundarias a la diseminación linfática, ya sea
arterial o venosa.
Frecuencia de metástasis de los carcinomas
Los órganos más frecuentemente comprometidos en las metástasis por carcinomas son :
Hígado 36% <Imagen>, Pulmón 29% <Imagen>, Hueso 14%, Suprarrenal 9%, Cerebro 6%, Bazo 3%,
Músculo 1% y Piel 1%.
6.- Tumores no epiteliales
Bajo esta denominación vamos a incluir a todos los tumores derivados del tejido conjuntivo,
músculo, hueso, sistema nervioso, tejido hematolinfático, tumores derivados de los melanocitos, etc.
Nomenclatura:
Los tumores benignos conservan el sufijo de "oma" al igual que los tumores epiteliales, excepto
en el caso de los tumores derivados de los linfocitos en que pese a ser malignos se denominan
Linfomas. Los tumores malignos derivados del tejido conjuntivo, vaso, hueso, músculo, nervios
periféricos, se les agrega el sufijo Sarcoma. Así tenemos tumores derivados de fibroblasto, los cuales
cuando son benignos se denominan fibromas y su contrapartida maligna fibrosarcoma; condroma y
condrosarcoma para aquellos tumores derivados de células cartilagíneas o condrocitos, leiomioma y
leiomiosarcoma para los derivados del músculo liso, rabdomioma y rabdomiosarcoma para aquellos
derivados del músculo estriado, etc.
Estos tumores generalmente denominados como del mesénquima están ampliamente
distribuidos en la economía, muchos de estos tumores han sido redefinidos como tumores de partes
blandas. En estos tumores los conceptos clásicos de benignidad o malignidad histológica es menos
clara y han perdido cierto grado de validez. Por otro lado existe un sin número de condiciones
intermedias cuya conducta biológica es incierta.
- 159 -
Macroscópicamente la mayor parte de estos tumores son poco delimitados, infiltrantes y de
acuerdo a la estirpe celular de orígen su consistencia varía, así, los fibromas y fibrosarcomas son
tumores "firmes", los lipomas y los liposarcomas son en general tumores blandos. También estos
tumores pueden presentar grados variables de degeneración mixoide. Histológicamente los tumores
benignos son poco celulares, con escasas atipías, escaso pleomorfismo y mitosis aisladas. Las
variedades malignas presentan de acuerdo al grado de diferenciación, acentuadas atipías, mitosis
atípicas, pleomorfismo celular, etc. Los tumores no epiteliales especialmente los no malignos presentan
un grado de infiltración más extenso que los carcinomas y así frecuentemente tienden a recidivar en
múltiples oportunidades antes de dar metástasis. Los sarcomas dan metástasis predominantemente por
vía sanguínea, excepcionalmente compromete el tejido ganglionar linfático.
Tumores del tejido conjuntivo

Fibroma: constituido por tejido conjuntivo denso y fibroso. Son frecuentes en el tejido subcutáneo,
fascias, tendones, ovario, riñón, mama. Histológicamente presentan escasa celularidad con gran
contenido de fibras colágenas. Estos tumores son bien delimitados y de consistencia firme.

Fibrosarcoma: tumor maligno que se observa frecuentemente en la quinta a sexta década de la
vida, con mayor frecuencia en extremidades . Su aspecto macroscópico es lobulado, más o menos
bien delimitado. Tiende a recidivar frecuentemente y a dar metástasis en forma tardía.
Histológicamente constituido por una proliferación de células fusadas que se disponen en fascículos
con diversos grados de atipías y mitosis <Imagen>.
Entre el fibroma y el fibrosarcoma existe una serie de lesiones de malignidad intermedia como
es el caso del tumor desmoide que se observa frecuentemente en la pared abdominal de mujeres
multíparas. Este tumor es de carácter infiltrativo que tiende a recidivar frecuentemente, pero no da
metástasis. También existe una serie de condiciones consideradas como no neoplásicas que
corresponden a proliferación de células fibroblásticas y miofibroblásticas que constituyen un grupo de
lesiones denominadas Fibromatosis. Estas lesiones que se confunden frecuentemente con
fibrosarcomas de bajo grado de malignidad tienen un caracter infiltrativo.

Lipoma : Corresponde a un tumor benigno del tejido adiposo, es el tumor más frecuente y se
observa en cualquier ubicación especialmente en el dorso. Pueden ser únicos o múltiples e
histológicamente es difícil diferenciar un lipoma del tejido adiposo normal. La principal diferencia es
que este tumor carece de la característica disposición lobulillar y frecuentemente son lesiones muy
bien delimitadas por tejido conjuntivo<Imagen>.
- 160 -

Liposarcoma : Es un tumor maligno constituido por células adiposas inmaduras o lipoblastos. Se
reconocen diversos tipos y se ubican preferentemente en nalgas, extremidades inferiores,
retroperitoneo. Son tumores frecuentes en la infancia .
Tumores nerviosos
Benignos
Schwannoma: son tumores derivados de la Vaina de Schwann, generalmente pequeños,
subcutáneos, de disposición arremolinada. Característicamente son tumores que producen dolor.
Histológicamente presentan núcleos que se disponen en forma ordenada a manera de empalizada
<Imagen>

Neurofibroma: son tumores que presentan un crecimiento desordenado <Imagen>, mal delimitado
y que presenta fibras nerviosas (axones), y elementos de tipo fibroblásticos en su constitución
<Imagen>. Pueden ser únicos o múltiples como en la enfermedad de Von Recklinghausen o
Neurofibromatosis múltiples.
Malignos

Sarcomas neurogénicos : Generalmente son secundarios a la presencia de un neurofibroma
previo como en la neurofibromatosis múltiple.
Tumores vasculares
Benignos

De vasos linfáticos
Linfangioma : <Imagen>. Higroma quístico <Imagen>.
Tumores derivados de células musculares lisas

Leiomioma : Estos tumores se encuentran frecuentemente en el útero, tubo digestivo y
ocasionalmente en el tejido subcutáneo. Macroscópicamente corresponden a masas esferoídeas
bien delimitadas de superficie de corte fascicular y arremolinada. Los leiomiomas tienden a alcanzar
grandes tamaños <Imagen> y se manifiestan por el compromiso mecánico de los órganos
<Imagen>.
- 161 -

Leiomiosarcoma: El leiomiosarcoma corresponde a la contrapartida maligna. Histológicamente
presentan mayor celularidad con pleomorfismo y atipías celulares. Este tumor es difícil de
diferenciar del leiomioma ya que este presenta variedades celulares. La diferenciación muchas
veces se establece con el recuento del número de mitosis por 10 campos de aumento seco-mayor.
Así los tumores con un recuento de más de 10 mitosis por 10 campos de aumento seco-mayor se
comportan invariablemente como malignos.
Tumores derivados de células musculares estriadas
El rabdomioma es un tumor que se ve frecuentemente en el miocardio y ocasionalmente en el
tejido muscular estriado. La forma maligna o rabdomiosarcoma es más frecuente y se observa
predominantemente en niños. En este tumor el diagnóstico se establece con la presencia de la
demostración de las miofibrillas propias en las células musculares estriadas.
Los tumores derivados del tejido óseo, cartilagíneo y nervioso serán tratados con mayor
profundidad en los capítulos de Anatomía Patológica.
-Tumores óseos
Maligno

Osteosarcoma : <Imagen>.
-Tumores cartilagineos
Benignos

Encondromas de la muñeca : <Imagen>.
Malignos

Condrosarcoma : <Imagen>.
-Tumores a células gigantes
Benigno

Granuloma central de células gigantes : <Imagen>(imagen radiográfica).
- 162 -
Otros tumores no epiteliales
Escencialmente reconocemos 2 grandes grupos de tumores:
Tumores derivados de melanocitos
Aquí podemos encontrar una serie de lesiones benignas como los nevos (lunares) que
corresponden a acúmulos de células névicas (melanocitos modificados), que se ubican preferentemente
en la piel adoptando diversas formas macroscópicas y microscópicas <Imagen>. De acuerdo al
compromiso del epitelio, de la dermis o de ambos, estos se clasifican como nevos epidérmicos o de
unión, dérmicos, o compuestos.
Las lesiones malignas derivadas de melanocitos se denominan melanomas <Imagen>, estos
tumores presentan una agresividad local y general que permite definirlo como uno de los tumores más
malignos de la economía <Imagen>.
Tanto las lesiones benignas como malignas tienen la capacidad de producir pigmentos como la
melanina, por lo que la mayor parte de las veces son fácilmente reconocidos.
Derivados del sistema hematolinfático
Se denominan genéricamente Linfomas. En este grupo no se reconocen formas benignas. Son
tumores que aparecen en relación al sistema linfático, como ganglio, bazo, timo y tejido linfoide
asociados a las mucosas. En este tipo de tumores encontramos 2 grupos totalmente distintos en su
género y significación como son la enfermedad de Hodgkin y los linfomas No Hodgkin.
Los Linfomas No Hodgkin son derivados de linfocitos. Se presentan en todas las edades, tanto
en niños como en adultos. Aparecen frecuentemente en relación a órganos linfoides y no linfoides como
pulmón, sistema nervioso central, etc. Son multicéntricos, es decir, pueden aparecer en forma
simultánea en diversos sitios. Tienden a diseminarse precózmente por vía linfática y a comprometer
órganos, hígado, vasos y médula ósea. En etapas avanzadas tiende a diseminarse por vía hematógena
con presencia de células tumorales circulando en forma permanente en la sangre, es decir, pueden
adoptar formas leucémicas. Histológicamente son proliferaciones monomorfas constituidas por una sola
estirpe celular <Imagen>. Estos tumores se clasifican en diversos grados de malignidad. En los niños
predominan las formas inmaduras o linfoblásticas <Imagen> y en los adultos las formas mejor
diferenciadas o linfomas linfocíticos.
La enfermedad de Hodgkin pese a ser conceptuada inicialmente en el grupo de los linfomas, en
la actualidad se le separa de este grupo ya que la célula tumoral no parece originarse en las células
- 163 -
linfoides. Antiguamente se le consideró un proceso inflamatorio relacionado con la tuberculosis. La
enfermedad de Hodgkin es predominantemente del territorio ganglionar linfático. Es unicéntrico, tiende a
comprometer tardíamente órganos como médula ósea, hígado, no se leucemiza. En este tumor la célula
característica es la célula de Reed-Sternberg <Imagen>. La presencia de esta célula es fundamental
para establecer el diagnóstico. Existen diversas formas histológicas de la enfermedad de Hodgkin por lo
cual el aspecto histológico es polimorfo
Tumores especiales
Un cierto número de tumores constan de 2 o más clases de tejidos. Existen diversas
explicaciones de esta particular disposición.
Tumores de colisión: son aquellos tumores en que aparecen 2 tumores distintos muy próximos entre sí
y que en algún momento entran en contacto. La sobreposición tumoral es probablemente casual, o bien,
la noxa carcinogénica ha actuado sobre tejidos distintos produciendo en cada una la transformación
tumoral.
Modificaciones en el estroma de los tumores epiteliales: en algunos casos los tumores son capaces
de inducir cambios en la matríz del estroma que los rodea dándole un aspecto cartilagíneo como en el
caso de los tumores de glándulas salivales (adenomas pleomorfos) por lo cual se tienden a conceptuar
erróneamente dentro del grupo de los tumores mixtos
Tumores que presentan metaplasia: en estos tumores las células tumorales pueden adoptar 2 tipos
histológicos distintos pero de la misma estirpe, como por ejemplo en el caso de los Adenocarcinomas
del útero que pueden presentar metaplasia epidermoide y se denominan Adenoacantomas. En el otro
caso, ambos componentes son malignos tanto el glandular como el epidermoide y se conocen como
Carcinomas Adenoescamosos
Tumores con desdiferenciación extrema: como es el caso de algunos tumores como algunos
carcinomas que pueden llegar a simular sarcomas y se denominaban antiguamente como
Carcinosarcomas. En estos casos los elementos sarcomatosos presentan ultraestructuralmente
vestigios de su orígen epitelial. .
Teratomas: En este tumor encontramos representados diversos tipos de tejidos que derivan de las tres
hojas embrionarias y que se distribuyen en forma irregular y caótica. Son tumores frecuentes en el
testículo, ovario, retroperitoneo y mediastino. Los tejidos que generalmente se encuentran en estos
tumores son piel, glándulas anexas, pelos, hueso, cartílago, epitelio respiratorio, digestivo y tejido
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nervioso. El orígen de estos tumores es controvertido y en la actualidad existen evidencias que sugieren
la posibilidad que deriven de células germinales mediante procesos de partenogénesis. De acuerdo a su
aspecto macroscópico se clasifican en sólidos o quísticos y de acuerdo al grado de maduración de sus
tejidos es que pueden ser maduros o inmaduros. No existe una clara correlación entre el aspecto
morfológico del tumor y su conducta biológica. Así frecuentemente en el ovario son tumores benignos y
en el testículo corresponden a tumores malignos <Imagen>(Teratoma mediastínico <Imagen>,
<Imagen>, <Imagen>, <Imagen>. )
Tumores Mixtos: Se refiere a aquellos tumores que están compuestos por una doble proliferación tanto
de estroma como epitelio. Como ejemplo es el fibroadenoma de la mama, en el que el componente
tumoral por un lado es estroma intralobular y por el otro epitelio glandular.
Otros
Histiocitoma fibroso maligno <Imagen>.
Tumor filodes <Imagen>
Disgerminoma del ovario <Imagen>.
Sarcoma pleomórfico <Imagen>.
Sarcoma fusocelular <Imagen>.
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IV UNIDAD
ALTERACIONES DEL APARATO CIRCULATORIO
1.-GENERALIDADES
 Aspectos Históricos
El siglo V a.c. marca el inicio de la Medicina como disciplina lógica y científica. Su primer
exponente fue el griego Hipócrates, quien vivió entre los años 460 y 370 a.c. Entre sus estudios
anatómicos destacan sus descripciones del corazón y grandes vasos. A pesar de ello, no fue capaz de
comprender la diferencia existente entre venas y arterias. Mas aún, ya desde aquel tiempo se observa la
ausencia del concepto de circulación que tenemos hoy en día.
Mucho tiempo después aparece la imponente figura de Galeno (129-200 d.c.), griego, con
estudios en la ciudad de Pergamum (Asia Menor Romana) y otros lugares vecinos, todos con un
denominador común: fuerte influencia de anatomistas; lo que en cierta medida explica su interés
marcado en dicho campo de la Medicina. Sin embargo, a pesar de ser uno de los médicos más brillante
que registran los anales de la Medicina comete el lamentable error de extender observaciones
anatómicas en animales al cuerpo humano, aceptando por existentes estructuras que más adelante no
se pudo demostrar su presencia en el humano. A pesar de ello, muchos de sus estudios anatómicos son
pioneros en la Historia de la Medicina, entre los cuales destacan aquellos en que demuestra que las
venas se conectan al corazón y que los nervios se originan del sistema nervioso central.
Ahora, también fue Hipócrates el primero en concederle a los pulmones cierta importancia en
relación con el aire y la sangre. La interpretación que le dió fue que el aire le entregaba calor al cuerpo
humano a través de los pulmones, los cuales podían hacerlo a través de la captación de lo que llamó
pneuma del aire. Aun más, señaló que por las arterias circulaba la sangre y este "componente" del aire.
Luego de estos 2 colosos la humanidad asistió a un período de relativa oscuridad; según
algunos, por la enorme influencia de las concepciones galénicas, las que tuvieron, aparentemente, un
respaldo de tipo social y hasta moral y religioso.
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Tenemos que esperar hasta el Renacimiento para comenzar el inicio del vuelco de los
conceptos anatómicos y fisiológicos del aparato circulatorio. Cabe destacar que en aquel tiempo los
estudios anatómicos se reinician por razones eminentemente prácticas y artísticas.
El primero en plantear la existencia de un circuito pulmonar fue Ibn Nafis (1210-1280 d.c.) o Ibn
Al - Nafis. Luego, repite semejante planteamiento Miguel de Servet (1511-1553 d.c.), aparentemente en
desconocimiento de los planteamientos del primero, quien muere en la hoguera por contradecir a los de
su época y defender sus principios.
Leonardo da Vinci (1452-1519 d.c.) fué el primero en salirse de un mero interés artístico, con
dibujos de extraordinaria belleza y exactitud, en los que representa al esqueleto, musculatura, sistema
nervioso y sistema vascular, a menudo suplementados con comentarios de orden fisiológico.
Lamentablemente solo unos pocos contemporáneos pudieron observar sus planteamientos, saliendo a
la luz pública mucho tiempo después.
Andrea Vesalius (1514-1564 d.c.) realiza estudios anatómicos de gran minuciosidad. Dentro de
ellos destaca el tratado anatómico De humani corporis fabrica (1543), uno de los libros más bellos e
imponentes de la historia de la Humanidad. A su vez, fue el primero en manifestar su sorpresa ante los
errores anatómicos de Galeno. A pesar de ello, se conserva fiel a los conceptos fisiológicos de aquel.
Para la fisiología galénica la sangre se producía permanentemente en el hígado, donde recibía
su "espíritu natural". Desde allí se dirigía hacia la periferia atraida por fuerzas misteriosas. Luego, la
sangre obtenía su "espíritu vital" al pasar por el corazón y, finalmente, su "espíritu animal" al pasar por el
cerebro.
Matteo Realdo Colombo (1516-1559 d.c.) vuelve a plantear el circuito pulmonar y menciona
errores en la teoría de los poros de Galeno, la cual decía que la sangre pasaba desde las cavidades
cardiacas derechas a las izquierdas a través de pequeños orificios en el tabique interventricular.
Colombo señala que la sangre transcurre desde el lado derecho al izquierdo por otras vías. Además,
señala que la sangre que circula por las venas pulmonares y que se dirige al ventrículo izquierdo es rojo
brillante y la que circula por el pulmón es rojo oscura, cuyo cambio de color sería producto de alguna
acción pulmonar.
Andrea Cesalpino (1519-1603 d.c.) ya utiliza el concepto de circulación, pensando en términos
de un sistema cerrado y concibiendo algunas ideas respecto a la circulación mayor y menor. Además,
describe diferentes tipos de vasos sanguíneos. Sin embargo, carece del concepto de circulación
centrípeta a nivel de las venas.
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Finalmente aparece la figura de William Harvey (1578-1657 d.c.), quien estudia primero en
Cambridge y luego en Padua. En este último lugar encuentra un contacto directo con Vesalius, a través
de Fabricius ab Aquapendente (1537-1619 d.c.), quién a su vez fue discípulo de Gabriello Fallopio
(1532-1562), discípulo directo de Vesalius.
Harvey publica en 1628 sus estudios acerca del movimiento del corazón y de la sangre en
animales, denominado Excercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus. Utilizando el
descubrimiento de las válvulas venosas (hecho por su maestro Fabricius) y la existencia de válvulas
cardíacas señala que la sangre circula en un solo sentido. Además, constata que el corazón es
propiamente una bomba mecánica, con movimiento propio y con contracción simultánea de ambos
ventrículos, la cual mueve un enorme volumen de sangre dentro de un circuito cerrado. Estos sencillos
planteamientos involucraron un cambio fundamental en los conceptos fisiológicos y anatómicos de la‚
poca, los cuales perduran hasta el día de hoy.
 Alcances Anatómicos
Como ya se dijo, el aparato circulatorio es un sistema anatómicamente cerrado, a través del
cual se mueve la sangre impulsada por el corazón. A grandes rasgos, el objeto de este movimiento es
llevar y traer los productos del metabolismo de las células del organismo, transportar mediadores
responsables de la información de comando central y mantener a la población leucocitaria y algunos de
sus productos como mecanismo defensivo. A pesar de esta sencilla explicación, el sistema en sí es
extremadamente complejo, con muchas cosas fuera del alcance de nuestra comprensión.
Luego del corazón, vienen las arterias elásticas o de conducción, después las musculares o de
distribución y finalmente vienen las arteriolas y capilares. El intercambio suele limitarse solo a los
capilares y a las vénulas más pequeñas.
A nivel de los capilares el aumento de la superficie de corte transversal aumenta enormemente,
si la comparamos con el área de sección de la aorta.
El diámetro de los capilares varía en las diferentes partes, pero en un rango muy estrecho,
fluctuando alrededor de 8 mm.
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2.- HIPEREMIA
 Definición.
Aumento de la cantidad de sangre dentro del aparato circulatorio de un órgano o parte de un
órgano (hasta el nivel de organización de histión) <Imagen>.
Hay dos grandes tipos de hiperemia:
Hiperemia activa: por aumento de la cantidad de sangre que llega a un órgano o parte del mismo por
vía arterial.
Hiperemia pasiva o congestión: por disminución de la cantidad de sangre que sale del órgano o parte
del mismo por vía venosa.
Hiperemia pasiva en diversos órganos :
Hígado
Se describen 3 estadíos clásicos de la hiperemia pasiva crónica del hígado <Imagen>: cianosis
hepática, atrofia cianótica <Imagen>e induración cianótica del hígado.
La primera manifestación del aumento de la presión venosa es la dilatación de las venas
centrales, presión que luego es transmitida a los sinusoides, dilatándolos y ocasionando una atrofia de
las trabéculas hepáticas centrolobulillares <Imagen>.
Ocasionalmente se asocia a infiltración grasosa centro y perilobulillar, necrosis centrolobulillar
y/o hemorragias centrolobulillares.
En casos de evolución más larga podremos encontrar desarrollo de fibrosis centrolobulillar y de
bandas fibrosas con delimitación parcial del tejido hepático lobulillar . Desde un punto de vista
macroscópico los hallazgos serán venas centrales dilatadas, planas o deprimidas, coloración amarillenta
del perilobulillo, aumento de la consistencia o microhemorragias centrales. Además, el órgano aparece
aumentado de volumen y de peso. La superficie va a evolucionar desde lisa a irregular, habitualmente
con borde anterior romo <Imagen>.
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Riñón
El órgano aumenta de volumen, rojo violáceo. Al corte, la zona medular se encuentra
sanguinolenta <Imagen>. Los estadíos prolongados ocasionan grados diversos de fibrosis.
Bazo
En el caso de la hiperemia pasiva esplénica de causa general (por insuficiencia cardiaca
derecha) el aumento de volumen y peso es menor que el que se observa asociado a hipertensión portal
por cirrosis hepática (por el grado de hipertensión que encontramos en uno y otro caso). En un principio
rara vez el peso del bazo excede los 250-300 g. El bazo es rojo oscuro, firme, con disminución de la
pulpa blanca. Al microscopio es posible encontrar focos de hemorragia. En los casos de muy larga
duración y gran intensidad (por hipertensión portal o por cirrosis hepática) estos focos hemorrágicos
desencadenan fenómenos reparativos, formándose los cuerpos siderofibróticos , con fibrosis,
calcificación y depósito de hemosiderina.
Pulmón
Hiperemia pulmonar: aumento menor <Imagen>, aumento mayor <Imagen>.
3.- ISQUEMIA O ANEMIA LOCAL.
 Definición
Falta total o parcial de aporte de sangre a un órgano o a una parte de un órgano de causa
vascular.
En la segunda mitad del siglo pasado se introdujo el término isquemia (del griego iskein=
retener). Algunos autores emplean isquemia como sinónimo de anemia; otros, en cambio, consideran
isquemia sólo la supresión parcial de la circulación sanguínea en una zona determinada; otros,
finalmente, llaman isquemia a la falta absoluta de sangre en un territorio dado. Nosotros usamos el
término de isquemia para indicar una disminución o supresión del aporte sanguineo arterial a un órgano
o un segmento de este.
Anoxia
Es la ausencia de oxígeno, lo cual es un término teórico más que real, ya que la mayor parte de
las veces, es la disminución de la concentración del oxígeno o hipoxia la que se observa.
Se reconocen las siguientes condiciones en las que se produce la isquemia:
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Hipoxia anóxica: Son casos en los cuales llega a la sangre una cantidad insuficiente de oxígeno y por
ello la hemoglobina no es saturada. Como ejemplo, es la respiración de óxido de nitrógeno, en grandes
alturas, la estrangulación, poliomielitis, miastenia gravis y algunos narcóticos.
Hipoxia anémica: En este caso la cantidad de hemoglobina es insuficiente para transportar el oxígeno a
los tejidos, como ocurre en grandes hemorragias y en la intoxicación por monóxido de carbono.
Hipoxia circulatoria: Aquí la circulación sanguínea es insuficiente y por ello los tejidos no reciben el
oxígeno adecuado, aun cuando la tensión del oxígeno y la cantidad de hemoglobina sean normales; es
lo que ocurre en la estrechez de la válvula mitral, en las arritmias y en el paro cardíaco.
Hipoxia histotóxica: Aquí está impedida la utilización del oxígeno por las células; un ejemplo de ello es la
inhibición de los citocromos en la intoxicación por cianuro.
En primer término debemos recordar que la sangre transporta múltiples productos hacia los
tejidos, a la vez que sirve de vehículo para eliminar metabolitos desde éstos hacia otros órganos, los
que se encargarán de eliminarlos y/o modificarlos. Luego, la isquemia involucra necesariamente un
trastorno metabólico de gran complejidad.
Sin embargo, lo más importante es el déficit de oxígeno. Es decir, la hipoxia es el elemento que
explicaría el inicio de la cascada de acontecimientos que conducirían a la necrosis celular por isquemia.
Ahora, las vías metabólicas del daño celular son extremadamente complejas y en su mayor parte
desconocidas. Elementos claves en la mantención de la vida celular serían la mantención de la
indemnidad de la membrana plasmática, mantención de la capacidad de producir energía por vía
aeróbica, la síntesis de proteínas y la preservación del material genético.
Parte de los estudios más detallados de la lesión celular por isquemia (hipoxia aguda) se han
realizado en modelos experimentales, particularmente utilizando corazón y riñon. También existen
estudios en humanos y en cultivos de tejidos.
En relación a la existencia de lesiones celulares visibles que signifiquen evidencias de
irreversibilidad se ha mencionado a la lesión mitocondrial y a la de la membrana plasmática.
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Rol del oxígeno reducido o activado (tóxico) en la génesis del daño celular de la isquemia
En primer término la producción masiva de oxígeno activado no se produciría durante la
isquemia sino que durante la reperfusión. Es decir, se necesita el aporte de nuevo oxígeno para la
formación de dichos compuestos o elementos tóxicos. Dicha paradoja pudiese ser explicada por las
múltiples alteraciones enzimáticas que ocurren en las células durante la isquemia, capaces de permitir
el desarrollo de estos radicales. Sin embargo, la teoría de la reperfusión no explica todas las
consecuencias de la isquemia. Por ejemplo, en una isquemia de corta duración (y ulterior reperfusión)
no solo se produce daño celular sino que la reperfusión ayuda a restablecer la indemnidad estructural y
funcional de la célula. Por otro lado, en aquellos casos de isquemia total y permanente sin
restablecimiento de la circulación sanguínea no es posible explicar el daño celular por la formación de
oxígeno activado. El daño aquí se produce durante el periodo de isquemia. Luego, esta teoría permite
explicar solo el daño letal que sufren las células sometidas a una isquemia suficientemente prolongada y
con ulterior restablecimiento de la circulación.
En relación a la explicación bioquímica del rol del oxígeno activado en el daño celular
mencionaremos a las tres formas moleculares capaces de inducir daño : superoxido (O2-), peróxido de
hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo (OH.).
Luego, las consecuencias de la isquemia dependen de algunas variables, tales como la
duración e intensidad de ella. A su vez, también va a influir el tipo, adaptabilidad y estado en que se
encuentren las células afectadas. Por ejemplo, diferentes tejidos tienen diferentes capacidades para
resistir a la isquemia. Las neuronas en general pueden resistir hasta 5 minutos. El miocardio,
hepatocitos y el epitelio tubular renal desde 30 minutos a 2 hrs. En cambio, los fibroblastos, la epidermis
y el músculo esquelético pueden resistir muchas horas una hipoxia isquémica.
En relación a las causas de la isquemia podemos comenzar señalando que por definición todas
las isquemias son por lesión de alguna arteria (estenosis u oclusión). Es decir, las isquemias son
siempre arteriales. Las enfermedades capaces de obstruir parcial o totalmente el flujo sanguineo a
través de las arterias las podremos encontrar fundamentalmente a nivel de la pared arterial y del lumen
arterial. Mucho menos frecuente serán por compresiones extrínsecas.
Pared arterial: La más frecuente e importante es el ateroma o ateroesclerosis. Lo que determina la
formación de una placa solevantada de variables dimensiones, que estrecha el lumen del vaso y puede
en algunas ocasiones llegar a obstruirlo completamente. También puede producirse isquemia como
consecuencia de contractura espasmódica de la musculatura lisa de las arterias, este fenómeno se
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observa de preferencia en arterias pequeñas y arteriolas, como ocurre en la llamada enfermedad de
Raynaud.
Lesiones extrínsecas: Puede deberse a compresión de la arteria por tumores situados en la vecindad,
por retracción de cicatrices vecinas, por ligaduras practicadas durante intervenciones quirúrgicas, por
estrangulación del pedículo del órgano, especialmente en casos de torsión del mismo.
Luminales: Estrechez u obliteración de una arteria se debe a la formación de trombos o la presencia de
embolias.
Consecuencias de la isquemia
Lo descrito anteriormente relativo al daño celular por isquemia se refiere fundamentalmente a
estudios experimentales acerca del efecto de la hipoxia aguda (por isquemia) en modelos
experimentales. Sin embargo, los resultados posibles de una isquemia son variables, los cuales van a
depender de una serie de factores : como lo son la intensidad de la isquemia, duración, sensibilidad o
vulnerabilidad del tejido afectado, la rapidez con que se instala la isquemia y la configuración anatómica
del árbol arterial en la zona.
La intensidad o la magnitud de la isquemia, determina la atrofia por una disminución del aporte
nutritivo y como consecuencia, del metabolismo de las células correspondientes está también afectado
cuantitativamente. En cambio, la supresión completa de la circulación determina una necrosis causada
por la anoxia.
El tiempo o la duración de la isquemia, se relaciona con la vulnerabilidad del tejido afectado.
Una obstrucción arterial persistente tiene sobre el órgano afectado efecto diferente si la circulación
puede ser mantenida a través de otras vías, que se constituyen en circulación colateral.
El tipo de circulación en los diferentes órganos es diferente tanto desde el punto de vista
anatómico como funcional. Cohnheim, fue quien estableció que un órgano puede tener una irrigación
arboriforme o una irrigación reticulada. El tipo de circulación arboriforme se caracteriza por la
ramificación de un vaso primario en dos o tres, los que a su vez vuelven a ramificarse sucesivamente,
sin que haya entre los territorios vasculares de cada tronco comunicación alguna; por esta
característica, la circulación arboriforme ha sido llamada también circulación terminal. El tipo de
circulación reticular, por el contrario, se caracteriza por ramificaciones sucesivas, que muestran
comunicaciones pequeñas o grandes, escasas o numerosas, entre los vasos derivados de cada tronco
primario.
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Ejemplo de circulación de tipo terminal es el riñón, tanto en las arterias interlobulares como en
las interlobulillares. Ejemplo de circulación anastomosada es el polígono de Willis en la base del cerebro
y la red de las arterias mesentéricas. Estudios posteriores demuestran que esta distinción puramente
morfológica no siempre se manifiesta con las consecuencias funcionales.
Una circulación colateral suficiente sólo puede establecerse si más allá de la obstrucción arterial
se desprenden colaterales que están en comunicación con el propio vaso por encima del obstáculo o
con una arteria inmediata. Por ejemplo, en la obliteración de la arteria radial se produce una
compensación por las comunicaciones de este vaso con la arteria cubital en correspondencia con los
arcos palmares superficial y profundo.
Dentro de la circunstancias que inciden en los resultados de la isquemia tenemos el estado
general de la sangre y del aparato circulatorio (anemia, hipoxemia, enfermedades hematológicas), el
tipo de circulación del órgano afectado (doble, en paralelo, simple con abundantes anastomosis, simple
con escasas anastomosis), la velocidad de instalación de la isquemia y la susceptibilidad del tejido a la
isquemia (hipoxia).
4.-TROMBOSIS
Definición : Trombosis es la formación de una masa hemática sólida dentro de los vasos durante la vida.
Patogénesis causal
Virchow creyó que el retardo de la corriente sanguínea era la única causa de la trombosis. Así le
pareció, dado que había formación de trombos a nivel de las válvulas venosas, en los segmentos
dilatados de los vasos, en los casos de debilidad circulatoria, individuos caquécticos, reposo en cama
prolongado, etc. Sin embargo, algunos estudios experimentales le restaron importancia a esta teoría.
Ribbert hizo mención al papel de la pared vascular, particularmente a nivel endotelial.
Numerosas experiencias apoyaron este modo de pensar, como la ocurrencia de trombosis en vasos
esclerosados, en infecciones de la pared, vasculitis, etc.
Ulteriormente, Dietrich mencionó el gran valor de la relación entre la pared vascular y el plasma
sanguíneo, otorgándole particular importancia a la capacidad reaccional de los endotelios.
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Finalmente, se mencionó la posibilidad que se generasen modificaciones de la sangre misma,
haciéndola más coagulable.
Este modo segmentado de entender el fenómeno de la trombosis corresponde a etapas
superadas de la historia de la medicina y actualmente se tiende a unificar algunos de los conceptos
señalados más arriba.
Actualmente se acepta que hay tres tipos de influencias que constribuyen a la formación de un
trombo: lesión endotelial, alteración del flujo sanguineo normal, alteración de las propiedades de la
sangre.
La alteración endotelial es importante en el desarrollo de trombos en las cavidades cardiacas y
en las arterias. Existen múltiples ejemplos que corroboran esta afirmación:
- Trombosis en relación a focos de infarto de miocardio.
- Trombosis de placas ateroescleróticas ulceradas.
- Lesiones inflamatorias y/o inmunológicas de las válvulas cardíacas.
La alteración del flujo sanguineo puede ser en dos sentidos opuestos : turbulencias o
enlentecimiento de la corriente sanguinea. Lo primero puede participar en la formación de trombos en
las cavidades cardiacas o arterias. Lo segundo es importante en la trombosis venosa.
La afirmación que existe una alteración de las propiedades de la sangre o una
hipercoagulabilidad de la misma no se sustenta sobre bases bioquímicas sólidas. Sin embargo, las
evidencias clínicas son incontrarrestables.
Ejemplos :
- Síndrome nefrótico.
- Traumatismos o quemaduras extensas.
- Neoplasias malignas diseminadas.
- Embarazo.
Finalmente, se sabe que solo la lesión endotelial en forma aislada es capaz de iniciar la
formación de un trombo. En cambio, la alteración del flujo sanguineo o el aumento de la coagulabilidad
de la sangre deben coexistir entre sí o con la lesión endotelial para iniciar la formación de un trombo.
No hay que confundir la trombosis con la coagulación de la sangre, ni el trombo con los
coágulos. Durante la vida, la coagulación ocurre fuera de los vasos, ya sea dentro del organismo, como
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en los hematomas, ya sea fuera de él, como en el tubo de ensayo. En ambos casos el mecanismo de la
coagulación se desencadena por liberación de tromboplastina (tromboplasminógeno) principalmente de
las plaquetas a medida que se destruyen al adherirse a los tejidos y paredes del tubo. Después de la
muerte se producen coágulos en el interior de los vasos, por liberación de tromboplastina de las células
endoteliales a medida que se desprenden de los vasos y se lisan. Así se forman los llamados coágulos
cadavéricos, que en algunas oportunidades pueden confundirse con trombos verdaderos
Hay dos tipos de coágulos post morten o cadavéricos: el cruórico (de cruor, sangre) y el
lardáceo (de lardum, tocino). El primero es rojo y se produce cuando la masa coagulada incluye todos
los elementos hemáticos más o menos en la proporción en que están en la sangre. El lardáceo es
amarillento y está formado preferentemente por fibrina, se produce después de haber sedimentado los
elementos figurados de la sangre. A diferencia de los trombos, estos coágulos son brillantes, elásticos,
no se adhieren firmemente a al pared vascular y no ocluyen el lumen. Los trombos son opacos, friables,
adherentes y tanto en las venas como en las arterias de pequeño y mediano calibra tienden a ocluir
lumen.
Tipos morfológicos de trombos
Desde la época de Virchow se han distinguido macroscópicamente dos formas de trombos: los
trombos blancos y los trombos rojos. Además, se distinguen los microtrombos, que se producen en la
microcirculación, especialmente en vénulas y capilares. En todos los trombos el componente principal
es la fibrina, pero desde el punto de vista de la patogenia, las plaquetas desempeñan el papel primordial
Trombos blancos o por precipitación
Los trombos blancos se producen por una lesión de la pared endotelial y la participación de
plaquetas. Se forma un trombo blanco a partir de un tapón plaquetario que se produce en la parte en
que la membrana basal ha quedado expuesta a la sangre: las plaquetas se adhieren al colágeno y
liberan sustancias que provocan la agregación de nuevas plaquetas y la formación de fibrina; a esta
masa se adhieren nuevas plaquetas y así sucesivamente se forma el trombo por aposición
(conglutinación o precipitación). Esta sucesión de acontecimientos explica la estructura microscópica de
bandas laminares de plaquetas que aparecen ramificadas y aproximadamente paralelas a la pared del
vaso apareciendo las llamadas líneas de Zhan, entre las cuales existen láminas cóncavas de fibrina,
entremezcladas con capas de leucocitos que se van depositando cuando la corriente sanguínea toma
contacto con la masa excrescente del trombo <Imagen>. Habitualmente se ubican en las cámaras
cardiacas y en las arterias.
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Trombo rojo o por coagulación
Se produce por solidificación súbita de la columna de sangre, formándose una densa malla de
fibrina, aprisionando a eritrocitos y leucocitos. Principalmente se observa en relación a éstasis
sanguineo y es posible que juegue un papel en la lesión endotelial hipóxica, así lo vemos en las venas,
en las aurículas y en circunstancias especiales que luego señalaremos, también en las arterias en la
que alguna causa determinada ha producido retardo de la velocidad circulatoria. Al inicio no es posible
encontrar alguna unión resistente del trombo con la pared vascular <Imagen> (como si ocurre con el
trombo blanco).
Morfológicamente el trombo rojo se parece a un coágulo formado in vitro <Imagen>; consiste
fundamentalmente en una malla de fibrina en la cual están atrapados los glóbulos rojos y de manera
irregular plaquetas y algunos polinucleares <Imagen>.
El factor primario que lleva a la formación del trombo rojo es la activación del mecanismo
intrínseco de la coagulación, lo que produce un transitorio estado de coagulabilidad local <Imagen>. En
relación al coágulo cruórico, en un principio el diagnóstico diferencial puede ser difícil. Ayuda el
reconocer que el trombo rojo se mantiene en el lumen con las paredes vasculares a tensión <Imagen>.
En el coágulo las paredes estan laxas.
A su vez, a las pocas horas los trombos pierden agua, convirtiéndose en secos y frágiles,
distinguibles del caracter húmedo, brillante y elástico de los coágulos.
Trombo en organización : <Imagen>, <Imagen>.
La trombosis por lesión endotelial ocurre de preferencia en el territorio arterial en relación con
placas ateroescleróticas ulceradas; además, en arteritis; en el ventrículo izquierdo es relativamente
frecuente en el infarto del miocardio; en las válvulas cardíacas y en el endocardio parietal la trombosis
por lesión endotelial es muy frecuente en endocarditis. En los aneurismas aórticos el trombo suele ser
mixto, con un trombo blanco en relación con la pared arterial alterada y una masa de trombo rojo; a
veces el trombo mixto de los aneurismas es estratificado como en hojas de cebolla, en que alternan
trombos rojos y blancos laminares.
Los trombos pueden adoptar aspectos morfológicos diferentes, según el sitio en que se originan
y desarrollan. Por ejemplo :
Válvulas cardíacas de la Enfermedad Reumática: Las válvulas cardíacas de la enfermedad reumática,
adoptan un aspecto de verruga (vegetaciones), ligeramente solevantada, de superficie finamente
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granulosa y fuertemente adherida al tejido valvular. Cuando el agente causal es una agresión bacteriana
sobre el endotelio de un velo valvular, el trombo adquiere un mayor volumen, adopta un aspecto
poliposo, de consistencia medianamente firme en las endocarditis llamadas subagudas; en cambio
adquieren mayor volumen y aspecto vegetante o coraliforme, de consistencia más blanda en las
endocarditis llamadas agudas. En las primeras, el pólipo se adhiere parcialmente a la válvula; por el
contrario, en las formas agudas esta adherencia es débil, de donde resulta con facilidad el
desprendimiento parcial o total o múltiple de trozos con la consiguiente formación de embolias.
Trombosis del endocardio ventricular por lesión del endocardio subyacente: Cuando se produce
trombosis del endocardio ventricular por lesión del miocardio subyacente, como ocurre en el infarto del
miocardio, los trombos aparecen como masas vegetantes algo aplanadas entre columnas de fibras
musculares; idéntico aspecto toman también los trombos que se desarrollan en la pared de las
aurículas. En las orejuelas, los trombos adoptan formas de pólipos pediculados, globulosos, que
asoman por el orificio de la auriculilla, dando lugar a verdaderos pólipos que pueden llegar a obstruir el
orificio de la válvula correspondiente, generalmente la válvula mitral en casos de estrechez de dicha
válvula, y determinar muerte repentina.
Úlceras ateromatosas de la aorta: En la aorta, los trombos se forman en correspondencia de úlceras
ateromatosas. Por la velocidad de la corriente, generalmente el trombo es pequeño y siempre de
carácter parietal; a menudo, también por la velocidad de la corriente, en este vaso existen úlceras
ateromatosas que no sufren trombosis. En cambio es de gran frecuencia la formación de trombos en los
aneurismas de la aorta (aneurisma es una dilatación vascular circunscrita); en tales casos el saco
aneurismático contiene sangre de escasa movilidad y así se van formando láminas sucesivas de
trombos a través del tiempo, lo que confiere a la masa trombótica un aspecto que se ha descrito como
en "hojas de cebolla" (trombos rojos y blancos).
Venas: En las venas, el sitio de predilección de formación de trombos está a nivel de las válvulas y a
nivel de la confluencia de dos vasos, entonces el trombo se forma cabalgando sobre el espolón que
resulta de dicha confluencia; también es frecuente la formación de trombos en las dilataciones venosas,
llamadas várices, donde las paredes muestran diversas irregularidades.En el sistema venoso, la mayor
frecuencia de formación de trombos se encuentra en las extremidades inferiores, en las pequeñas
venas de la planta del pie, en las venas profundas de la pantorrilla y, siguiéndole en frecuencia, en las
venas femorales, tanto en la femoral profunda como en la femoral superficial. Zonas de predilección de
trombosis son también los plexos venosos periuterinos. En casos de extrema desnutrición con caquexia
avanzada, es frecuente la producción de trombos en los senos venosos de la duramadre.
En el territorio venoso, el problema se presenta de manera diferente. De ordinario el trombo rojo
o trombo por coagulación que observamos en las venas de las extremidades inferiores, es la
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prolongación de un pequeño trombo blanco desarrollado, en individuos cuya circulación de retorno está
algo impedida; el trombo blanco, formado en correspondencia de las válvulas venosas o de la
confluencia de dos venas, fácilmente llega a ser obstructivo y deja, tanto hacia la periferia como hacia la
región central, un segmento de sangre detenida, que corresponde al trozo de vena obliterada; en tales
condiciones se produce una progresiva coagulación de la columna sanguínea, que se detiene
generalmente en correspondencia con la desembocadura de otra rama venosa; se trata aquí de un
crecimiento que se realiza hacia la periferia, es decir, hacia el origen del sistema venoso. Pero también
ocurre el fenómeno opuesto, a saber, que el crecimiento se haga a partir de la pequeña cabeza
constituida por un trombo blanco y se detenga la circulación en un segmento venoso que queda en el
sentido de la corriente de retorno; en este caso tendremos un trombo que puede extenderse
grandemente: es así como una trombosis de una vena de la pantorrilla puede crecer y prolongarse a
través de la vena poplítea, de la femoral y de la ilíaca, incluso llegar a la vena cava inferior. Este
crecimiento progresivo en dirección de la corriente es particularmente peligroso, no sólo porque su
adhesión a la pared venosa es débil, sino también porque es fácil el desprendimiento de trozos
trombóticos que, llevados por la corriente sanguínea, se transforman en émbolos.
Formas de los trombos
Trombos murales: En cavidades cardiacas y aorta. La masa trombótica ocupa solo una parte de la
cavidad afectada. Se encuentran en relación a infartos del miocardio, arritmias cardiacas,
ateroesclerosis, aneurismas <Imagen>.
Vegetaciones: Trombos que se desarrollan en las válvulas cardiacas. Lo más frecuente es la vegetación
de la endocarditis bacteriana. También la podemos encontrar como endocarditis trombótica terminal,
endocarditis verrucosa (asociada a lupus eritematoso sistémico) .
Trombos arteriales: Generalmente oclusivos a nivel de arterias musculares, habitualmente como una
complicación de una placa de ateroma. Son blanquecino grisáceos, friables, laminados, adheridos a la
pared arterial. Pueden experimentar propagación anterógrada y retrógrada <Imagen>.
Trombos venosos: Habitualmente oclusivos, el sitio más frecuentes son las extremidades inferiores.
También se describen lesiones en los plexos venosos periprostáticos, ováricos y periuterinos. Las
masas sólidas son rojo negruzcas, rellenando perfectamente el lumen de las venas afectadas. Pueden
experimentar propagación anterógrada y retrógrada <Imagen>.
Se ha descrito una tercera forma de trombosis, la llamada coagulación intravascular diseminada
(CID). La denominación del fenómeno no ha sido afortunada. En realidad no se trata de una
coagulación, sino de una verdadera trombosis; por otra parte, el término diseminada sugiere algo que
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puede ser exacto, pero que puede también inducir a error. Es exacto en cuanto el fenómeno se puede
presentar en diversas localizaciones, pero no es obligatorio que se presente en muchas localizaciones,
ni mucho menos que sea un proceso difuso o generalizado. Tal vez un nombre adecuado sería
"trombosis del territorio vascular terminal", que es lo característico del fenómeno. Por desgracia, como
ocurre a menudo en medicina, la nomenclatura primitiva ha adquirido derecho de existencia y es
empleada habitualmente en los diversos textos y publicaciones. La trombosis es, por lo tanto, un
derivado patológico de un fenómeno biológico normal que desempeña un papel importante en la
hemostasis
Evolución de los trombos
Los posibles procesos que pueden ocurrir en un trombo son :








aumento de tamaño : propagación.
embolias trombóticas (migración).
remoción por acción fibrinolítica.
organización con retunelización (recanalización del vaso).
resblandecimiento (séptico y aséptico).
calcificación (distrófica : flebolito del griego phleps: vena; lithos: piedra)
desecación.
desintegración (fragmentación).
Complicaciones:
Las principales son tres : obstrucción (especialmente importante en el territorio arterial), embolía
trombótica e infección.
EMBOLIA
Embolia es el transporte de una masa extraña por la corriente sanguínea con enclavamiento en
el árbol vascular. La masa extraña se denomina émbolo y puede ser sólida, líquida (insoluble en la
sangre) o gaseosa. La impactación de la masa es un hecho distintivo de la embolia y de particular
significación clínica. El enclavamiento ocurre casi siempre en una arteria <Imagen>. Excepciones son la
embolia en una rama de la vena porta y las microembolias con enclavamiento en capilares. La
impactación se produce cuando el diámetro del vaso se hace menor que el del émbolo. Asociado a este
proceso existe la posibilidad que el material proceda de un foco inflamatorio bacteriano o de un tumor
maligno. Independiente que se desarrolle o no un fenómeno isquémico, esta embolía tiene la capacidad
de reproducir en el lugar del atascamiento el mismo proceso que existía en el punto de procedencia.
Este traslado del proceso patológico le llamaremos metástasis ("colonización morbosa" de Lubarsch),
acepción que actualmente se reserva casi exclusivamente para el fenómeno tumoral y una de sus
formas de diseminación.
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Sitios de enclavamiento
Un émbolo originado en las cavidades cardíacas izquierdas o en una arteria se impacta en una
arteria de la circulación mayo, uno que parte de las cavidades cardíacas derechas o de una vena en una
arteria de la circulación mayor, se enclava en la arteria pulmonar o en una de sus ramas. Excepción a
esta regla es la llamada "embolia paradójica o embolia cruzada".Se trata aquí de un trombo localizado
en el sistema venoso del cual se desprende un émbolo que determina una embolia en una arteria del
sistema aórtico. Ello se explica por una anomalía cardíaca que establece una comunicación entre la
circulación derecha y la circulación izquierda, a través de la cual el émbolo pasa a la circulación mayor.
Generalmente se trata de un trastorno en la continuidad del tabique interauricular, la comunicación
interauricular, fenómeno bastante más frecuente de lo que se cree. Menos frecuente es la comunicación
que se realiza entre ambos ventrículos, comunicación interventricular. También puede existir una
persistencia del conducto arterial de Botal, que comunica la arteria pulmonar con la aorta. Finalmente y
para casos más excepcionales por el problema de las dimensiones, debe tenerse presente que está hoy
día demostrada la existencia de anastomosis en la circulación intrapulmonar, tanto entre las arterias
bronquiales y las arterias pulmonares, como entre las arterias pulmonares y las venas pulmonares que
regresan al ventrículo izquierdo; estas anastomosis son pequeñas y según las mediciones más
recientes no sobrepasan los 200 micrones, de tal modo que una embolia paradójica que siga esta vía ha
de ser necesariamente reducida en su tamaño.
Existe una situación que simula la embolia paradójica sin que exista tal comunicación. Se trata
de embolias sépticas, provenientes de tromboflebitis séptica, que determinan primero una embolia con
supuración del parénquima pulmonar y a partir de esta supuración se produce una infección supurada
de una vena pulmonar con trombosis séptica de la misma; en tales casos, a partir del trombo séptico de
la vena pulmonar, puede desprenderse un émbolo séptico que alcanza naturalmente a la circulación
mayor y determinará una embolia séptica en alguno de los órganos irrigados por el sistema aórtico.
La otra excepción es la llamada "embolia retrógrada" y que los anátomo-patólogos denominan
con mayor exactitud transporte retrógrado. Es un fenómeno poco frecuente, que se observa en
pacientes extraordinariamente debilitados, de preferencia en los manicomios donde se da el fenómeno
de enfermos que durante un período largo permanecen inmóviles y no se alimentan; en tales casos no
es raro que se produzcan trombosis en diversos sistemas venosos y muy particularmente trombosis de
los senos de la duramadre. Desde estos trombos se desprende el émbolo que circula por la vena
yugular. En realidad, el término "circula" es inadecuado. Como la velocidad sanguínea en estos
pacientes está muy reducida, generalmente el émbolo va adosado a la pared y es arrastrado lentamente
por la corriente, la que en algunos momentos, como por ejemplo en la tos, toma un movimiento de
retroceso. Estos émbolos arrastrados a lo largo de la vena yugular llegan a la cava superior, al
ventrículo derecho y si en ese momento ocurre un acceso de tos, pueden, por transporte o arrastre
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retrógrado, penetrar a la cava inferior y desde ella llegar a una rama de la vena suprahepática. No es
propiamente una embolia retrógrada sino un transporte retrógrado. El fenómeno es poco frecuente y
sólo aquí se menciona para tener un conocimiento completo de los fenómenos embólicos en el
organismo.
Clases de émbolos
Embolos sólidos: Estos son los más frecuentes, muy en particular el émbolo trombótico, originado de
un trombo. La embolia trombótica puede ser masiva, representada por un gran émbolo que incluso
puede enclavarse en la bifurcación de la arteria pulmonar (émbolo cabalgante) o por numerosas masas
embólicas trombóticas o en una arteria renal <Imagen>. La embolia trombótica puede ser mortal sin ser
masiva ni mucho menos. Otros émbolos sólidos relativamente frecuentes son el de médula ósea, el de
material ateromatoso y el de tejido tumoral. La embolia de médula ósea se produce en pacientes con
fracturas en que fragmentos de este tejido penetran en venas desgarradas. La embolia ateromatosa
puede ser espontánea a partir de una placa de ateroma ulcerada, o iatrogénica, por trituración de una
placa al pinzar la aorta durante una operación. La embolia de tejido tumoral se puede observar en la
diseminación hematógena de algunos tumores, entre ellos el coriocarcinoma, el neuroblastoma, el tumor
de Wilms, el melanoma, el carcinoma de células renales. De menor importancia son las microembolias
con impactación en capilares : embolia de megacariocitos, de células hepáticas en traumatismos del
hígado, de sinciciotrofoblasto en el tercer trimestre del embarazo, de material extraño introducido en
fleboclisis.
Embolos líquidos: la primera son las fracturas en que penetra grasa a las venas proveniente de células
adiposas rotas. La embolia de líquido amniótico se observa ocasionalmente en partos complicados en
que ese material penetra a las venas a través de desgarros del miometrio. El líquido amniótico contiene
diversas partículas en suspensión : lanugo, gotas de grasa, células descarmadas, trofoblasto, etc. Esta
embolia puede ser mortal, la gravedad que puede tener esta embolía no está aclarada, probablemente
el líquido amniótico tiene un efecto tóxico en la sangre.
Embolos gaseosos:Estos se dan en la embolia gaseosa por descompresión y en la embolia aérea. En
la primera, los émbolos están formados principalmente de nitrógeno, que se separa de la sangre en
forma de burbujas al disminuir bruscamente la presión. La embolia aérea ocurre hoy día como
complicación de la circulación extracorpórea.
Evolución de los émbolos
Los émbolos trombóticos tienden a ser organizados y recanalizados. Antes que comience la
organización, pueden fragmentarse y migrar. Los émbolos ateromatosos, los émbolos de tejido y el
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material insoluble de fleboclisis pueden provocar una reacción a cuerpo extraño dentro de los vasos.
Las gotas de grasa tienden a fragmentarse y las pequeñas gotas son fagocitadas. El aire es
reabsorbido.
5.- INFARTO
El término infarto deriva del latín "infarcire", que significa rellenar y se aplicó en la medicina
antigua a condiciones muy diversas. El infarto es un fenómeno de órganos, la necrosis es un fenómeno
de células o tejidos.
Se distinguen diversas formas de infartos como anémicos, hemorrágicos y por éstasis. En
realidad estas distinciones son de carácter descriptivo y no corresponden a variedades fundamentales
del fenómeno infarto. Infarto es la necrosis por isquemia de un órgano o de una parte de un órgano. Por
extensión todos los infartos son arteriales.
De las causas de isquemia señaladas más arriba las que más comúnmente producen infarto,
son la trombosis y la embolía <Imagen>. Las otras formas son más raras como fuentes directas de
infarto. Sin embargo, debemos señalar que en la gran mayoría de los casos la trombosis arterial se
produce sobre una placa ateoresclerótica. Luego, dicha enfermedad tiene gran relevancia en pacientes
portadores de infarto.
En principio se hicieron grandes esfuerzos en esta clasificación debido a que se pensaba que
existían diferencias sustanciales en la patogenia entre uno y otro tipo. Actualmente se sabe que todos
los infartos son hemorrágicos durante las primeras horas o días de evolución, que los llamados infartos
anémicos eran pálidos (blanquecino amarillentos) al examen luego de 1-2 días de evolución por la
rápida remoción de los eritrocitos desde el foco necrótico y que la ocurrencia de uno u otro depende de
una serie de otros factores, tales como :
- Tipo de órgano afectado: órganos sólidos tienen tendencia a tener con más frecuencia infartos
anémicos (riñón, bazo <Imagen>, corazón).
- Organos con doble circulación o con anastomosis arteriales importantes (pulmón, intestino delgado,
intestino grueso) tienen tendencia a presentarse con infartos hemorrágicos.
- En general los infartos por embolias trombóticas suelen tener ser hemorrágicos (por migración y/o
fragmentación del trombo) (cerebro <Imagen>).
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- Infartos hemorrágicos son más frecuentes en tejidos laxos o en tejidos previamente hiperémicos.
- Tambien influye la velocidad de instalación de la isquemia y del grado de la isquemia.
- La morfología del infarto es generalmente fácil de reconocer ya macroscópicamente; sin embargo,
existen diferencias considerables de un órgano a otro y aún en el mismo órgano puede haber marcadas
variaciones en relación con la edad de uno o varios infartos.
A pesar de esta variabilidad, hay caracteres generales comunes a la mayoría de los infartos :
Forma: En la mayoría de los órganos, el infarto es de forma cónica o cuneiforme, con la base dirigida
hacia la cápsula del órgano y el vértice orientado hacia el sitio de la obstrucción arterial <Imagen>.
Color: Los infartos recientes, en las primeras horas, son de color rojo, aparecen tumefactos por la
inyección de sangre, especialmente si la estructura del tejido es laxa; también esta inyección de sangre
puede deberse a una obstrucción temporal no completa, o a que existen pequeñas arterias que se
mantienen abiertas en los márgenes de la zona isquémica. Transcurridos algunos días, 2 a 4
generalmente, los glóbulos rojos se hemolizan y las células parenquimatosas empiezan a sufrir autólisis.
De este foco necrótico se desprenden centrífugamente la hemoglobina y productos difusibles de la
destrucción, que alcanzan el margen del área infartada, donde son captados por las células que
sobreviven o absorbidos por los vasos sanguíneos o capilares permeables. Esta autodigestión de
células necróticas gradualmente lleva a una retracción o hundimiento del área infartada, de tal modo
que mientras un infarto reciente es generalmente rojo y tumefacto, uno antiguo es generalmente blanco
y retraído.
Consistencia: A través de los capilares atónicos mortificados pasan glóbulos rojos por diapedesis a los
espacios vecinos; se produce coagulación de la sangre intra y extravascular, lo que da al área infartada
una firmeza muy característica.
Límites: Aún después que el infarto se ha puesto pálido, permanece por meses rodeado por un margen
rojo delgado de 1 a 2 mm de ancho, que en la superficie de sección demarca la masa necrótica de los
tejidos vivos vecinos. Ocasionalmente, cuando existe mucha sangre en el infarto, puede haber una línea
adicional parda formada por granos de hemosiderina que han surgido por la digestión de la hemoglobina
por las células fagocitarias de la zona marginal.
Microscopía: Desde un punto de vista microscópico interesa el tipo de necrosis, momento de aparición y
distribución de las células necróticas, evolución del exudado inflamatorio, desarrollo del fenómeno
reparativo, con desarrollo y maduración del tejido granulatorio, fenómenos reabsortivos, etc. El borde de
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un área infartada reciente muestra una masa central necrótica separada del resto del órgano por una
zona en la cual sólo las células mesenquimáticas han sobrevivido. A menudo también esta capa tiene
leucocitos neutrófilos e histiocitos, que han sido probablemente atraídos químicamente por los
productos que difunden de la autólisis de los tejidos muertos. De esta zona mesenquimática
(corresponde al margen rojo, visible a ojo desnudo), los fibroblastos y células endoteliales gradualmente
migran al interior de la masa necrótica y después de algún tiempo, se producen cambios reparativos
semejantes a los que ocurren en los focos traumatizados. Estas células organizadoras penetran sólo
pocos mílímetros dentro de un infarto; si el área isquémica es pequeña, después de algún tiempo será
reemplazada por una cicatriz.
Evolución del infarto
Infarto de pocas horas: aumento de consistencia, contornos mal definidos, levemente más oscuros que
el tejido adyacente.
Infarto de 24 horas: lesión mejor demarcada, con foco pálido o hemorrágico, consistencia aumentada.
Infarto 3-5 días: mejor delimitación de los márgenes (consistencia y color), retracción y disminución
paulatina de la consistencia del área infartada.
Infarto 1-2 semanas: retracción paulatina y aparición de evidencias de cicatrización, con aumento de
consistencia, tejido blanquecino. Disminución de tamaño del área afectada <Imagen>.
Infarto de miocardio
Particularidades del infarto desde el punto de vista de la patología funcional:
1. Dificultad en definir a nivel del corazón el concepto de isquemia. Debemos recordar que el aporte
sanguineo a nivel de las arterias coronarias es variable de acuerdo a la demanda por la función
ventricular.
2. Los infartos del miocardio son más frecuentes a nivel del ventrículo izquierdo, raros en el ventrículo
derecho y prácticamente inexistentes en las aurículas (cuando existen solo son la extensión de una
lesión del ventrículo izquierdo).
3. En general la forma y distribución de las lesiones guardan una estrecha correlación con el vaso o
vasos que originan el fenómeno isquémico. Excepción: infarto paradojal o a distancia.
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4. Organo que sufre necrosis de coagulación con leve a moderada capacidad de reabsorción.
Causas
Isquemia por lesión de arterias coronarias. Lo más frecuente es la ateroesclerosis coronaria,
acompañada o no de trombosis.
La susceptibilidad del tejido miocárdico a la isquemia lo ubica entre los tejidos intermedios. Este
tejido resiste aproximadamente 20-40 minutos, momento después del cual aparecen los signos de daño
celular irreversible.
En relación a la isquemia podemos señalar que no toda oclusión coronaria implica la instalación
de un infarto. La razón se origina por el desarrollo de ramas colaterales entre las arterias de trayecto
epicárdico durante la instalación (más o menos lenta) de la insuficiencia coronaria.
Formas
- Infarto de miocardio transmural.
- Infarto de miocardio subendocárdico.
El infarto transmural corresponde a una necrosis isquémica de todo el espesor de la pared
afectada. Habitualmente la causa de la isquemia es ateroesclerosis coronaria más trombosis. El infarto
subendocárdico corresponde a un infarto que compromete a la parte interna (tercio o mitad) de la pared
miocárdica correspondiente. La causa de la isquemia suele ser ateroesclerosis coronaria con estenosis
marcada del lúmen, sin trombosis ni oclusión coronaria.
Características morfológicas
Los infartos transmurales fluctuan entre 4 y 10 cm. Habitualmente existe preservación de una
delgada banda de tejido miocárdico subendocárdico (aporte directo desde las cavidades cardiacas).
- Lesión de rama descendente anterior (40-50% de los casos)
- Pared anterior de ventrículo izquierdo + 2/3 anteriores del septum interventricular.
- Lesión de arteria coronaria derecha (30-40% de los casos)
-Pared posterior de ventrículo izquierdo + 1/3 posterior del septum interventricular.
-Lesión de rama coronaria circunfleja (15-20% de los casos)
-Pared lateral de ventrículo izquierdo.
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Desde un punto de vista macroscópico existe una secuencia de cambios macroscópicos
destacables: las primeras evidencias macroscópicas de infarto aparecen a las 6-12 h luego de iniciada
la isquemia. Lo primero es una cierta palidez, opacidad o sequedad del area infartada (cambios muy
sutiles). A las 24 horas aparece una coloración rojo violácea (por la sangre retenida en la zona del
infarto), a veces con pequeñas zonas hemorrágicas <Imagen>. A continuación la zona del infarto
aparece amarillenta (infarto de tipo anémico), límites progresivamente mejor definidos, consistencia
disminuída, superficie de corte deprimida. En la segunda mitad de la primera semana la coloración
adquiere cada vez un tinte más verdoso amarillento. Al fin de la primera semana aparece un halo
hiperémico. Además, comienza un nuevo cambio de coloración, apareciendo y acentuándose cada vez
más el color blanco, hecho que se acentúa durante la segunda y tercera semana, con paulatino
aumento de la consistencia, retracción y disminución de tamaño de la lesión, a veces con franco
adelgazamiento de la pared. En forma asociada podremos encontrar la formación de trombosis mural
y/o pericarditis fibrinosa (infartos transmurales). Ya a las 6 semanas aparece una cicatriz en
organización fibrosa avanzada.
Microscópicamente también es posible describir una secuencia más o menos ordenada, las
primeras evidencias histopatológicas de necrosis celular las podremos encontrar a las 4-6 horas luego
del fenómeno que desencadenó el accidente isquémico. En un principio se observarán algunos signos
necrobiótico, tales como homogeneización, eosinofilia y vacuolización del citoplasma de las células
miocárdicas. Ya a las 24 h se pueden encontrar signos de necrofanerosis, con picnosis nuclear y
cariorrexis <Imagen>. Al fin de la primera semana toda el área infartada con necrosis de coagulación
franca. A su vez, la reacción celular es de tipo inflamatorio, con presencia de polinucleares en aumento
desde el primero hasta el quinto día, para ulteriormente disminuir y casi desaparecer hacia el fin de la
primera semana. Los fenómenos reabsortivos se realizan básicamente durante la segunda semana. A
los 5-7 días aparecen las primeras yemas endoteliales, formándose un tejido granulatorio bien
constituido durante el transcurso de la tercera semana, con fibroblastos, fibras colágenas y elementos
redondos pequeños (linfocitos y células plasmáticas).
Complicaciones : desde el punto de vista de la patología general resultan interesantes de mencionar las
roturas cardiacas, la formación de aneurismas ventriculares, trombosis murales y pericarditis de diversa
magnitud.
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6.- HEMORRAGIA
Hemorragia es la salida de sangre del aparato circulatorio. Generalmente es una extravasación,
arterial o venosa; la hemorragia de origen cardíaco es menos frecuente. La sangre puede quedar en los
tejidos, puede acumularse en las cavidades naturales del cuerpo o puede perderse al exterior.
La infiltración hemorrágica de los tejidos puede consistir en petequias (pequeñas hemorragias
discoidales o anulares de hasta 2 mm de diámetro <Imagen>) o de sugilaciones o sufusiones
(hemorragias laminares mayores; el primer término se emplea preferentemente para la piel, el segundo
para las mucosas). Equimosis es equivalente para algunos a petequias, para otros a sugilaciones y
sufusiones.
La sangre puede acumularse en el espesor de un órgano labrándose una cavidad, dicha
colección hemática se llama hematoma <Imagen>.
Según la cavidad corporal en que se acumule la sangre, se habla de: hemotórax,
hemopericardio, hemoperitoneo, hemartrosis, hematosálpinx, hematometra. Para las colecciones
sanguíneas en los espacios meníngeos suele hablarse de hematoma subdural y/o subaracnoideo.
Según el sitio de origen o la vía de eliminación de la sangre, se habla de : epistaxis (origen
nasal), hemoptisis (origen pulmonar de sangre expulsada con la expectoración), hematemesis (vómito
de sangre), melena (deposición de sangre negrusca, digerida), rectorragia (eliminación de sangre fresca
por vía anal, originada en el recto), hematuria (sangre en la orina), menorragia (hemorragia de origen
uterino dentro del período menstrual), metrorragia (hemorragia de origen uterino fuera del período
menstrual).
Patogenia
Según la patogenia se distinguen dos formas : la hemorragia por rexis y la hemorragia por
diapédesis. La primera es de origen arterial, venoso o cardíaco, la segunda se produce en la
microcirculación, preferentemente en capilares por lesión de la pared (endotelio o membrana basal o
ambos). La rotura de una arteria, de una vena o del corazón son causas de hematomas, de colecciones
hemáticas en una cavidad o de hemorragias infiltrativas laminares. La hemorragia capilar se manifiesta
típicamente en forma de petequias, pero puede dar origen a pérdidas cuantiosas de sangre,
hemorragias laminaras y a colecciones hemáticas mayores.
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Hemorragia por rexis
Se trata aquí de una solución de continuidad en la dimensión macroscópica o de la microscopía
de luz. La rotura se produce por debilidad de la pared, que se hace incapaz de resistir la presión
sanguínea <Imagen>. La sola hipertensión es incapaz de romper un vaso sano o la pared cardíaca
indemne.
Las lesiones más frecuentes que condicionan la ruptura de un vaso son las lesiones
traumáticas, necrosis, inflamaciones <Imagen>, procesos degenerativos que disminuyen la resistencia
de la pared (degeneración mixoidea en la enfermedad de Erdheim, fibrosis y adelgazamiento de la
pared en las venas ectásicas, disminución del espesor de la pared arterial en aneurismas), alteraciones
de la estructura de la pared vascular como resultado de displasias. Las causas más frecuentes de la
rotura cardíaca son el infarto y las lesiones traumáticas. Un caso particular de rotura es la corrosión de
la pared vascular por un proceso primeramente extravascular. Ello no es raro en la úlcera gástrica o
duodenal o en una caverna pulmonar tuberculosa, en que el vaso es englobado en la necrosis. Esta
forma se llama hemorragia por diabrosis.
Hemorragia por diapedesis
En esta forma la hemorragia se produce principalmente en capilares, con menor participación de
vénulas y aún menor, de metarteriolas. La lesión endotelial o la alteración de la membrana basal
producen un aumento de permeabilidad vascular de tal magnitud que permite el paso pasivo de los
elementos hemáticos <Imagen>. La lesión endotelial puede consistir en diversas alteraciones
paratróficas, en necrosis o desprendimiento del endotelio.
Los factores que con mayor frecuencia producen lesión endotelial con hemorragias capilares,
son la hipoxia y los tóxicos. Una patogenia similar tiene el componente hemorrágico de algunas
inflamaciones. Un factor que altera la membrana basal es la avitaminosis C. También se encuentra una
membrana basal alterada en las telangectasias de angiodisplasias.
Hemorragia por trastornos en la hemostasis
Los trastomos de la hemostasis pueden manifestarse en forma de hemorragias petequiales de
causa inaparente, como en ciertas alteraciones de las plaquetas, o en hemorragias copiosas ante
traumatismos que normalmente no provocan hemorragias o, si lo hacen, ellas se detienen sin mayores
consecuencias gracias al mecanismo de la coagulación. Esto ocurre en deficiencias de algún factor de
la coagulación, como en el caso de la hemofilia.
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Efectos de la hemorragia
Pueden distinguirse efectos generales y efectos locales. Entre los primeros los más frecuentes
son:
a) shock hipovolémico,
b) muerte por hemorragia aguda;
c) anemia por pequeñas hemorragias repetidas.
Los efectos locales se deben principalmente a la presión que ejerce la sangre a su alrededor.
En esta acción mecánica puede tratarse de compresión de órganos o además de dislaceraciones de
tejido, como se observa en el borde de los hematomas cerebrales <Imagen>. La gravedad del efecto
local depende naturalmente del órgano comprometido. Así, un pequeño hematoma de 5 a 10 ml puede
ser fatal en el mesencéfalo.
Las pequeñas hemorragias pueden reabsorberse sin dejar rastros o sólo algunos macrófagos
con hemosiderina. En este último caso, las hemorragias laminares aparecen como manchas
amarillentas. En las leptomeninges pueden producirse, además, fibrosis, la cual puede bloquear la
reabsorción del líquido cefalorraquídeo en las vellosidades de Pacchioni y provocar una hidrocefalia.
También una hematrosis puede dejar como secuela una fibrosis con perturbación funcional. En las
grandes colecciones hemáticas la sangre no alcanza a reabsorberse por completo y se produce una
organización con tejido granulatorio que se transforma en una cápsula fibrosa, la sangre en el interior se
transforma en masa pastosa achocolatada por la abundante hemosiderina. La formación de tal cápsula
no se observa, sin embargo, en los hematomas cerebrales, que pueden reabsorberse casi enteramente,
de modo que la cavidad inicial queda convertida en una hendidura de contenido pastoso ócre.
EDEMA
Edema (del griego oidema : hinchazón) es la acumulación patológica de líquido en el espacio
intercelular. En general, el líquido acumulado proviene del plasma, está constituido en su mayor parte
por agua y corresponde a un transudado (peso específico alrededor de 1015). También se acepta que el
líquido acumulado en espacios preformados (compartimiento transcelular) corresponde a edema cuando
su patogenia es similar a la por acumulación de líquido en el espacio intersticial. Reciben nombres
especiales dependiendo de la cavidad comprometida. Así, en cavidades serosas: hidrotórax,
hidropericardio, hidroperitoneo o ascitis, hidrartrosis, hidrocele etc. En otros espacios delimitados por
epitelios, nefrohidrosis: acumulación de agua en el sistema tubular renal; hidronefrosis: en el sistema
pielocalicilar, hidrouréter: en el lumen del uréter; hidrosalpinx: acumulación de líquido en el lumen de la
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trompa de Fallopio. Por el contrario, el hidrocéfalo no es considerado variedad de edema cerebral. El
aumento de agua en el compartimiento vascular corresponde a hipervolemia y/o hemodilución; el
aumento de agua en el compartimiento intracelular, a tumefacción hidrópica o hídrica; algunos autores
han extrapolado el uso de la palabra edema refiriéndose a este estado como edema celular.
Compartimientos
El compartimiento intercelular o intersticial es de amplitud variable. La acumulación de líquido
puede producirse en espacios muy estrechos como el correspondiente a las vainas mielínicas; entre
células epiteliales como en la epidermis (acantolisis), o bien, en el amplio espacio del tejido conectivo
laxo donde dicha acumulación se advierte semiológicamente con mayor facilidad. El edema
generalizado, se denomina anasarca (del griego dentro de la carne), es sinónimo de hydprops, palabra
de la que deriva la inglesa dropsy.
En el espacio intercelular existe agua en dos formas: una mitad está en forma de agua de
solvatación o imbibición, es decir, unida a proteínas y la otra mitad es agua libre de transudación y
resorción normal. En el edema lo que aumenta efectivamente es el agua libre; su aumento va
acompañado de aumento de volumen y con ello produce compresión sobre los compartimientos
vecinos: el compartimiento celular y el vascular. Cuando este aumento de agua es de cierta magnitud
(aproximadamente 3 a 4 litros en el edema generalizado) es posible detectarlo semiológicamente. Como
consecuencia inmediata del edema se producen alteraciones metabólicas celulares que pueden llegar
hasta la necrosis. El agua aisla y dificulta el intercambio de oxígeno y material nutritivo de las células.
Mecanismos de regulación del agua normal
El mecanismo normal de regulación del volumen del líquido del compartimiento intersticial y del
compartimento vascular se desarrolla a través de la pared capilar (territorio de la circulación terminal).
Es conveniente repasar brevemente los caracteres de la microcirculación.
El territorio de la circulación terminal comprende aquellos vasos situados entre la arteriola por el
lado arterial y las venas confluentes, por el lado venoso. Entre estos dos extremos de la microcirculación
se realizan los más importantes intercambios metabólicos de la sangre y los tejidos.
La arteriola tiene normalmente un diámetro de 100 micrones o menos; posee una lámina
elástica interna discontinua y una o dos capas de miocélulas en su túnica muscular media. Le sigue la
arteriola terminal, metarteriola o precapilar arterial que posee una túnica media discontinua y ausencia
de fibras elásticas. A nivel arteriolar se encuentran esfínteres precapilares y anastomosis arterio-
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venosas que intervienen en la regulación del flujo sanguíneo capilar. A la arteriola terminal le siguen los
capilares cuya estructura es variable según el órgano o tejido. Según el endotelio se distinguen:
1.Capilares de endotelio cerrado (músculo, pulmón, sistema nervioso central, piel y tejido subcutáneo),
2.Capilares de endotelio fenestrado (glándulas endocrinas, plexos coroídeos, sinovial, mucosa del
aparato digestivo intestinal, glomérulo renal)
3.Capilares de endotelio discontinuo, denominados sinusoides (hígado, bazo, médula ósea). Estos
últimos se acompañan además de una membrana basal discontinua.
Al capilar propiamente tal descrito, le sigue hacia el lado venoso el capilar venoso que posee
muy pocas fenestras o ninguna y muy pocos pericitos. Lo sigue la vénula postcapilar cuyo lumen es de
hasta 30 micrones de diámetro y 500 micrones de longitud y cuya pared es ligeramente más gruesa.
Luego vienen las vénulas o vénulas confluentes, que poseen las primeras miocélulas en su pared, las
que junto a una capa continua de fibras colágenas con fibrocitos forman una túnica media continua. Le
siguen las venas muscularizadas cuyo lumen es de más de 100 micrones y que poseen una doble capa
de miocélulas. Los últimos componentes del territorio de la circulación terminal son pequeñas venas
confluentes cuyo lúmen puede sobrepasar 400 micrones de diámetro, poseen una túnica media de
varias capas de miocélulas.
Las vías de intercambio metabólico transcapilar son:
1.Transendotelial (transporte activo por citopemsis: transporte vesicular por pino-citosis y exocitosis).
2. Difusión transcelular libre: oxígeno, CO2 agua y moléculas solubles pequeñas.
3.Pasaje interendotelial por poros entre máculas ocludentes.
4.Transdiafragmática a través de las fenestras.
5.Libremente a través de poros de la pared capilar.
Los modos de transporte a través de la pared capilar son:
1. Difusión o diálisis es el pasaje de una sustancia a través de una membrana por diferencias de
concentración a uno y otro lado de la misma. Según la ley de Fick se tiene:
ds/dt = kA (Pi - Pe)
ds : cantidad de sustancia que pasa a través de la barrera en un tiempo
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dt : cantidad de sustancia que pasa en tiempo dado es directamente proporcional al ancho (A) de la
barrera y a la diferencia de presiones hidrostática y osmótica a los dos lados de la barrera, (Pi=presión
interior; Pe=presión exterior).
k : constante de proporcionalidad dada por el espesor de la barrera y la viscosidad cuando permanecen
constantes. k es por lo tanto la constante de permeabilidad
2. Filtración : es el pasaje del solvente con toda la sustancia disuelta a través de una membrana porosa
por diferencias de presión hidrostática. Según la ley de Starling la filtración está determinada por los
factores mecánicos de las presiones hidrostáticas capilar y tisular (PHc, PHt) y oncóticas capilar y tisular
(POc, POt). Se tiene así:
F = (PHc - PHt) - (POC - Pot)
De acuerdo con la ley de Starling existe un flujo constante de salida (transudación) en la porción arterial
y de entrada en la porción venosa (resorción).
3. Transporte vesicular (transporte activo) a través de vesículas endoteliales de aproximadamente 70
nm.
Volviendo a la ley de Starling, podemos sintetizar los factores más importantes que intervienen
en el intercambio de fluído entre el asa capilar y el espacio intersticial en condiciones de equilibrio con
F--O (situación normal):
PHc + POt = POc + PHt
La PHc es de 32 mm Hg en el asa arteriolar y de 10 mm Hg en el asa venular (que sigue
bajando hasta 4 mm Hg en la grandes venas), POc es la presión oncótica de las proteínas en el capilar
= 25 a 30 mmHg; POt es la presión oncótica de las proteínas en el espacio intersticial, que en general
es muy pequeña, de aproximadamente 2 a 5 mmHg; PHt es la presión hidrostática tisular, que también
es pequeña, pero que tiene algunas diferencias entre distintos tejidos. Así por ejemplo la del tejido
subcutáneo de la mejilla es 6 veces mayor que la de los párpados.
PHc y POt favorecen la entrada del agua de la rama arterial del asa capilar (transudación); por
el contrario, POc y PHt favorecen la entrada del agua al compartimiento vascular en la rama venosa del
asa capilar (resorción). Se tiene así en condiciones normales un equilibrio entre las ramas arterial y
venosa de un asa capilar, es decir, entre la transudación y la resorción de igual cuantía.
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Tienen participación importante también en la mantención del equilibrio acuoso del medio
extracelular el drenaje linfático que interviene en la fase de resorción vaciando agua y algunas proteínas
al sistema venoso mayor. También participan factores generales como la aldosterona, la hormona
antidiurética y electrolitos como el cloro, sodio, potasio, calcio.
Mecanismos patogénicos
Se describen seis mecanismos patogénicos que se presentan generalmente aislados y son
identificables en la fase inicial del edema. Una vez producido el edema los distintos mecanismos
patogénicos pueden participar en forma conjunta sumándose al primario que dio origen a la fase inicial
del edema.
1. Aumento de la presión hidrostática arterial. En estas condiciones aumenta la transudación, que se
hace mayor que la resorción con el consiguiente edema. Ejemplo: hiperemias agudas en la inflamación,
por factores físicos como el calor.
2. Aumento de la presión hidrostática venosa. El aumento de la presión en la rama venosa del asa
capilar se produce al existir dificultad en el retorno de la sangre venosa al corazón. El aumento de la
presión hidrostática venosa reduce los valores de la resorción normal. Ejemplo: hiperemia pasiva
(venosa) generalizada por insuficiencia cardíaca congestiva o localizada por dificultad local del drenaje
venoso: flebotrombosis.
3. Hipoalbuminemia. Pérdida de proteínas se observa en nefrópatas, por ejemplo: en el síndrome
nefrótico, en la inanición (edema de hambre), cirrosis hepática, con lo que aumenta la fase de
trasudación al mantenerse la presión hidrostática capilar en su nivel normal y disminuir la presión
oncótica capilar.
4.Linfedema. Se produce por obstrucción del drenaje linfático, por ejemplo, en la axila o en la región
inguinal en casos de resecciones quirúrgicas linfáticas amplias, el éstasis linfático además de retener
agua en el espacio intersticial, permite la salida de proteínas de la linfa, aumentan de esta manera las
proteínas en el intersticio y con ello la presión oncótica tisular, lo que hace que este edema sea de difícil
tratamiento. Puede observarse también en casos de invasión tumoral del sistema linfático, invasión por
parásitos como filarias.
5. Aumento de permeabilidad. Una noxa local, por ejemplo veneno de insecto, produce aumento de la
permeabilidad del asa capilar con lo que se produce la salida de agua y proteínas; disminuye así la
presión oncótica capilar, aumenta la presión oncótica tisular y con ello, la transudación. Este mecanismo
es ocasionado también por bacterias (edema inflamatorio), sustancias tóxicas como el gas mostaza,
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sustancias
tóxicas
bacterianas
(difteria,
cólera),
agentes
químicos,
físicos,
reacciones
de
hipersensibilidad y por sustancias vasoactivas. Las sustancias vasoactivas son aquellas que causan
vasodilatación y aumento de la permeabilidad de vasos sanguíneos, afectan elementos contráctíles de
células endoteliales y periendoteliales ocasionando vasodilatación y abren uniones entre células
endoteliales en las vénulas.
6.Retención primaria de sodio y agua. El balance positivo de sodio (aumento de sodio en el extracelular)
aumenta el volumen del compartimiento extracelular con salida de agua del intracelular. Además, el
aumento de la osmolaridad extracelular estimula centros de la sed hipotalámicos y esto lleva a un
aumento de la ingesta de agua. También el aumento de la osmolaridad extracelular libera mayores
cantidades de hormona antidiurética, la cual hace aumentar la reabsorción de agua en el túbulo colector
y desciende la excreción de agua por la orina. Todo lleva a la expansión del extracelular y a la aparición
de edema.
La participación de diversos mecanismos patogénicos en un mismo caso de edema, la podemos
graficar con un ejemplo de edema localizado asociado a una flebotrombosis en una extremidad inferior.
Se produce primero un aumento de la presión hidrostática venosa, luego, por hipoxemia, un aumento de
la permeabilidad y con esto, el escape de abundante cantidad de proteínas, lo que llevará a una
hipoalbuminemia relativa local, sumándose así en forma sucesiva tres mecanismos patogénicos
diferentes.
Consecuencias del eeedema
1. Perturba el metabolismo celular y puede llevar a la necrosis, como en algunos estados esponjosos
del encéfalo.
2. Favorece la inflamación y la extensión de este proceso.
3. En casos de edema crónico puede condicionar fibrosis (regresión con defecto).
4. En órganos vitales como encéfalo y pulmones, puede producir la muerte.
5. Puede producir dolor por compromiso nervioso, compresión de vísceras (atelectasia pulmonar) y
perturbaciones funcionales diversas según el órgano comprometido (disfonía por edema laríngeo,
ceguera por edema del nervio óptico).
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V UNIDAD
INMUNOPATOLOGÍA
1.- CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL SISTEMA INMUNITARIO
La respuesta inmune involucra a una vasta y compleja red de elementos celulares y humorales
que componen los mecanismos defensivos dirigidos contra un amplio espectro de agentes extraños,
denominados antígenos.
El hombre habita en un entorno lleno de sustancias capaces de provocar respuestas
inmunitarias. El contacto con el antígeno no sólo produce la inducción de una respuesta inmunitaria
protectora, sino que también puede causar reacciones dañinas para los tejidos.
Células del sistema inmunitario
• LINFOCITOS T (LT)
• LINFOCITOS B (LB)
• MACROFAGOS
• CELULAS DENDRÍTICAS Y DE LANGERHANS
• CELULAS CITOLITICAS NATURALES (NK)
Organos involucrados
• Generativos o primarios : médula ósea y timo.
• Periféricos : bazo, linfonódulo y tejido asociado a mucosa.
Citocinas, moléculas mensajeras del sistema inmunitario
La inducción y regulación de la respuesta inmunitaria depende de las múltiples interacciones
que tienen lugar entre los linfocitos, monocitos, células de la inflamación y células endoteliales. Muchas
de tales interacciones son cognoscitivas e implican un contacto directo entre dos células; sin embargo,
en otras muchas interacciones y funciones efectoras intervienen los mediadores solubles de acción
breve que se conocen como "citocinas". Este término abarca las linfocinas, monocinas y otros
polipéptidos que regulan las respuestas inmunitarias, inflamatorias y reparativas del huésped.
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Se han tratado de clasificar en 4 categorías :
• Citocinas que median la inmunidad natural:
IL- 1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), interferones de tipo 1 y la familia IL-8.
• Citocinas que regulan el crecimiento, la activación y diferenciación de los linfocitos:
IL-2, IL-4, IL-5 IL-12 y el factor transformador del crecimiento ß.
• Citocinas que activan a las células de la inflamación:
IFN-gamma, TN-alfa, linfotoxinas (TNF- beta), el factor inhibidor de la migración e IL-8.
• Citocinas que estimulan la hematopoyesis:
factor estimulante en la formación de colonias (CSF).
Son producidas y actúan en distintos grupos celulares, pueden actuar sobre la misma célula que
las produce (efecto autocrino), sobre células vecinas (efecto paracrino) o modificar funciones de muchas
células del organismo (efecto endocrino).
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Aunque inicialmente se conocieron como los antígenos que provocaban el rechazo de los
órganos transplantados, hoy se sabe que las moléculas de histocompatibilidad son de enorme
importancia en la inducción y regulación de las respuestas inmunitarias y de algunas funciones no
inmunitarias.
La función fisiológica principal de las moléculas de histocompatibilidad de la superficie celular
consiste en unirse a los fragmentos peptídicos de las proteínas extrañas, a fin de presentarlos a las
células T específicas de antígeno adecuadas. Hay que recordar que las células T, sólo son capaces de
reconocer antígenos cuando éstos están unidos a las membranas, de ahí la gran importancia de los
antígenos de histocompatibilidad en el desarrollo de la inmunidad mediada por las células T. Las
moléculas de histocompatibilidad y los genes correspondientes tienen estructuras muy complejas y
todavía no se conocen en su totalidad. Los genes que participan en el rechazo a trasplantes se ubican
en el cromosoma 6 y reciben el nombre de complejo mayor de histocompatilbilidad (CMH) antes llamado
antígeno leucocitario humano pues los CHM fueron identificados inicialmente en los leucocitos.
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Según su estructura química, su distribución tisular y sus funciones, los productos del CHM se
clasifican en tres categorías :
Clase I : Lo expresan todas las células nucleadas y las plaquetas. Los antígenos de clase I están
constituidos por un heterodímero compuesto por una cadena polimorfa alfa o cadena pesada que se
halla unida mediante enlaces covalentes a un péptido más pequeño no polimorfo que recibe el nombre
de beta 2-microglobulina. Estas moléculas se unen a los péptidos que proceden de proteínas que, como
los antígenos virales, han sido sintetizados en el interior de las células. La generación de fragmentos
peptídicos dentro de la célula, su asociación a las moléculas de CHM y su transporte a la superficie
celular constituyen un proceso muy intrincado, en el intervienen complejos proteolíticos (proteasomas)
que digieren las proteínas antigénicas para formar péptidos más cortos, y proteínas de transporte, que
acompañan a los fragmentos así formados desde el citoplasma hasta el retículo endoplásmico (RE). En
el RE, los péptidos se unen al surco de las cadenas pesadas de clase I que se acaban de sintetizar ;
estas cadenas se unen entonces a al beta 2-microglobulina y forman un trímero estable capaz de ser
transportado a la superficie celular para su presentación a los linfocitos CD8+. En esta interacción, el
RCT reconoce el complejo CHM-péptido ; la molécula CD8+, que actúa como correceptor, se une al
dominio alfa no polimorfo de la cadena pesada de clase I. Hay que tener en cuenta que las células T
citotóxicas CD8+sólo son capaces de reconocer los antígenos virales (o de otro tipo) cuando les son
presentados formando un complejo con los antígenos de clase I propios. Para las células T, las
moléculas CHM propias son aquellas con las que se han criado durante su maduración en el timo.
Puesto que una de las misiones más importantes de las células T CD8+ consiste en eliminar las células
T infectadas por virus, resulta de sentido común que la expresión de los antígenos de clase I se
encuentre tan ampliamente difundida.
Clase II : Lo expresan sólo las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas y
células de Langerhans). También es un heterodímero formado por una cadena alfa y otra beta unidas
en forma no covalente. La naturaleza de los péptidos que se unen a las moléculas de clase II difiere de
aquellos que se unen a las de clase I . En general las moléculas de clase II presentan antígenos
exógenos (microbios extracelulares y proteínas solubles) previamente introducidos en la célula y
procesados por sus endosomas o lisosomas. Una vez disociados, los péptidos resultantes de la acción
proteolítica se asocian a los heterodímeros de clase II presentes en el Retículo Endoplásmico. Por
último, el complejo péptido-CHM se desplaza hacia la superficie celular, donde puede ser reconocido
por las células colaboradoras T CD4+ . Durante esta interacción, la molécula CD4 actúa como
correceptor. Dado que las células T CD4+ sólo pueden reconocer los antígenos en el contexto de las
moléculas de clase II propias, a veces se dice que tienen restricción de clase II. La misión de los
antígenos de clase II en la inducción de las células T colaboradoras tiene gran importancia en la
regulación genética de la respuesta inmunitaria.
Clase III : son las encargadas de la síntesis de las moléculas del complemento.
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2.-ALTERACIONES PATOLOGICAS DEL SISTEMA INMUNE
Aunque imprescindible para la supervivencia, el sistema inmunitario es como la proverbial
espada de doble filo. Puede un sistema inmunitario hiperactivo ser causa de enfermedad, como ocurre
en las reacciones alérgicas masivas por picadura de abeja (hipersensibilidad). El sistema inmunitario
puede perder su capacidad normal para diferenciar lo propio de lo extraño, desarrollando reactividad
hacia los propios tejidos y células del sujeto (autoinmunidad). En una tercera serie de trastornos, los
estados de inmunodepresión hacen al hombre presa fácil para las infecciones y quizás, de tumores
(inmunodeficiencias).
Las alteraciones del sistema inmune se pueden clasificar en 3 grandes grupos :
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones inmunológicas que ocurren frente a diferentes tipos de antígenos, en algunos
casos pueden producir daño tisular. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser iniciadas ya sea por
la interacción entre antígenos y anticuerpos o bien, reacciones mediadas por células. Las alteraciones
producto del daño tisular por reacciones inmunes han sido clasificadas de acuerdo a los mecanismos de
daño
tisular,
ya
sea
producto
de
anticuerpos,
complejos
antígeno-anticuerpos
o
células
inmunocompetentes.
Una forma de clasificar las reacciones de hipersensibilidad está basada en los mecanismos
inmunológicos que median la lesión. La clasificación de Geel-Coombs reconoce 5 grupos
fundamentales:
Hipersensibilidad tipo I
La anafilaxia (ana: nuevo, laxia: protección), puede ser definida como el desarrollo de
reacciones inmunológicas que ocurren dentro de los minutos posteriores a la combinación entre el
antígeno y el anticuerpo y que está basada en la liberación de mediadores vasoactivos a partir de
células cebadas y basófilos. Esta reacción puede ser local o general.
En el hombre las reacciones tipo 1 están mediadas por inmunglobulina E, también llamadas
anticuerpos reargínicos. En algunos sujetos la exposición de antígenos provoca una gran producción de
IgE por parte de los plasmocitos, encontrados en amígdala, placas de Peyer y lámina propia. Esta IgE
tiene una gran afinidad por células cebadas o mastocitos (cerca de vasos y nervios) y basófilos (en
circulación). Este anticuerpo se une a través de su fragmento Fc a la superficie celular permaneciendo
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ahí durante largo tiempo. Cuando se produce la 2° exposición al mismo antígeno se produce la unión
antígeno-anticuerpo y se desencadena una serie de reacciones que producen una poderosa liberación
de los componentes vasoactivos almacenados en los células cebadas (mediadores primarios) y de
mediadores secundarios como leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas. La degranulación de los
mastocitos es un proceso activo dependiente de calcio de la vía glicolítica. El aumento del AMP cíclico,
fosforila la membrana de los gránulos haciéndolos tumefactos, permeables al agua y al calcio. Enzimas
activadas por el calcio liberan la energía necesaria para el ensamblaje de los microtúbulos y
microfilamentos responsables del movimiento de los gránulos a la superficie con posterior liberación del
contenido. Los principales mediadores liberados en las células humanas sensibilizadas a antígenos
específicos son:
Histamina: la cual produce un aumento en la permeabilidad vascular, aumento de la secresión gástrica,
nasal, bronquial y constricción de las fibras musculares lisas.
Factor quimiotáctico de eosinófilos y de neutrófilos: el primero aparece predominantemente en
reacciones de tipo alérgico.
Sustancia de reacción lenta (SRS-A): en la actualidad dicha sustancia se ha comprobado que está
constituida por leucotrienios y son causantes de la contracción muscular mantenida al tener una acción
considerada mil veces superior al de la histamina.
Factor activador de las plaquetas: la cual produce agregación y degranulación por parte de las
plaquetas.
Proteoglicanos: como la heparina, conocido anticoagulante.
Proteasas neutras: que se liberan de los gránulos de granulocitos.
La anafilaxia generalizada ocurre generalmente después de la administración de proteínas
heterólogas como antisueros, hormonas, enzimas, polisacáridos y drogas (como los antibióticos,
ejemplo penicilina.). La gravedad de esta alteración varía de acuerdo al grado de sensibilización del
huésped siendo el cuadro más grave, el shock anafiláctico. Así posterior a algunos minutos de la
exposición al antígeno aparece broncoconstricción, vasodilatación, edema laríngeo, obstrucción de la
vía aérea, hipotensión, prurito, eritema, edema pulmonar y de no mediar tratamiento, frecuentemente
lleva a la muerte. La autopsia revela hemorragia pulmonar, edema laríngeo, dilatación de las cavidades
cardíacas, hiperemia pasiva visceral, hemorragias en mucosas y microtrombos hialinos diseminados.
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La anafilaxia local está caracterizada esencialmente por las reacciones consideradas como
alergia o atopía. Dependen de la puerta de entrada del antígeno son consideradas como enfermedades
alérgicas específicas, como por ejemplo la urticaria, rinitis alérgica, fiebre el heno, asma, conjuntivitis
alérgica etc. En estas lesiones morfológicamente se observa edema, hiperemia, exudación, aumento de
la secreción mucosa y clásicamente en el infiltrado inflamatorio la presencia de eosinófilos es muy
marcada.
Hipersensibilidad tipo II
En este tipo de hipersensibilidad los anticuerpos están dirigidos contra antígenos presentes o
absorbidos en las membranas celulares. Se incluyen dos mecanismos de citotoxicidad dependiente de
Ac, las reacciones mediadas por complemento o la mediadas por células.
Citotoxicidad mediada por complemento: en este caso se produce reacción y el anticuerpo es una IgM o
IgG que reacciona con un antígeno presente en la superficie celular de tejidos específicos. Posterior a
esta reacción se produce la activación del sistema de complemento que resulta en el daño de la
membrana celular y la lisis celular. Además, las células cubiertas por el anticuerpo (opsonizadas)
comienzan a ser susceptibles para ser fagocitadas por el sistema monocito-macrófago, pues se reduce
la carga iónica de la superficie celular, por adherencia opsónica directamente a través de Fc o por
adherencia inmunitaria mediante unión a C3. Esta reacción es frecuente de ser observada en los
glóbulos rojos, polinucleares y plaquetas, originando un cuadro denominado anemia hemolítica
autoinmune, neutropenias y púrpura trombocitopénico respectivamente. En el caso de los tejidos es
posible de observar anticuerpos contra algunos componentes de la membrana basal del pulmón y riñón
en el síndrome de Goodpasture, anticuerpos anti células tiroideas en la Tiroiditis de Hashimoto.
También en transfusiones sanguíneas, en que el donante incompatible reacciona con anticuerpos
autóctonos.
Un ejemplo de daño mediado por este mecanismo es la eritroblastosis fetal. Los isoantígenos
Rh han sido identificados sólo en el hombre y monos, no hay normalmente anticuerpos recíprocos. Así
una persona Rh (-) puede sensibilizarse a eritrocitos Rh (+). La eritroblastosis fetalis se desencadena
cuando una madre Rh (-) sensibilizada engendra un hijo Rh (+). Los anticuerpos son de tipo IgG y
pueden cruzar la barrera placentaria. La reacción con el antígeno D (Rh+) de los eritrocitos fetales
produce destrucción por adherencia opsónica y consecuente enfermedad hemolítica del recién nacido.
La severidad de la respuesta inmunitaria aumenta con embarazos ulteriores si no se previene con
antisuero anti-Rh después el nacimiento del primer hijo.
Reacciones a drogas por la formación de un complejo antigénico con la superficie de algún
elemento figurado sanguíneo y se evoca la producción de anticuerpos citotóxicos para este complejo
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célula-droga. Ej : anemia hemolítica asociada a clorpromazina o fenacetina, agranulocitosis asociada a
quinidina o amidopirina , púrpura trombocitopénico asociada a Sedormide (tranquilizante).
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células: es una forma menos conocida y que
corresponde también a este grupo de hipersensibilidad. No implica la fijación del complemento sino que
exige la cooperación de monocitos, neutrófilos, eosinófilos y células NK . La célula diana revestida por
Ac IgG a bajas concentraciones es destruida por células no sensibilizadas que poseen receptor Fc,
ocurriendo la lisis celular sin fagocitosis. Este mecanismo ha sido observado frecuentemente en forma
experimental y en el humano no presenta la misma importancia en forma aparente. Se sugiere que
juega un rol en la reacción a rechazo a trasplante, pues el receptor puede desarrollar una respuesta
humoral con anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie del injerto (rechazo hiperagudo).
Hipersensibilidad tipo III
Este tipo de reacciones es inducida por la presencia de complejos antígeno-anticuerpo los
cuales producen daño celular, como resultado de la capacidad de activar una serie de mediadores
químicos, especialmente el sistema de complemento.
Dos tipos generales de antígenos son capaces de producir el daño por complejos inmunes; el
más frecuente corresponde a un antígeno exógeno el cual puede ser una proteína extraña, productos
bacterianos, virus, etc. El otro tipo de antígenos corresponde a componentes propios del organismo, es
decir, endógenos que pueden interaccionar contra diversos componentes celulares, esencialmente
proteínas nucleares, ácidos nucleicos y componentes citoplasmáticos.
La reacción se inicia cuando el antígeno se conjuga con el anticuerpo ya sea dentro de la
circulación (complejos circulantes intravasculares tipo III A) o en espacios tisulares (complejos in situ
extracelulares tipo III B).
Los complejos formados en la circulación (III A) producen daño, especialmente en las paredes
de los vasos cuando son atrapados en algunos órganos que actúan como filtro, como la circulación
renal, pulmonar, plexos coroídeos etc. Ejemplos de ello, enfermedad generalizada : la enfermedad del
suero aguda y localizada en un órgano : glomerulonefritis o la reacción de Arthus.
El daño tipo III B puede ser por interacción de anticuerpos con antígenos endógenos secretados
por células como en el rechazo, tiroiditis, orquitis y algunas glomerulonefritis; interacción de anticuerpos
con antígenos intrínsecos presentes en membranas basales o matriz intercelular como en el síndrome
de Goodpasture, artritis reumatoídea, lupus eritematoso sistémico, penfigoide buloso etc. Interacción de
anticuerpos con antígenos tisulares, como en angeítis, alveolitis alérgica extrínseca.
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En este momento nos detendremos brevemente para mencionar algunas características del
sistema de complemento e indicar cual es su participación en la patogenia de las lesiones.
El sistema de complemento es un sistema complejo en el cual se encuentran 11 proteínas que
interactúan para producir fragmentos o complejos con diferentes actividades biológicas. En la primera
etapa se requiere la presencia de un complejo antígeno-anticuerpo el cual actúa uniéndose a la primera
proteína de complemento o C1. C1 presenta 3 componentes C1q, C1r, C1s y que es denominada
también la unidad de reconocimiento. Posteriormente aparecen C2, C4, y C5, también denominado
sistema de activación enzimática y finalmente C5, C6, C7, C8, C9 considerada como la unidad de
ataque.
El complejo antígeno-anticuerpo al exponer el fragmento Fc se une con C1 especialmente a
través de C1q y ante una reacción iónica reversible. Esta unión determina que se active a C2 y C4
transformándolos en productos activos C2b 4b que va a determinar su acción sobre uno de los
componentes más importantes del complemento que es C3. C3 al ser activado se puede tranformar en
tres sustancias distintas:
- C3a o Anafilotoxina
- C3b que produce la opsonización
- el complejo C3C2C4 o complejo convertasa, el cual va a activar a C5 y secuencialmente hasta C9 que
va a tener un efecto de citólisis. La secuencia que hemos señalado a continuación se conoce como la
vía clásica del complemento.
El complemento puede ser activado por una vía alterna a través de un complejo antígenoanticuerpo, u otros antígenos que actúan directamente sobre C3. Frecuentemente la properdina es
requerida junto a la presencia de antígeno-anticuerpo para activar a C3. A su vez la activación de la
properdina puede estar determinada por algunos mitógenos y esencialmente endotoxinas.
El complemento ya mencionado que tiene diversas funciones algunas como mediador vascular
como la Anafilotoxina o C3a , la opsonización C3d, la quimiotaxis de leucocitos y monocitos (C3C5,
C5C6C7), y la lisis celular (C5C9)
Volviendo a las reacciones antígeno-anticuerpo y al daño producto de la reacción de complejos
inmunes es importante señalar que cuando se forma un complejo inmune es posible encontrarlo en dos
grandes condiciones:
a) Complejo antígeno-anticuerpo con exceso de antígenos: son en general complejos pequeños que
circulan durante bastante tiempo y se van depositando paulatinamente en diversos órganos.
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b) Complejo antígeno-anticuerpo con exceso de anticuerpos: en este caso los complejos son de gran
tamaño precipitan rápidamente tendiendo a localizarse en el sitio de introducción del Ag.
El destino de estos complejos depende estrechamente de la acción de la vía clásica del
complemento. La fijación de complemento inhibe la precipitación de complejos inmunitarios por la unión
covalente C3b, que evita la interacción Fc-Fc que se necesita para formar grandes agregados
insolubles. Estos pequeños complejos con C3b se unen al receptor CR1 del complemento sobre el
eritrocito humano y son transportados hasta el hígado donde los macrófagos los fagocitan e inactivan. Si
hay defectos en el sistema del complemento o si el sistema está saturado los complejos circulan y se
depositan en órganos filtros.
En las reacciones de hipersensibilidad por complejos antígeno-anticuerpo podemos encontrar
dos formas principales: una forma generalizada y una forma localizada.
Forma generalizada (enfermedad del suero):
Esta lesión es producida por la administración de proteínas extrañas y en la cual se producen
pequeños complejos antígeno-anticuerpo que se agregan dentro de la circulación. En el hombre la
enfermedad del suero se manifiesta por la presencia de urticaria, fiebre, edema, presencia de
adenopatías y ocasionalmente artritis, glomerulonefritis y vasculitis. Esta lesión ocurre de 8 a 12 días
posterior al uso terapéutico de antisuero (antitoxina tetánica equina) o drogas (penicilina, sulfonamidas,
tiouracilo, hidantoínicos etc.)
En la enfermedad del suero se reconocen formas agudas y crónicas. La activación del sistema
de complemento produce una disminución del complemento sérico. En la Inmunofluorescencia es
posible observar depósito de inmunoglobulina G, C3, C4, C1q, en un patrón de tipo granular. El depósito
de estas sustancias se visualiza predominantemente en las paredes vasculares. Entre la segunda
semana aparecen las lesiones inflamatorias en corazón, vasos sanguíneos, articulación y riñón. Una vez
que el sistema inmune continua la producción de anticuerpos se forman grandes complejos inmunes los
cuales son fagocitados por el sistema retículoendotelial y las lesiones empiezan paulatinamente a
desaparecer. La enfermedad crónica se produce por la exposición prolongada al Ag, un ejemplo sería la
glomerulonefritis membranosa.
Forma localizada (reacción de Arthus):
La reacción de Arthus es el prototipo y corresponde al modelo experimental de la enfermedad
por complejos tóxicos. Se observa un área de necrosis tisular en el lugar donde previamente ya se
había inyectado un Ag, la inflamación vascular se produce por el depósito del complejo inmune,
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generalmente es producida en la piel. Es una reacción alérgica inducida en presencia de exceso de
anticuerpos, en este caso circulantes producto de la primer inyección. Esta reacción se puede producir
experimentalmente al inyectar localmente un antígeno a un animal previamente sensibilizado. La
reacción de Arthus se desarrolla en algunas horas (4 a 10 horas posterior a la inyección). En esta área
se observan zonas de edema, hemorragia y ulceración secundaria a angeítis necrotizante aguda. En la
Inmunofluorescencia es posible observar algunas inmunglobulinas, fibrinógeno dentro de las paredes
vasculares especialmente en las membranas.
También en la pared vascular se observa depósito de material fibrinoide con destrucción de los
vasos. La ruptura de estos produce la extravasación sanguínea con trombosis e isquemia tisular.
Otros ejemplos de enfermedades mediadas por hipersensibilidad III son :
• glomerulonefritis postestreptocóccica
• lupus eritematoso sistémico
• panarteritis nodosa
• angeítis leucocitoclástica
• artritis reumatoídea
• eritema nodoso leproso
Hipersensibilidad tipo IV
Es una reacción mediada por linfocitos T específicamente sensibilizados. Incluye la
hipersensibilidad retardada y algunas reacciones citotóxicas celulares. La forma más conocida de
hipersensibilidad retardada es la reacción a la tuberculina o PPD (Derivado Proteico Puruficado del
Bacilo de Koch). Se inyecta tuberculina intradérmica en sujetos que han sido previamente sensibilizados
y se observa enrojecimiento e induración de la piel entre 8 a 12 horas después de la inyección, con un
peak entre 24 y 72 horas regresando lentamente. En algunos pacientes puede desarrollarse una úlcera.
Histológicamente hay acumulación de PMN y escasos basófilos, hay edema y exudación fibrinosa que
explican la induración. La hipersensibilidad tardía es iniciada por la presencia de linfocitos T de memoria
que liberan linfoquinas que amplifican la respuesta inflamatoria. Están presentes en escasa proporción
macrófagos que son los responsables del daño tisular. Estos hallazgos han demostrado la presencia de
procesos de ampliación de la respuesta y mediada por diversas sustancias secretadas por los linfocitos
denominados linfoquinas, algunos de los cuales producen la liberación celular como por ejemplo el MIF
o factor inhibidor de la migración de los macrófagos, el factor de activación de los macrófagos, factor
quimiotáctico de los neutrófilos, linfotoxinas, factores de transferencia y otros.
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En las infecciones crónicas, como tuberculosis y lepra, la liberación continua de linfoquinas lleva
a la formación de granulomas constituidos por grandes cantidades de macrófagos, células epiteloideas y
células gigantes multinucleadas.
Dentro del grupo de las reacciones citotóxicas celulares, se requiere el contacto directo con el
antígeno que pueden ser células infectadas por virus, tumores o células incompatibles, comenzando el
sistema inmunitario a producir células T citotóxicas. Estas células reconocen los antígenos en la
superficie y producen citólisis, sobreviviendo para seguir actuando.
Los linfocitos T citotóxicos cumplen un papel fundamental en el rechazo a transplantes (rechazo
hiperagudo, agudo y crónico), en las infecciones virales (como la hepatitis B), y en la inmunidad frente a
los tumores. También es posible observar la citotoxicidad mediada por macrófagos. Los macrófagos
pueden ser activados por linfocitos T o bien directamente y en forma inespecífica ser citotóxicos.
Hipersensibilidad tipo V
En estos casos los anticuerpos están dirigidos hacia los receptores la superficie celular,
pudiendo alterar y modificar la función sin causar lesiones tisulares ni inflamación.
Un ejemplo clásico es la enfermedad de Basedow-Graves en que existe hipertiroidismo por
actividad estimulatoria de sus células. Esta hipersensibilidad es producida por un IgG tiroestimulante,
conocida antiguamente como estimulador tiroideo de acción prolongada. El anticuerpo es anti-receptor
de TSH y al unírsele simula la acción de la TSH <Imagen>.
Actividad neutralizante o inhibitoria se observa cuando la unión del anticuerpo inhibe hormonas,
toxinas, enzimas receptores , factores de crecimiento o de la coagulación . Por ejemplo en la Miastenia
Gravis se ha demostrado un anticuerpo que reacciona contra los receptores de acetilcolina de la placa
motora alterando la transmisión y causando debilidad muscular.
3.- RECHAZO A TRASPLANTES
Los rechazos a trasplantes generalmente corresponden a reacciones de hipersensibilidad. El
más estudiado es el rechazo renal, pero también se realizan en piel, corazón, pulmón, hígado, bazo,
médula ósea y órganos endocrinos. El empleo de los trasplantes como tratamiento en el ser humano se
ha encontrado con una serie de dificultades que están dadas esencialmente por el no reconocimiento
como propio por parte del huésped del tejido trasplantado. Así es necesario cierto grado de
compatibilidad entre el fenotipo celular del donante y el del recipiente (por lo que se recomienda el
- 206 -
trasplante entre familiares). Diversos mecanismos han sido implicados en el rechazo. Los antígenos
responsables del rechazo en el hombre están dados por el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA).
El rechazo es una reacción compleja que es mediada por células o por anticuerpos circulantes.
Sin embargo cada uno de estos dos mecanismos juega diversa importancia y se reflejan
histológicamente en el proceso del rechazo.
Reacciones mediadas por células T
Los linfocitos participantes son los LT citotóxicos y los LT CD4 estos últimos involucrados en la
hipersensibilidad retardada. El proceso comienza cuando los linfocitos T del receptor se encuentra con
los Ag HLA del donante, ya sea en el órgano trasplantado o migrando al ganglio linfático. Se cree que
las células dendríticas intersticiales del donante serían los inmunógenos más importantes. Los
precursores de las células CD8 que tienen clase I se activan y diferencian a LT maduros. La
identificación de especificidad tipo II desencadena la proliferación de CD4 liberando citocinas (IL 2, 4, 5)
que aumentan la permeabilidad vascular y favorecen los acúmulos de linfocitos y macrófagos.
Algunos estudios han demostrado en animales timectomizados presencia de un grado de
respuesta inferior al rechazo del tejido trasplantado. Así en aquellos sujetos portadores de deficiencias
genéticas en la función tímica presentan menor grado de rechazo.
Reacciones mediadas por anticuerpos
Los estudios iniciales sugerían que la inmunidad humoral no jugaba un rol importante en el
rechazo al trasplante, en la actualidad se aceptan 2 formas principales :
1. Anticuerpos circulantes preformados: los cuales ocurren en aquellos recipientes que han sido
sensibilizados con la proteína o con proteínas extrañas al trasplante. Estos componentes antigénicos
que están circulando tienden a producir y explicar la reacción hiperaguda.
2. Después del trasplante : aparecen una serie de antígenos que empiezan a circular a partir del órgano
trasplantado especialmente del endotelio vascular. El receptor produce una serie de anticuerpos contra
estos antígenos extraños de acuerdo al grado de histocompatibilidad. Estos anticuerpos pueden causar
daño por diversos mecanismos incluyendo la citotoxicidad dependiente del complemento, citólisis
mediada por anticuerpos mediada por células y el depósito de complejo antígeno-anticuerpo. El tejido
inicial en el rechazo a trasplante parece ser la vasculatura. En esta lesión tiende a producirse
inflamación y destrucción de los vasos con la vasculitis correspondiente.
- 207 -
Morfología del rechazo a los transplantes
Se tomará como ejemplo el riñón <Imagen>aunque todos los órganos presentarán
características similares.
En la actualidad es posible distinguir 3 formas distintas de rechazo :
Rechazo hiperagudo
El rechazo ocurre inmediatamente después del trasplante, es debido a la presencia en el
receptor de anticuerpos circulantes preformados que se depositan en los endotelios vasculares. Es una
reacción que ocurre dentro de los primeros minutos cuando el cirujano realiza la anastomosis de las
estructuras vasculares. El órgano en un rechazo hiperagudo adopta una coloración cianótica, moteada,
disminuye rápidamente su consistencia y a penas excreta orina sanguinolenta. En algunos casos este
proceso puede ocurrir algo más lentamente en horas posteriores. Histológicamente la lesión está
caracterizada por una reacción de Arthus : acumulación de neutrofilos alrededor de las arteriolas,
glomérulos y capilares, Ig y complemento se depositan en las paredes y destruyen el endotelio además
se observan trombos de fibrina y plaquetas. Este tipo de reacción lleva rápidamente a la destrucción y
necrosis del tejido trasplantado por lo que frecuentemente debe ser removido.
Rechazo agudo
Esta forma de rechazo puede ocurrir dentro de algunos días después del trasplante en
receptores sin tratamiento o aparecer bruscamente al cabo de meses o años cuando la terapia
inmunosupresora es disminuida o suspendida. Es una combinación de lesiones de origen celular y
humoral.
En la actualidad se considera que existen 2 formas de rechazo agudo :

Rechazo agudo celular : es frecuentemente observado dentro de los primeros meses posterior al
trasplante y frecuentemente es acompañado de un aumento en la concentración de creatinina y
signos de insuficiencia renal. Histológicamente se produce una extensa infiltración intersticial
mononuclear con edema y hemorragia intersticial. En el caso del hombre el infiltrado inflamatorio
corresponde a linfocitos pequeños (linfocitos CD4 y CD8) y células plasmáticas <Imagen>. Llama la
atención la presencia de destrucción focal y la ausencia de un componente vascular. Este tipo de
rechazo celular en ausencia de vasculitis responde precozmente a la terapia inmunosupresora.
- 208 -

Rechazo agudo vascular (rechazo humoral o vasculitis) : se observa frecuentemente en los primeros
meses después del trasplante o cuando el tratamiento inmunosupresor es interrumpido. Estos
pacientes muestran en forma inmediata y persistente una disminución de la función que no
responde al tratamiento inmunosupresor. Las lesiones histológicas consisten en una vasculitis
necrotizante con necrosis endotelial, infiltración polimorfonuclear <Imagen>, depósito de
inmunoglobulinas, complemento, fibrina <Imagen> y trombosis . El proceso puede llevar a la
necrosis cortical con verdaderos infartos.
Rechazo crónico
Casi todos los casos de rechazo agudo pueden controlarse con un tratamiento inmunosupresor por lo
que los injertos muestran cambios de tipo crónico. Este tipo de rechazo se observa frecuentemente
entre los 4 a 6 meses y regresa paulatinamente. Los cambios vasculares consisten en una marcada
fibrosis de la íntima principalmente de las arterias corticales. La lesión predominantemente comienza
como una arteritis proliferativa. Las lesiones vasculares isquémicas se manifiestan por esclerosis e
hialinización de los glomérulos, fibrosis intesticial y atrofia tubular. Lo acompaña un infiltrado de células
mononucleares como eosinófilos y células plasmáticas. Histológicamente no se observan patrones
constantes siendo dificil de diferenciar por ejemplo de una enfermedad glomerular recidivante. La
función renal progresivamente va disminuyendo hasta desaparecer. Las marcadas alteraciones
estructuras tienden a producir lesiones predominantemente de tipo isquémica que no ceden al
tratamiento.
Ejemplos rechazo renal
- <Imagen>.
- entero <Imagen>, corte <Imagen>del mismo caso.
-<Imagen>
4.- AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES
El sistema inmune desarrolla una respuesta en forma beneficiosa contra aquellos antígenos
nocivos generalmente exógenos. En algunas ocasiones se observa una respuesta inmune contra
antígenos propios del huésped, esta observación descrita por Ehrlich como "horror autotóxico" pone de
manifiesto la gran sensibilidad de este sistema encargado por la destrucción de la mantención de las
barreras contra agentes extraños y patógenos. El sistema inmune posee una serie de características
propias de la especie y de la raza, y por consecuencia es capaz de reconocer sus componentes como
propios es decir, mantiene consigo mismo un estado de tolerancia inmunológica.
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La enfermedades autoinmunitarias son producidas por una reacción autoinmunitaria que puede
definirse como la incapacidad del organismo para reconocer lo propio e incluye cualquier respuesta
inmunitaria de células y tejidos. Los conceptos del reconocimiento de lo propio y lo extraño están
basados en una serie de teorías y de demostraciones experimentales. Así la incorporación de antígenos
antes de la maduración del sistema inmune en general puede inducir la tolerancia, entendiéndo por
tolerancia inmunológica al estado en el cual el individuo es incapaz de desarrollar una respuesta
inmunitaria a un antígeno específico. Por otro lado en el sujeto adulto las dosis repetidas y progresivas
de un antígeno son capaces de inducir tolerancia. Existe un sin número de teorías que intentan explicar
los fenómenos de tolerancia inmunológica.
Teoría de los clones prohibidos de Burnett (delección clonal)
En la actualidad esta teoría no es la más aceptada como explicación a la tolerancia
inmunológica. En esta se daba cuenta de que la exposición a los antígenos propios que iba a tener el
sujeto en edades adultas eran presentados al sistema inmunocompetente y aquellos que no lo eran, o
bien, eran destruidos o aislados en compartimentos predominantemente de orígen tímico. La aparición
de la autoinmunidad habría o sería explicada por la permanencia o la liberación de estos clones
prohibidos.
Teoría de la inhibición-supresión
Para que los linfocitos presenten receptores para sus propios antígenos se requiere que estos
sean frecuentemente estimulados y de hecho existen antígenos que normalmente no son expuestos
como por ejemplo algunos antígenos intracelulares y que producto de procesos patológicos,
traumatismo, intervenciones quirúrgicas, etc., son expuestos al sistema inmunológico con la
consecuente aparición de anticuerpos.
En la actualidad se han postulado 12 teorías respecto a la aparición de la autoinmunidad, es
decir, una pérdida de la tolerancia. En general cada una de estas y por separado da cuenta de procesos
y eventos puntuales en el desarrollo de la autoinmunidad. Estas teorías varían desde la liberación de
antígenos secuestrados, disminución de la función supresora, aumento de la actividad helper, defectos
tímicos, presencia de clones anormales, defecto en presentación de antígenos por parte del sistema
monocito-macrófago, defectos en las células troncales, defectos en los genes, factores virales, factores
hormonales, etc. Como se podrá apreciar la complejidad del proceso aún no está completamente
comprendido. Pese a ello en algunas condiciones patológicas el organismo es capaz de despertar una
respuesta contra células, tejidos, sistemas, o bien el organismo entero.
- 210 -
Las estructuras que poseen antígenos MHC o HLA juegan un importante papel en la inmunidad
y reconocimiento de lo propio en la diferenciación celular y tisular. Los antígenos en la superficie celular
necesitan asociarse a moléculas MHC tipo I o II para ser reconocidas por linfocitos T en el desarrollo de
una respuesta inmunitaria normal. Se ha descrito asociación significativa entre HLA y algunas
enfermedades dependiendo de la distancia entre ambos genes. El mecanismo por el cual los alelos HLA
se asocian con esta susceptibilidad se desconoce. Las enfermedades que se relacionan con el HLA son
enfermedades inflamatorias (HLA B27 con espondilitis anquilosante), enfermedades metabólicas
hereditarias (HLA A3 y hemocromatosis), enfermedades autoinmunitarias y deficiencias del
complemento.
En resumen se consideran dos categorías de mecanismos de autoinmunización los que
involucran cambios o modificacionesde Ag y los que resultan del alteraciones del aparato inmunitario.
Estos mecanismos no se excluyen mutuamente, sino que aparentemente coexisten en muchas
enfermedades.
La patogenia de las enfermedades autoinmunes pueden ser explicadas por:
1. Anticuerpo contra antígenos celulares o intracelulares, modificados o no.
2. Formación de complejos inmunes de autoantígenos con autoanticuerpos en sustancias intercelulares
y fluídos corporales o en la circulación general. Dependiendo de su tamaño estos complejos pueden
circular o depositarse.
3. Linfocitos T sensibilizados con daño mediante mecanismos aún no comprendidos (linfoquinas).
Dentro del grupo de la enfermedades autoinmunes se pueden observar aquellas que son
órgano-específicas, aquellas contra el tejido conjuntivo y otras que son dificilmente clasificables.
Enfermedades órgano específicas
Estas en general se caracterizan por la destrucción casi siempre inflamatoria de un tejido
glandular y presenta en el suero de los pacientes autoanticuerpos que reaccionan contra componentes
celulares. Dentro de estos tenemos el tiroides, mucosa gástrica, corteza suprarrenal, glándulas
paratiroides, células de los islotes pancreáticos, etc.
La tiroiditis autoinmune representa un ejemplo de enfermedad caracterizada por la destrucción
del epitelio glandular, secundariamente la aparición de fibrosis. Estas lesiones generalmente son difusas
y pueden tener diversos grados de severidad. Dentro de este grupo de enfermedades está la tiroiditis de
- 211 -
Hashimoto en la cual aparecen anticuerpos contra la hormona tiroídea, contra el coloide y contra la
membrana celular del epitelio tiroídeo. Esta enfermedad es más frecuente en mujeres.
La gastritis crónica autoinmune es más frecuente en las mujeres que en los hombres y su
incidencia aumenta con la edad. En esta enfermedad es posible identificar anticuerpos contra las células
parietales gástricas y solo ocasionalmente anticuerpos contra el factor intrínseco esencial para la
absorción de la vitamina B12.
Otras enfermedades clasificadas dentro de este grupo son la enfermedad de Graves y la
anemia hemolítica autoinmune.
Enfermedades autoinmunes del tejido conjuntivo
En este grupo están consideradas una serie de enfermedades algunas relacionadas, otras de
asociación aparente. Dentro de estos grupos están el Lupus Eritematoso Diseminado, la Artritis
Reumatoide, la Dermatomiocitis, Esclerodermia, Vasculitis, etc.
En estas enfermedades existe un sin número de anticuerpos contra las diferentes fracciones o
estructuras celulares como en el caso de los anticuerpos nucleares presentes en el lupus eritematoso,
anticuerpos antiADN, anticuerpos antimitocondriales como en la cirrosis biliar primaria, anticuerpos
antimusculares lisos, etc. Las manifestaciones en general dependen de la patogenia del daño celular, la
mayor parte determinada por la circulación de complejos antígeno-anticuerpo, los cuales se depositan
en los endotelios vasculares de acuerdo a su tamaño. En este grupo general de enfermedades de
patogenia autoinmune son frecuentes las manifestaciones como la carditis, glomérulonefritis, dermatitis,
inflamación de la serosa, etc.
En la mayor parte de estas enfermedades es posible determinar la presencia de
inmunoglobulina, complemento, fibrina en las lesiones mediante el uso de inmunofluorescencia.
Los requisitos para considerar una enfermedad como autoinmunitaria es la presencia de una
reacción autoinmunitaria, evidencias clínicas y experimentales de que la reacción no es secundaria a
daño tisular, que haya ausencia de otra causa bien definida de enfermedad y un modelo que lo apoye.
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5.- INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
La mayor parte de las inmunodeficiencias primarias son de causa genética y afectan a la
inmunidad específica (humoral o celular ), o a los mecanismos de defensa inespecíficos del huésped,
mediados por las proteínas del complemento o por ciertas células, como los fagocitos o las células NK
(natural killer). Aunque en un principio se pensó que eran muy raras, algunas de sus formas, como el
déficit aislado de IgA, son frecuentes y, en conjunto, suponen un importante problema, sobre todo en los
niños. La mayoría de las inmunodeficiencias primarias se manifiestan ya en la lactancia, entre los 6
meses y los 2 años de edad, y se descubren debido a la tendencia que estos lactantes y niños muestran
a desarrollar infecciones recidivantes.
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X de Bruton
Frecuente de inmunodeficiencia primaria que se caracteriza por una ausencia prácticamente
total de inmunoglobulinas séricas, aunque a veces pueden encontrarse pequeñas cantidades de IgG. Es
una enfermedad ligada al cromosoma X que sólo padecen los varones. Las infecciones recidivantes y
graves suelen iniciarse hacia los ocho o nueve meses de edad, cuando el lactante ha perdido por
completo las inmunoglobulinas maternas. Los microorganismos patógenos más frecuentes son los
piógenos (Stafilocos, Haemophilus influenzae) y los pacientes sufren conjuntivitis, faringitis, otitis
medias, bronquitis, neumonias e infecciones cutáneas recidivantes.
La incidencia de enfermedades autoinmunitarias es mayor en los pacientes con enfermedad de
Bruton. (tipo artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la dermatomiositis y otras enfermedades
autoinmunitarias).
La ausencia de la población celular B en la sangre es prácticamente total. Los ganglios linfáticos
y el bazo no tienen centros germinales y no existen células plasmáticas, en los ganglios, bazo, médula
ósea, tejido conjuntivo. Las amígdalas están especialmente mal desarrolladas o son rudimentarias. Sin
embargo, el número de células T circulantes y en los tejidos es normal y su función. El gen responsable
de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
Inmunodeficiencia variable común
Constituye un grupo heterogéneo de enfermedades, puede ser congénita o adquirida,
esporádica o familiar (con un modo de transmisión hereditaria inconstante). La característica común a
todos los pacientes es la hipogammaglobulinemia, que generalmente se extiende a todas las clases de
anticuerpos, aunque en ocasiones sólo afecta a la IgG. La base de la deficiencia inmunitaria es variable,
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la mayor parte de los pacientes con inmunodeficiencia variable común (IVC) tienen un número total de
células B en la sangre y tejidos linfoides. Sin embargo, estas células B no son capaces de diferenciarse
a células plasmáticas. En casi todos los casos, el defecto de la diferenciación terminal de las células B
es intrínseco de los linfocitos B, es decir, éstos no secretan cifras normales de inmunoglobulinas, ni
siquiera en presencia de células T colaboradoras y hallándose ausentes todas las células T
potencialmente supresoras.
Las manifestaciones clínicas son las de una deficiencia de anticuerpos, es decir, infecciones
bacterianas recidivantes. Histológicamente, las áreas de células B de los tejidos linfoides (folículos
linfoides de los ganglios, bazo o intestino) son hiperplásicas. Además de infecciones bacterianas, los
pacientes con IVC son también propensos a desarrollar graves infecciones por Enterovirus Herpes
zoster recidivante y diarrea persistente causada por Giardia lamblia.
Déficit aislado de IgA
El déficit aislado de IgA es una inmunodeficiencia muy frecuente. Los pacientes afectados
tienen cifras extraordinariamente bajas de IgA, tanto sérica como secretora. Este trastorno puede ser
familiar o adquirido en asociación con toxoplasmosis, sarampión o algunas otras infecciones virales.
Existe una disminución de las defensas mucosas que se traduce en infecciones de los aparatos
respiratorio, gastrointestinal y urogenital. Los pacientes sintomáticos suelen desarrollar infecciones
respiratorias y diarrea recidivantes. Presentan mayor frecuencia de enfermedades autoinmunitarias y
alérgicas. Como la IgA secretora actúa normalmente formando una barrera mucosa frente a las
proteínas y antígenos extraños, puede suponerse que la absorción no regulada de antígenos proteicos
extraños desencadena respuestas inmunitarias anormales .
Síndrome de DiGeorge
Este es un ejemplo de déficit selectivo de células T que deriva de la falta de desarrollo de la
tercera a cuarta bolsa faringea. Esta última da lugar al timo, las paratiroides, algunas de las células
claras del tiroides. Por tanto estos pacientes tienen una ausencia total de respuestas inmunitarias de
tipo celular (debida a la hipoplasia o ausencia de timo), tetania (debida a la ausencia de paratiroides ) y
cardiopatías congénitas y malformaciones de los grandes vasos. La ausencia de inmunidad celular se
refleja en los bajos recuentos de linfocitos T circulantes y la pobreza de las defensas frente a
determinadas infecciones virales y por hongos. E1 número de células plasmáticas en los tejidos linfoides
es normal, pero las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos y las áreas periarteriolares del bazo,
es decir, las zonas dependientes del timo, muestran una intensa depleción. Las concentraciones de
inmunoglobulinas suelen ser normales.
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El síndrome de DiGeorge no es hereditario sino, aparentemente, secundario a una lesión fetal
intrauterina que se produce hacia la octava semana de la gestación. Se han descrito pacientes con un
síndrome de DiGeorge «parcial» que tienen un timo muy pequeño pero histológicamente normal. En
estos niños, la función de las células T mejora con la edad, de forma que hacia los 5 años pueden no
tener ya déficit de células T. Cuando la ausencia de timo es completa, el trasplante de tipo fetal puede
resultar útil .
Enfermedades por inmunodeficiencia grave (EICG)
Este grupo de enfermedades por inmunodeficiencia se caracteriza por defectos combinados de
las células B y T. Los lactantes afectados son propensos a las infecciones graves recidivantes causadas
por una amplia variedad de patógenos, entre ellos Candida albicans, Pneumocystis carinii,
Pseudomonas, Citomegalovirus, varicela y muchas bacterias. Si no se hace un trasplante de médula
ósea, la muerte se produce en los primeros años de la vida. Con mayor frecuencia, el defecto de la
enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave (EICG) reside en el compartimiento celular T, con
una alteración secundaria de la inmunidad humoral. Dependiendo de la localización del gen mutante y
de la naturaleza del defecto genético, pueden encontrarse dos patrones de herencia: autosómica
recesiva y recesiva ligada al cromosoma X.
Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema (síndrome de Wiskott-Aldrich)
Es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por
trombocitopenia, eccema e infecciones de repetición . El timo es morfológicamente normal, al menos en
las primeras etapas de la enfermedad, pero durante la evolución de la misma produce una depleción
secundaria de linfocitos T en la sangre periférica y en las áreas paracorticales (dependientes del timo)
de los ganglios linfáticos, con una pérdida de grado variable de la inmunidad celular. Los pacientes son
propensos a desarrollar linfomas .
-Defectos genéticos en el sistema complemento
Se han descrito defectos hereditarios de la casi totalidad de los componentes del sistema
complemento y de dos de los inhibidores. Cuando afecta a C3, que es crítico tanto para la vía clásica
como para la alternativa, dan lugar a un aumento de la predisposición a las infecciones por bacterias
piógenas. Las deficiencias hereditarias de Clq, C2 y C4 aumentan el riesgo de enfermedades mediadas
por inmunocomplejos (LED) . La ausencia del inhibidor C1 esterasa permite la activación incontrolada
de la C1 esterasa, con la consiguiente producción de la cinina vasoactiva C2. Estos pacientes
desarrollan angioedema hereditario, caracterizado por episodios de repetición de edema localizado con
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afectación de la piel y de las mucosas. Las deficiencias de los componentes últimos de la vía clásica
(C5 a C8) facilitan las infecciones recidivantes por neisseria (gonococos, meningococos).
6.- SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Epidemiología
Aunque el SIDA se describió por primera vez en Estados Unidos y es en este país donde se han
publicado la mayoría de los casos, en la actualidad es una enfermedad conocida en más de 163 países
de todo el mundo y el número de personas infectadas por el VIH en Africa y Asia es grande y se
encuentra en expansión. Los estudios epidemiológicos llevados a cabo en Estados Unidos han
identificado cinco grupos de adultos con mayor riesgo de desarrollar el SIDA. La distribución de casos
dentro de estos grupos es la siguiente:
• Varones homo o bisexuales, constituyen el grupo más amplio y representan el 60% de los casos
publicados.
• Toxicómanos por vía parenteral, sin historia previa de homosexualidad, forman el siguiente grupo en
importancia y representan alrededor del 23 % de todos los pacientes, constituyen la mayoría de los
casos diagnosticados en heterosexuales.
• Hemofílicos , sobre todo los que recibieron grandes cantidades de concentrado de factor VIII antes de
1985, constituyen el 1% de los casos.
• Receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos (por ejemplo: plaquetas, plasma). Representan
el 2%, de los pacientes (los órganos obtenidos de donantes infectados por el VlH también pueden
transmitir el SIDA.)
• Los contactos heterosexuales de los miembros de los grupos anteriores (especialmente de los
toxicómanos) constituyen el 6% de la población de pacientes.
Cerca del 2% de todos los casos de SIDA ocurren en la población pediátrica. En este grupo, más del
80% se deben a la transmisión del virus desde la madre al hijo. El restante 20% a hemofílicos y otros
tratados con sangre o hemoderivados antes de 1985.
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Etiología
Existen pocas dudas de que el SIDA es causado por el VIH, un retrovirus humano perteneciente
a la familia de los lentivirus. A este grupo pertenecen también el virus de la inmunodeficiencia felina, el
virus de la inmunodeficiencia de los simios y el virus de la anemia infecciosa equina. Estos retrovirus no
transformadores tienen varias características comunes:
• un largo periodo de incubación, seguido de una evolución mortal lentamente progresiva.
• tropismo por los sistemas hematopoyético y nervioso.
• capacidad para provocar inmunodepresión.
• efectos citopáticos in vitro.
En los pacientes con SIDA se han aislado dos formas genéticamente distintas, aunque
relacionadas, de VIH, llamadas VIH-l y VIH-2 (Africa Occidental).
Como la mayor parte de los retrovirus tipo C, el virión del VIH-1 es esférico y contiene un centro
electrodenso rodeado de una envoltura lipídica derivada de la membrana de la célula huésped. El centro
del virus contiene cuatro proteínas centrales, entre ellas p124 y pl8, dos cadenas de ARN genómico y la
enzima transcriptasa inversa. De la envoltura viral protruyen dos glucoproteínas virales, gp 120y gp 41,
necesarias para que el VIH infecte a las células. El genoma proviral del VIH contiene genes que
codifican las proteínas centrales, la transcriptasa inversa y las proteínas de la envoltura:
<Imagen>
Patogenia
El VIH tiene dos dianas principales: el sistema inmunitario y el SNC. La clave del SIDA es una
profunda inmunodepresión que afecta fundamentalmente a la inmunidad celular y que es consecuencia
de una intensa pérdida de células T CD4+, así como de una alteración de la función de las células T
colaboradoras supervivientes.
Existen abundantes pruebas de que la molécula CD4 es, de hecho, un receptor de alta afinidad
por VIH. Ello explica el tropismo selectivo del virus por las células T CD4+ y su capacidad para infectar a
otras células CD4+, especialmente a los macrófagos .
La primera etapa de la infección es la captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por
las moléculas CD4. A ello sigue la fusión del virus con la membrana celular y su internalización. Se cree
que la fusión requiere un paso postadaptación en el que la gp 41 viral establece contacto con un
componente de la membrana celular aún no identifinado. No se sabe con certeza si las células CD4- 217 -
pueden ser infectadas por el VIH. Según algunos investigadores, algunas células, como los astrocitos,
los fibroblastos cutáneas y las células epiteliales del intestino (células que no tienen CD4 detectable, se
infectan a través de un receptor completamente distinto). La identidad de este receptor alterativo, si es
que existe, sigue siendo desconocido.
Una vez internalizado, el genoma del virus sufre una transcripción inversa que lleva a la
formación de cADN (ADN proviral). En las células T en reposo, el cADN del VIH puede permanecer en
el citoplasma, adoptando una forma episómica lineal. Sin embargo, cuando la célula T se divide, el
cADN penetra en el núcleo y es integrado en el genoma del huésped. Tras este paso, el provirus puede
permanecer bloqueado en el cromosoma durante meses o años y por tanto, la infección adquiere un
carácter latente. Otra posibilidad es que el ADN proviral se transcriba formando partículas virales
completas que emergen a través de la membrana celular.
El mecanismo por el que el VIH provoca la lisis de las células T CD4+ es la infección productiva
de dichas células. Esta paradoja ha dado lugar a muchas hipótesis que intentan explicar la pérdida de
células T CD4+ por un mecanismo distinto al de la citólisis directa, aunque algunos de los mecanismos
alternativos propuestos, descritos más adelante, pueden ser importantes, la solución verosímil de este
rompecabezas ha surgido del descubrimiento de grandes números de células CD4+ infectadas en
órganos linfoides como los ganglios linfáticos, las amígdalas y el bazo. Incluso durante los primeros
estadios de la infección por el VIH, alrededor del 20 al 30 % de las células T CD4+ de los ganglios
linfáticos contienen ADN del VIH. Aunque la mayoría de las células de los órganos linfoides son
portadoras de la infección latente, la frecuencia de producción de células T infectadas en los ganglios
linfáticos es significativamente mayor que en la sangre periférica. Se produce un agotamiento gradual
sostenido y sistemático de la población de células CD4+. Además de la muerte de las células T CD4+ a
consecuencia de la infección productiva, existen otros mecanismos indirectos que pueden contribuir a la
pérdida de linfocitos T colaboradores entre ellos están los siguientes:
• Pérdida de precursores inmaduros de las células T CD4+, bien por infección directa de las células
tímicas progenitoras bien por infección de células accesorias que secretan citocinas esenciales para la
diferenciación de las células CD4+.
• Fusión de células infectadas y no infectadas, con forrmación de sincitios (células gigantes) .
• Destrucción autoinmunitaria tanto de las células T CD4+ infectadas como de las no infectadas. La gp
120 soluble liberada por las células infectadas pueden unirse a las células no infectadas.
La pérdida de células CD4+ por mecanismos directos o indirectos provoca una inversión
creciente CD4/CD8 en la sangre periférica. Conviene recordar que el cuociente CD4/CD8 normal es de
- 218 -
alrededor de 2, mientras que en los pacientes con SIDA no es raro encontrar una relación cercana a 0.5.
Esta inversión, aunque constante en el SIDA, no debe ser considerada como diagnóstica, ya que
también puede producirse en algunas otras infecciones virales .
Además de la infección y la pérdida de celulas T CD4, la infección de los monocitos y
macrófagos es otro factor de extraordinaria importancia en la patogenia de la infeccion por VIH. Como
las células T, la mayoría de los macrófagos están en los tejidos y no en la sangre periférica, en algunos
tejidos, como el encéfalo y los pulmones, pueden identificarse en proporciones relativamente elevadas
(10 a 50 %) de macrófagos con infección productiva. No obstante, existen varias diferencias importantes
entre la infección por el VIH y de las células T y de los macrófagos
• Los macrófagos expresan niveles bajos de CD4, por lo tanto el VIH puede infectar a estas células por
la vía de la gp 120-CD4; además, el VIH puede penetrar en los macrófagos mediante fagocitosis o por
una endocitosis de las partículas de VIH cubiertas por anticuerpos mediada por el receptor Fc.
• Los macrófagos infectados liberan cantidades relativamente escasas de virus a través de su superficie
celular, pero estas células contienen un gran número de partículas virales localizadas exclusivamente
en vacuolas intracelulares.
Los monocitos y macrófagos constituyen una verdadera fábrica y reservorio del virus, que se
encuentra relativamente protegido frente a las defensas del huésped. Y además proporcionan un
vehículo seguro para que el VIH sea transportado a distintas partes del organismo, en especial hasta el
tejido nervioso.
A diferencia los monocitos son escasos en sangre y presentan defectos que consisten en una
alteración de la actividad microbicida, una disminución de la quimiotaxis, una menor secreción de IL-1,
una producción inadecuada de TNF, lo más irnportante, una escasa capacidad para presentar los
antígenos a las células T. Las células que son reservorios de virus son las que tienen receptores CD4
(linfocitos T, macrófagos) y las células dendríticas foliculares. La infección latente o crónica de bajo
grado de las células T de los macrófagos es una característica importante de la infección por el VIH. En
las primeras fases de esta infección, sólo algunas raras células T CD4+ de la sangre o de los ganglios
linfáticos expresan el virus infeccioso, pero las técnicas de PCR permiten demostrar la presencia, en el
tejido ganglionar, de hasta un 30% de células que contienen el genoma del virus. En la actualidad se
admite que el provirus integrado, sin expresión viral (infección latente), puede permanecer en las células
durante meses o años. Sólo tras la activación de la célula infectada se completa el ciclo vital del virus y
en el caso de las células T CD4+, ello significa la lisis celular.
- 219 -
Parece ser que el VIH, se propaga cuando los macrófagos y las células T del huésped sufren
una activación fisiológica. Esta activación in vivo puede ser debida a la estimulación antigénica
provocada por otros microorganismos infecciosos, como el citomegalovirus, el VEB, el virus de la
hepatitis B y el virus herpes simple.
Las células linfoides B presentan tambien alteraciones. Paradójicamente, estos enfermos tienen
hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes, a causa de la activación policlonal de la serie
B. Este fenómeno puede ser consecuencia de múltiples factores interactivos, como las infecciones por
el citomegalovirus o el VEB, ya que ambos virus son activadores policlonales de las células B, la propia
gp 120, que puede favorecer el crecimiento y diferenciación de las células B y los macrófagos infectados
por el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6, con el consiguiente incremento de la activación
de las células B. Pese a la existencia de células B activadas espontáneamente, los pacientes con SIDA
son incapaces de elaborar una respuesta de anticuerpos frente a un nuevo antígeno. La alteración de la
inmunidad humoral deja a estos pacientes predispuestos a sufrir infecciones generalizadas causadas
por bacterias encapsuladas, como streptococcus pneumoniae y haemophilus influenzae, en las que se
precisa la presencia de anticuerpos para que la opsonización resulte eficaz.
Debemos recordar que las células T CD4+ desempeñan un papel esencial en la regulación de la
respuesta inmunitaria: producen gran cantidad de citocinas, como IL-2, IL-4, IL-6, INF, factores
quimiotácticos para los macrófagos y factores de crecimiento hematopoyético como GM-CSF. Por tanto,
la pérdida de estas células influye en la práctica totalidad de las demás células del sistema inmunitario
<Imagen>.
Patogenia de la afectación del sistema nervioso central. La patogenia de las manifestaciones
neurológicas merece una atención especial porque, además del sistema inmunitario, el sistema nervioso
es la diana principal de la infección por el VIH. Los macrófagos y las células pertenecientes a la estirpe
monocito-macrófago (microglia) son las células encefálicas que sufren en mayor medida la infección por
el VIH. De hecho, la opinión general es que el VIH es transportado hasta el encéfalo por los monocitos
infectados. Sin embargo, el mecanismo de la lesión encefálica provocada por el VIH sigue siendo
oscuro. Según algunos autores, los macrófagos infectados por el VIH producen factores solubles que
pueden ser citotóxicos para las neuronas o quizás alterar su función sin necesidad de citotoxicidad
directa. Entre estos factores se encuentran citocinas, como la IL-1. También se ha defendido una lesión
directa de las neuronas por la gp 120 soluble del virus.
La comparación del VIH aislado en el encéfalo con los virus recuperados a partir de los linfocitos
indica que los cultivos de VIH encefálico constituyen un subgrupo especial del Virus del SIDA. Parece
que estas cepas crecen igualmente bien en los macrófagos y en las células T, mientras que los
recuperados a partir de linfocitos CD4+ crecen preferentemente en las células T. Este diferente tropismo
- 220 -
podría explicarse por un dominio específico de la molécula gp 120. En consecuencia, es posible que el
riesgo de lesión del SNC dependa de la cepa de VIH infectante. Según esta teoría, las cepas del virus
que crecen preferentemente en las células T podrían mostrar menos tendencia a provocar enfermedad
en el SNC.
Historia natural
Se conocen 3 fases de la enfermedad :
-La fase aguda precoz representa la respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la infección por
el VIH. Se caracteriza en primer lugar por un alto nivel de producción de virus, una viremia y una
siembra generalizada en los tejidos linfoides. Sin embargo, esta infección inicial es controlada fácilmente
gracias al desarrollo de una respuesta inmunitaria antivírica. Clínicamente, esta fase se asocia a una
enfermedad aguda autolimitada que aparece en el 50 a 70 %. De los adultos infectados por el VIH, entre
8 y 6 semanas después de la infección aparecen síntomas inespecíficos, tales como dolor de garganta,
mialgias, fiebre, erupción y a veces, una meningitis aséptica, que cede espontáneamente de 2 a 3
semanas después.
-La fase crónica media representa un estadio de contención relativa del virus que se asocia a un período
de latencia clínica. El sistema inmunitario permanece relativamente intacto pero existe una replicación
lenta, de bajo grado, del VIH, sobretodo en los órganos linfoides, que puede mantenerse durante varios
años. Los pacientes son asintomáticos o desarrollan adenopatías generalizadas y persistentes. Los
síntomas generales suelen ser leves o no manifestarse en absoluto. Las adenopatías persistentes son
síntomas generales importantes (fiebre, erupción, fatiga) reflejan el comienzo de la descompensación
del sistema inmunitario, una escalada de la replicación viral y el inicio de la fase de crisis .
-La fase final o de crisis se caracteriza por el derrumbamiento de las defensas del huésped con la
consiguiente reactivación de la replicación del virus la aparición de una enfermedad clínica. Es típico
que los pacientes sufran fiebre de larga duración más de un mes, fatiga, pérdida de peso y diarrea; el
recuento de células CD4+ desciende. Tras un período variable, sobrevienen graves infecciones
oportunistas, neoplasias secundarias o una enfermedad neurológica clínica, momento en el que se dice
que el paciente ha desarrollado el SIDA. Cualquier persona infectada por el VIH con menos de 200
células T CD4+ tiene SIDA.
<Imagen>
En ausencia de tratamiento, la mayoría, si no todos, los pacientes con infección por el VIH
progresan hacia el SIDA después de una fase crónica fue suele durar de 7 a 10 años. La fase clínica
latente es más corta en los que reciben grandes inóculos parenterales de VIH, como sucede en las
transfusiones de sangre, y puede ser más larga en personas que reciben una profilaxis antirretroviral.
- 221 -
Manifestaciones clínicas
Morfología
Las alteraciones anatómicas en los tejidos (salvo las lesiones cerebrales) no son ni específicas,
ni diagnósticas. En general, las manifestaciones anatomopatológicas del SIDA son las características de
las infecciones oportunistas generalizadas, las del sarcoma de Kaposi <Imagen> y las de los tumores
linfoides. Las muestras de biopsias tomadas de los ganglios linfáticos revelan, en las primeras fases de
la infección por el VIH, una importante hiperplasia folicular. Los grandes folículos son irregulares, a
veces con bordes aserrados y se encuentran no sólo en la corteza, sino también en la médula e incluso
pueden extenderse fuera de la cápsula. Las zonas del manto que rodean a los folículos están muy
atenuadas, por lo que parece que los centros germinales surjan del área interfolicular. Estas
alteraciones, que afectan fundamentalmente a las zonas de células B del ganglio, son el reflejo
morfológico de la activación policlonal de estas células B y de la hipergammaglobulinemia que se
observa en estos pacientes. Además de la expansión de las células B en los centros germinales y en
alrededor de los sinusoides y de los vasos sanguíneos trabeculares se encuentran células B
monocitoides activadas. Con el microscopio electrónico y con hibridación in situ, pueden detectarse
partículas del VIH en el interior de los centros germinales, donde parecen concentrarse sobre las
proyecciones vellosas de las células foliculares dendríticas, presumiblemente en forma de
inmunocomplejos. Durante la fase precoz de la infección por el VIH puede encontrarse el ADN viral en el
interior de los núcleos de las células CD4+ localizadas sobre todo en la zona del manto folicular.
Cuando la enfermedad progresa, la proliferación de las células B cesa y da paso a un patrón de intensa
involución folicular. Los folículos se encuentran depletados de células y se rompe la trama organizada
de células foliculares dendríticas. Los centros germinales pueden incluso hialinizarse. Durante este
estado avanzado, la carga de virus de los ganglios disminuye, a consecuencia, en parte, de la
desaparición de las células foliculares. Estos ganglios linfáticos quemados son atróficos y pequeños y
pueden contener numerosos patógenos oportunistas. Debido a la profunda inmunosupresión, la
respuesta inflamatoria a las infecciones, tanto en los ganglios linfáticos como en las localizaciones
extraganglionares, suele ser escasa o atípica. Por ejemplo, las micobacterias no provocan la formación
de granulomas a causa de la deficiencia de células CD4+. En los ganglios linfáticos de aspecto vacío y
en otros órganos, la presencia de agentes infecciosos puede no ser evidente si no se recurre a técnicas
especiales.
Los linfomas no Hodgkin que afectan a los ganglios y a ciertos órganos extraganglionares, como
el hígado, el aparato gastrointestinal o la médula ósea, son fundamentalmente neoplasias de células B
de alto grado de malignidad .
- 222 -
VI UNIDAD
MALFORMACIONES
1.- INTRODUCCION
Definición: las malformaciones corresponden a alteraciones en la forma, producto de un
defecto en el desarrollo.
De esta manera, aquellas alteraciones en la forma que se producen posterior al desarrollo y
diferenciación de las estructuras, no corresponden a malformaciones; circunscribiendo este grupo de
lesiones a aquellos errores en la morfogénesis.
No es la intención de este capítulo agotar en detalles la embriología, mecanismos patogénicos,
aspectos genéticos y patología especial de cada uno de los tejidos u órganos susceptibles a sufrir
malformaciones, por lo cual será una visión general de algunos aspectos que deben ser analizados bajo
el punto de vista de la patología general.
Como todo en biología entre el malformado y el sujeto normal existe un continuo, aquellas
situaciones intermedias en que no existe compromiso de la función se denomina variedad anatómica.
Las malformaciones si bien pueden comprometer una célula, muchas de estas escapan a la
observación macroscópica y eventualmente microscópica, de esta manera, las malformaciones más
frecuentemente observadas son aquellas que comprometen a tejidos, órganos, sistemas o al individuo
en su totalidad. Este hecho depende de cuan precoz haya sido la acción de el o los agentes
terátogenos, la intensidad de su acción, tiempo de exposición, etc. Mientras más precoz es la acción del
teratógeno mayor es su potencial capacidad de dañar estructuras inductoras, llegando al extremo de la
agenesia.
Las malformaciones que se producen a nivel de los tejidos se denominan hamartomas y se
expresan como lesiones de carácter seudotumoral. La mayor parte de las veces existe relación entre las
malformación y la alteración de la función, es decir, las malformaciones se acompañan la mayor parte
de las veces de una función alterada con grados variables de incapacidad funcional. Sin embargo,
existen alteraciones genéticas que comprometen predominantemente la función de genes, enzimas y
que no necesariamente determinan cambios morfológicos, ya que no alteran el normal desarrollo de las
estructuras y corresponden a errores del metabolismo; en cambio, aquellas alteraciones de genes que
- 223 -
participan en el desarrollo cuya consecuencia podría manifestarse tardíamente, deben considerarse
entre las malformaciones
FIGURA 1
Las malformaciones congénitas constituyen una importante causa de muerte en los países
desarrollados (Figura1), en los que han superado a cuadros infecciosos y complicaciones secundarias a
la prematurez
La estimación de la frecuencia de las malformaciones congénitas presenta grandes dificultades.
Una de ellas guarda relación con el diagnóstico, ya que no siempre se expresan al nacimiento, sino que
por el contrario, se diagnostican en el adulto. Por otro lado un número importante de malformaciones
son incompatibles con la vida, determinando precozmente la muerte intrauterina. La figura 2 muestra un
resumen aproximado de la malformaciones de acuerdo a su frecuencia
Genes del desarrollo
El desarrollo de las estructuras de órganos y sistemas se produce desde la tercera a la octava o
novena semana de gestación; así la acción de teratógenos en los períodos de división cigótica,
implantación y etapa de embrión bilaminar, son poco frecuentes, ya que en este periodo de
indiferenciación son resistentes a la acción de teratógenos. En este período la acción de una noxa
determina la mayor parte de las veces la muerte prenatal.
En el período embrionario es donde se produce el desarrollo y formación de la mayor parte de
los órganos, son estos los períodos de mayor susceptibilidad a la acción de agentes externos e internos
capaces de producir malformaciones. La mayor parte de las malformaciones se producen en el período
embrionario, es decir, son además congénitas y aparentes al nacimiento. Sin embargo, existen algunos
tejidos cuyo desarrollo es post natal y desde ese punto de vista pueden ser susceptibles a tener
malformaciones que no se expresen al nacimiento.
Entre los períodos críticos del desarrollo podemos mencionar : (Figura 3)
•el sistema nervioso central es más susceptible entre la tercera y la sexta semana
•genitales externos, dientes y paladar presentan una susceptibilidad mayor entre la séptima y octava
semana de gestación
•las malformaciones cardiacas se producen entre la cuarta y la sexta semana de desarrollo.
- 224 -
El desarrollo de las estructuras es un proceso complejo regulado por los genes los cuales
actúan a través de la estimulación e inhibición. De especial importancia la participación de factores de
crecimiento y moléculas de adhesión celular, las cuales regulan y modulan la proliferación y
diferenciación celular. Es frecuente de observar en el desarrollo embrionario la involución de estructuras
a través del proceso de apoptosis.
Genes de la morfogénesis
Gran parte de la malformaciones son producidas por alteraciones en los genes que regulan el
desarrollo de los órganos y tejidos. Se han observado distintos tipos de genes que juegan un rol
importante enla regulación de la transcripción de la información genética y cuyas alteraciones producen
severas malformaciones. Entre estos genes se encuentran los genes Hox (identificados en Drosófila).
Estos genes tienen una homología conservada con secuencias observadas en el ser humano. Se ha
demostrado en forma experimental el aumento o la disminución de la expresión de los genes Hox. La
deleción de estosgenes produce con frecuencia malformaciones concordantes con el período en el cual
se han alterado. Aún cuando, las relaciones que se establecen entre los genes y sus productos no han
sido identificados: el ácido retinoico es un potente regulador de algunos genes Hox; se sabe que el
ácido retinoico es un teratógeno y que es capaz de conectar a los genes Hox con otros genes para
ejercer su acción. En los animales la exposición al ácido retinoico produce expresión de los genes Hox
además de una gran variedad de malformaciones congénitas cuya naturaleza depende de la dosis y el
momento en que se produce la exposición (Figura 4).
exposición (Figura 4).
<Imagen>
FIGURA 4
Otros genes denominados genes Pax son un grupo de genes que codifican proteínas de unión
al ADN y cuando se alteran (mutación), provocan malformaciones, especialmente en los hombres. El
mecanismo de acción de los genes Pax es aún desconocido, sin embargo, se sabe que son capaces de
inducir la transformación neoplásica en algunos tejidos.
Etiología general de las malformaciones
La teratología es la disciplina que estudia las malformaciones congénitas (teratos = monstruo).
De esta manera, los elementos o agentes que son capaces de causar una malformación congénita son
teratógenos. Los teratógenos ejercen su acción observándose una marcada susceptibilidad individual y
especificidad por órganos. La patogenia de la mayor parte de las malformaciones congénitas es aún
- 225 -
desconocida (Figura 5). El desarrollo intrauterino se divide en el periodo embrionario que ocupa las
primeras 9 semanas y el periodo fetal que finaliza al nacimiento. En el periodo embrionario es donde se
produce la organogénesis fundamentalmente por el crecimiento y maduración de los órganos con una
notable disminución de la susceptibilidad a agentes teratógeros en los períodos mas tardíos.
FIGURA 5
Los teratógenos y los efectos genéticos que producen pueden actuar en distintos niveles,
alterando ya sea la proliferación celular, la migración, la diferenciación, etc.
Las malformaciones pueden ser producidas por causas genéticas o ambientales. Entre las
causas genéticas se encuentran aquellas asociadas a aberraciones cromosómicas, mutaciones
genéticas y multifactoriales. La mayor parte de los síndromes cromosómicos presentan anomalías
congénitas, así la trisomía del cromosoma 21 con síndrome de Down, alcanza una frecuencia de 1 por
cada 1.000 nacimientos. El síndrome de Klinefelter, Turner y trísomia del cromosoma 13 se encuentran
entre las malformaciones mas frecuentes producto de alteraciones cromosómicas. La gran mayoría de
estas aberraciones cito-genéticas se deben a defectos de la gametogénesis y por lo tanto no son
familiares. Sin embargo, existen anomalías cromosómicas heredables. Las mutaciones genéticas
pueden dar lugar a malformaciones importantes. Sin embargo, son infrecuentes y aparentemente de
menor importancia.
Ambientales
Los factores ambientales pueden ser clasificados de acuerdo a su naturaleza como : químicos,
físicos y biológicos, se sabe que este tipo de sustancias son capaces producir malformaciones en el
embrión pudiendo tener un rol importante en la carcinogénesis en el adulto.
Es importante destacar la diferencia entre las malformaciones producto de una alteración del
desarrollo, por la acción de un agente determinado, de la lesión congénita de carácter inflamatorio y/o
necrótico que puede producir un agente infeccioso o tóxico como es el caso de la sífilis y la
toxoplasmosis congénita. Entre los agentes biológicos, los virus han sido implicados en la producción de
una gran variedad de malformaciones. Los virus de mayor importancia son el virus de la Rubéola,
Citomegalovirus, Herpes simple, Varicela zoster, virus de la Parotiditis y el virus del SIDA.
El virus de la Rubéola es uno de los que más extensamente ha sido estudiado, observándose
un período de riesgo desde la 3ra a la 16ava semanas de desarrollo intrauerino, siendo las primeras 8
semanas de mayor susceptibilidad. Entre las malformaciones que pueden observarse se conoce como
síndrome Rubéola y está constituida por catarata, cardiopatía y sordera. La cardiopatía puede
- 226 -
corresponder a ducto arterioso persistente, hipoplasia o estenosis de la arteria pulmonar, defecto del
tabique ventricular, eventualmente una Tetralogía de Fallot.
La infección intrauterina por citomegalovirus la mayor parte de las veces es asintomática, siendo
el segundo trimestre del embarazo el período de mayor riesgo. La organogénesis que ya está casi
completa al final de primer trimestre implica que las malformaciones congénitas producidas por la
infección citomegálica son menos frecuentes.
Entre los agentes químicos y fármacos capaces de producir malformaciones existe una larga
lista dentro de las cuales se incluye la talidomida, los antagonistas del ácido fólico, hormonas, alcohol,
anticonvulsivantes, anticoagulantes, acido retinoico, etc.
Solo recientemente se ha reconocido al alcohol como teratógeno, junto a su efecto se asocia un
complejo síndrome alcohólico fetal caracterizado por retraso del crecimiento, microcefalia, defecto del
tabique interauricular, fisuras palpebrales, hipoplasia del maxilar, etc.
Entre los agentes físicos, la radiaciones ionizantes además de ser mutágenas son teratógenas.
La exposición durante el período de organogénesis puede dar lugar a malformaciones como
microcefalia, defectos craneales, espina bífida y otros. Sin embargo, la frecuencia por este tipo de
exposiciones ha ido disminuyendo en la medida en que se han identificado estos factores y se han
tomado las precauciones.
2.- SISTEMATIZACION DE LAS MALFORMACIONES
La clasificación de las malformaciones al igual que en la mayor parte de las enfermedades
debería ser etiológica, sin embargo esto no es posible ya que se desconoce la mayor parte de las
causas, y sólo aquellos casos en que existe una clara relación causa efecto se ha podido determinar. La
etiología multifactorial parece ser la causa de la mayor parte de las malformaciones, sin embargo
determinar los factores causales de sus consecuencias es a veces imposible. De acuerdo a lo anterior la
clasificación de las malformaciones puede ser de acuerdo al mecanismo patogénico, de acuerdo al
tejido, órgano o sistema, etc. Hemos creido interesante utilizar la sistematización de las malformaciones
de acuerdo a la clasificación de Schwalbe para las malformaciones dobles citada en el capítulo de
Gruber en el libro de Anatomía Patológica de Aschoff y de acuerdo a las etapas del desarrollo, en
nuestro medio mejor explicadas en los apuntes del Dr. B. Chuaqui.
- 227 -
Malformaciones por alteración del organizador (malformaciones dobles)
 Separadas.

Simétrica: corresponden a los mellizos monocigóticos.

Asimétricas. uno de los individuos es normal, el otro malformado (feto papiráceo y los acardios)
 Unidas.

Simétricas: (pagos o siameses) : toracópagos (tórax) prosopotoracópago (cara), xifópago
(esternón), onfalópago, etc.

Asimétricas. un individuo casi bien conformado o autosito unido a otro amorfo o parásito. cara
(epignato) y sacro (parásito sacral).
Malformaciones por trastorno de los inductores primarios.
 Alteraciones de la inducción cefálica: ciclopía y arrinencefalia;
 Alteraciones de la inducción caudal: sirenas y sirenoides.
Malformaciones por alteración de la topogénesis. (disrrafias)
 dorsales: craneosquisis, raquisquisis.
 ventrales: labio leporino
Malformaciones orgánicas aisladas.
Malformaciones clinicamente importantes
Mencionaremos solo algunos ejemplos a fin de dar una noción respecto del tema y su
importancia, cuya extensión sobrepasa los objetivos del curso
anencefalia y espina bífida: <Imagen>
Corresponden a un defecto en la fusión o cierre de la placa neural durante el desarrollo, la cual
se invagina transformándose en tubo neural, sino se fusiona no induce al cierre de las estructuras
óseas, exponiendo el tejido nervioso malformado directamente hacia el exterior. El cerebro
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incompletamente formado (anencefalia), muchas veces representado por remanente de tejido nervioso,
vascularizado y parcialmente cubierto por meninges, muchas veces se acompaña de acrania y en forma
ocasional de ausencia de las vertebras cervicales (craneoraquisquisis). La espina bífida corresponde a
un cierre incompleto de la columna vertebral y esta frecuentemente localizada en la región lumbar,
representando una disrrafia del sistema nervioso central. Dependiendo de la magnitud del defecto
puede observarse una espina bífida oculta, cubierta por piel y tegumentos o bien una espina bífida con
herniación a través del orificio de menínges (meningocele) o mielomeningocele cuando se acompaña de
médula espinal
Corresponden a un defecto en la fusión o cierre de la placa neural durante el desarrollo, la cual
se invagina transformándose en tubo neural, sino se fusiona no induce al cierre de las estructuras
óseas, exponiendo el tejido nervioso malformado directamente hacia el exterior. El cerebro
incompletamente formado (anencefalia), muchas veces representado por remanente de tejido nervioso,
vascularizado y parcialmente cubierto por meninges, muchas veces se acompaña de acrania y en forma
ocasional de ausencia de las vertebras cervicales (craneoraquisquisis). La espina bífida corresponde a
un cierre incompleto de la columna vertebral y esta frecuentemente localizada en la región lumbar,
representando una disrrafia del sistema nervioso central. Dependiendo de la magnitud del defecto
puede observarse una espina bífida oculta, cubierta por piel y tegumentos o bien una espina bífida con
herniación a través del orificio de menínges (meningocele) o mielomeningocele cuando se acompaña de
médula espinal.
Malformaciones inducidas por talidomida
La reducción y marcada deformación de las extremidades son malformaciones congénitas raras.
Sin embargo a partir de 1960 hubo un marcado aumento de ellas lo que fue denominado focomelia:
Estudios epidemiológicos asociaron este tipo de malformaciones con la ingesta de sedantes durante las
primeras etapas del embarazo. La talidomida es derivado del ácido glutámico y es un potente
teratógeno entre el día 28 y 50 del embarazo. Las madres expuesta a la acción de la talidomida
presentaron hijos con marcadas deformaciones esqueléticas en distintos órganos como oídos (microtia
y anotia) corazón, extremidades (focomelias) a veces ausencia de ellas (amelia).
Síndrome fetal por hidantoina
Aproximadamente el 10% de los niños nacidos de madres epilépticas tratadas durante el
embarazo con drogas antiepilépticas tienen hijos con facies características : hipoplasia de uñas y dedos
y variados defectos cardiacos congénitos. Sin embargo el efecto de los anticonvulsivantes no afecta a
todos los fetos por lo que se han observado factores genéticos que contribuyen a una mayor
susceptibilidad.
- 229 -
Síndrome fetal alcohólico
El alcohol etílico es uno de los teratógenos mejor conocido. El consumo de alcohol durante el
embarazo aumenta el riesgo de aborto. El síndrome es dependiente de la dosis y de factores genéticos,
entre el 30 y 50% de los niños nacidos de madres alcohólicas que consumen de 125 gramos de etanol
presenta este tipo de síndrome. Los niños de estas madres presentan retardo del crecimento,
microcefalia, retardo mental, fisuras palpebrales cortas, epicanto, nariz corta e hipoplasia maxilar.
Complejo torch
Es producido por distintos microorganismo como toxoplasma, rubéola, citomegalovirus y herpes
simples. Este grupo de agentes ha sido asociado a lesiones y defectos congénitos sin que
necesariamente correspondan todas a verdaderas malformaciones, sin embargo es posible citar
malformaciones cardiacas, glaucoma, cataratas, hidrocefalia, microcefalia etc.
EJEMPLOS DE MALFORMACIONES (Imágenes)
MALFORMACIONES DOBLES UNIDAS SIMETRICAS ( Pagos)
MALFORMACIONES POR ALTERACION DEL INDUCTOR CEFALICO
MALFORMACIONES POR ALTERACION DEL INDUCTOR CAUDAL
MALFORMACION POR ALTERACION DEL ORGANIZADOR, SEPARADAS ASIMETRICAS
MALFORMACIONES AISLADAS DE ORGANOS
- 230 -
PROLOGO
Prólogo de la primera versión (1998)
Este disco compacto representa el primer intento por parte de la Unidad de Anatomía Patológica
de la Facultad de Medicina de la Universidad de la Frontera de poner al servicio de los alumnos del
tercer año de las carreras de Medicina y Odontología, un medio a través del cual puedan obtener un
mayor provecho de la asignatura de Patología General. Por esta razón el esfuerzo en su realización no
ha sido lo suficiente como para que esta primera versión esté libre de errores, mas bien por el contrario,
son innumerables las fallas gramaticales y ortográficas que serán descubiertas por ustedes durante su
revisión, por lo cual su corrección y modificación no sólo será una tarea nuestra, sino de ustedes, lo que
beneficiará la edición de la segunda versión, de la cual serán participes. Hemos decidido entregar para
su uso esta versión, en el entendido que su revisión y corrección comprometía su aparición en este
semestre.
La abundante ilustración con material obtenido en nuestra Unidad, le da identidad a esta
edición, demostrando no sólo la existencia de estas patologías en nuestra Región, sino que su
almacenamiento a sido una tarea empezada hace algunos años y cuyos frutos recién empiezan a
vislumbrarse.
Esta es una edición abierta, es decir, el alumno puede extraer libremente los textos e imágenes
que requiera, puede imprimir, seleccionar, reordenar el texto y sus imágenes de acuerdo a su
conocimiento y capacidad, de esta manera, puede agregar su forma y estilo, modificar su presentación,
enriquecer los sistemas de búsqueda, crear glosarios, resúmenes, tablas, gráficos etc., en otras
palabras, tiene la libertad que un sistema computacional le ofrece a la información.
Es nuestra intención en versiones venideras, incluir todos los temas de cada una de las clases
en forma de índice, los contenidos de los pasos de macro y microscopía, la descripción microscópica e
imágenes de todas las láminas utilizadas durante el desarrollo del curso, y por que no? las preguntas de
las pruebas de la asignatura, ya que la esencia de lo que se persigue es el aprendizaje de la Patología
General, disciplina de valor incuestionable y cuya importancia es reconocida muchas veces tardíamente.
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Esperamos que este disco compacto tenga el impacto que esperamos y sea un complemento
en el programa de desarrollo en el cual ustedes son los actores principales y la calidad de su actuación
sólo será el fruto de su propio esfuerzo y dedicación.
<Imagen>
Dr. Iván Roa Esterio
Temuco Junio de 1998
Prólogo de la Segunda Versión (1999)
En esta segunda versión se han corregido algunos de los errores, se ha ampliado algunos de los
capítulos, e incorporado tanto el programa como todas las actividades prácticas de microscopía. Cada
uno de los Laboratorios además de la descripción de las láminas histológicas incluye la imagen
microscópica en distintos aumentos a fin de facilitar la comprensión.
Temuco , Marzo de 1999.
Prólogo de la Tercera Versión (2000)
Posterior a un año, las modificaciones no han sido todas las que hubiésemos querido. El
capítulo de malformaciones ha sido cambiado y el formato inicial ha cambiado, el objetivo ha sido
simplificar este capítulo, cuyo estudio en Patología General, siempre ha resultado dificultoso y por otro
lado, evitar el trasladarse del texto a al imagen perdiendo de vista el uno al otro. Así, las imágenes han
sido insertadas directamente, a fin de darle un mayor parecido a un libro.
Temuco, Marzo de 2000
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