Arboles genealógicos, teoría de coalescencia y el análisis de

Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Mariana Morando
Centro Nacional Patagónico-CONICET
Puerto Madryn. Chubut.
Gustav Klimt. The tree of life (1907)
Arboles genealógicos, teoría de coalescencia
y el análisis de polimorfismos genéticos
Filogeografía Estadística
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Fuentes utilizadas para preparar esta exposición:
*Coalescent Theory. 2009. J. Wakeley
*Population Genetics & Microevolutionary theory. 2006. A. Templeton.
*Gene Genealogies, Variation and Evolution. 2005. Hein, Schierup & Wiuf.
*Papers: Nordborg, Rosenberg, Knowles, Kunher,
*Knowles & Maddison. 2002. Molecular Ecology
*Kuhner. 2008. Trends is Ecology & Evolution
*Sites & Morando. 2009. Enciclopedia of Life Sciences
*Algunos gráficos de presentaciones de:
Uruguay),
-Dr. E. Lessa (Univ. de la Republica.
-Dr. Peter Beerli (Washington Univ.)
-Dr. Magnus Nordborg (Mendel Inst.)
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Estructura de la exposición
polimorfismos
moleculares
modelo Coalescente
*Historia
El Coalescente básico
-nivel 1-nivel 2-nivel 3-nivel 4-nivel 5-
*Importancia
*Ideas básicas
1- Matemática
2- “estado” separado de “descendencia”
3- genealogía
*Estimación de parámetros
*Aplicaciones
ejercicios
prácticos
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
muchos datos
muchos individuos
muchos loci
La Genética de Poblaciones nos puede ayudar a encontrar respuestas
a preguntas en las que los biólogos evolutivos aun estamos interesados:
✓de donde venimos nosotros y las otras especies?
✓cuan grandes son las especies?
✓estas poblaciones son especies?
✓cual es la tasa de recombinación de la especie x?
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Cual es el objetivo de la Genética de Poblaciones?
*deriva
entender las fuerzas que producen y mantienen
*mutación
variación
genética
dentro
de
una
especie
*recombinación
*selección natural
*estructura poblaciones
*transmisión al azar de material genético de parentales a descendencia
la
analizar los polimorfismos coleccionados de poblaciones naturales
¿Como?
poner a prueba modelos sobre fuerzas evolutivas
Parte de la Genética de Poblaciones teórica, considera estos factores en un marco
matemático, incluyendo matemática, teoría de probabilidades y estadística
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Teoría del
Coalescente
historia larga en la Gen. Pobl.
orientada al análisis de datos genéticos modernos
interpretar las secuencias y darles un sentido
*Malecot, varios trabajos de la década del ‘40
introdujo la idea de seguir un par de copias de un
gen hasta su ancestro común y una medida de
variación genética: identidad por descendencia
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
la Genética de Poblaciones
clásica tenia poco para decir
* ’60 datos polimórficos moleculares
hacia falta un modelo
Kimura
modelo neutral
*Kingman, 1982
*Hudson, 1983
*Tajima, 1983
*Kreitman, 1983
tratamiento matemático definitivo
recombinación
El Coalescente
proceso estocástico que representa
un marco estadístico coherente
para analizar datos de polimorfismos genéticos
primera publicación de investigación con polimorfismo de secuencias de ADN
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Kingman, 1982a, 1982b, 1982c
demostró la existencia matemática del proceso coalescente
n-coalescent
generalizo esta idea para k copias génicas
Prob (k copias sean reducidas a k -1 copias) = k (k - 1)
4N
y
que el “n-coalescente” se mantiene para un amplio rango de poblaciones con
diferentes estructuras de apareamiento
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
El Coalescente básico
-nivel 1-
interpretar las secuencias y darles un sentido
los modelos coalescentes siguen la genealogía (ancestría) de genes hacia
atrás en el tiempo, comenzando por el presente
Esto resulta ser una manera muy poderosa de pensar
sobre los polimorfismos genéticos
matemática elegante
algoritmos de simulaciones poderosos
cálculos de verosimilitud explícitos
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
el Coalescente
describe la ancestria genética
de una muestra de secuencias
bajo un modelo
genealogía del gen
grupo de relaciones ancestrales
entre los miembros de la muestra
y hace predicciones
sobre los patrones de variación genética
esto incluye tiempos a ancestros comunes, que son medidos desde el presente hasta el pasado
Es importante,
extremadamente valioso,
incluso esencial,
que
cualquier persona que analiza
datos de polimorfismos genéticos de poblaciones
tenga un
entendimiento básico
de
la teoría de coalescente
¿Cuanto?
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
¿Cuales son las ideas sobre las que se basa el modelo coalescente?
1-matemática
sigan conectados que el -nivel 5-
YA LLEGA ! ! !
2-dos ideas conceptuales:
1- dado que las variantes selectivamente neutrales no afectan el éxito reproductivo, es posible
separar el proceso de mutación neutral del proceso genealógico
En términos clásicos “estado” se puede separar de “descendencia”
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
En términos clásicos “estado” se puede separar de “descendencia”
población clonal = N = 10
repr. modelo W-F: gen. discretas
cada gen. se forma muestreando al azar N
parentales con reemplazo de la gen actual
numero de descendientes contribuido
por un individuo en particular tiene una
distribución binomial, con parámetros:
N = numero de pruebas “trials”
1 / N = prob. de ser elegido
relaciones genealógicas en una
realización particular de 10
generaciones del modelo
neutral W-F (N=10)
estados alelicos superpuestos
(“gene-dropping”)
la distribución conjunta de los números de
descendientes producidos por todos los
individuos N es multinomial simétrica
Nordborg 2000
¿cuales son las relaciones
genealógicas que surgen de esto?
NADA de esto es influenciado
por diferencias genéticas
neutras entre los individuos
la dinámica evolutiva de las variantes neutrales
se pueden modelar por “mutation dropping”
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
En términos clásicos “estado” se puede separar de “descendencia”
dada la realización de un proceso genealógico
los estados alelicos se asignan a la gen. original
las lineas de descendencia se siguen hacia adelante,
usando la regla de que los descendientes heredan
heredan el estado alelico de sus parentales a menos
que haya una mutación (que ocurre con una prob.
en cada gen.)
relaciones genealógicas en una
realización particular de 10
generaciones del modelo
neutral W-F (N=10)
NADA de esto es influenciado
por diferencias genéticas
neutras entre los individuos
estados alelicos superpuestos
(“gene-dropping”)
Nordborg 2000
los estados alelicos de un grupo de individuos se
pueden generar asignando un estado alelico a su
MRCA y luego “dropping” mutaciones en las ramas
del árbol genealógico que lleva hacia ellos
la mayoría de la historia
genealógica de la población
es irrelevante
la dinámica evolutiva de las variantes neutrales
se pueden modelar por “mutation dropping”
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
El Coalescente básico
-nivel 2-
idea básica que subyace al coalescente:
en la ausencia de selección,
los linajes muestreados se pueden ver como una
“elección” al azar sus parentales,
a medida que vamos hacia atrás en el tiempo
Genealogía de organismos
vs.
genealogía de alelos
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
2- es posible modelar la genealogía de un grupo de individuos hacia atrás en el tiempo sin
preocuparse sobre el resto de la población. Esto es consecuencia de la “elección” al azar sus
parentales en la generación anterior.
la genealogía de un grupo de individuos se puede generar simplemente siguiendo los linajes hacia atrás en el tiempo,
generación por generación, marcando las coalescencias entre los linajes, hasta que eventualmente se encuentra el MRCA
las propiedades de una muestra de dependen SOLO de su genealogía, que
se puede modelar hacia atrás en el tiempo
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
los efectos conjuntos de:
1-reproducción al azar (que causa “deriva genética”) y
2-mutaciones neutrales al azar
en determinar la composición genética de una muestra se puede modelar:
1-generando una genealogía de los individuos al azar hacia atrás en el tiempo y luego
2-superponiendo las mutaciones hacia adelante en el tiempo
esto lleva a:
1-algoritmos computacionales extremadamente eficientes
-nivel 6-
LLEGAREMOS ?
2-matemáticamente elegante, pero sobre todo
-nivel 5-
YA LLEGA ! ! !
3-gran valor heurístico:
El Coalescente básico
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
-nivel 3-
La visión de que el
PATRON DE VARIACION NEUTRAL OBSERVADO EN LA POBLACION
se puede ver como el resultado de:
MUTACIONES AL AZAR sobre
ARBOL AL AZAR
afecta profundamente en COMO PENSAMOS sobre nuestros datos
casi siempre estamos interesados en fenómenos biológicos que afectan el proceso genealógico,
pero que NO afectan el proceso mutacional (subdivisión poblacional)
desde el punto de vista de inferencia de estos fenómenos....
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
desde el punto de vista de inferencia de estos fenómenos....
contienen información sobre la
3
PROCESOS
EVOLUTIVOS
6
contiene información
sobre los
2
solo son de interés porque
1
REALIZACIONES DE
POLIMORFISMOS
SUBYACENTEPROCESOS
OBSERVADOS
NO OBSERVADA
ESTOCASTICOS
GENEALOGIA
4
5
solo es de interés porque
Dr. Lessa
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
NO IMPORTA CUANTOS INDIVIDUOS TENGA NUESTRA MUESTRA
HAY SOLO UNA GENEALOGIA SUBYACENTE PARA ESTIMAR
Esa sola genealogía puede contener mucha información sobre el aspecto
interesante del proceso evolutivo, pero si no es el caso,
entonces nuestras inferencias serán tan buenas como una muestra de uno!
Otra consecuencia de esto es que es usualmente posible entender
como los parámetros del modelo afectan los datos de
polimorfismos, si entendemos como afectan las genealogías.
por esto primero hay que entender el proceso genealógico y luego una
breve discusión sobre el proceso de mutación neutral
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
El aspecto mas importante en spp. de reproducción sexual o con algún intercambio
genético , es que los tiempos a ancestros comunes varían mucho en el genoma
Tabla 3 The International SNP Map Working Group (2001)
# SNPs
Poisson
0
1
2
3
4
8256
3040
617
99
16
Coalescente Observados
8767
2332
663
200
66
8796
2247
668
214
102
¿Por que el Coalescente explica mejor los datos?
proceso estocástico: descripción matemática de la evolución al azar de una cantidad en el tiempo
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Porque captura los procesos poblacionales que causan que los
tiempos de ancestría difieran entre los loci
este cambio a una visión restrospectiva del coalescente
Dado el presente: Que podría haber pasado?
ha reemplazado bastante la perspectiva de la
Genética de Poblaciones clásica “hacia adelante”
sin embargo,
la Genética de Poblaciones, resulta mas útil en algunos casos;
pero,
la estrecha conexión del coalescente con la muestra es un marco mas intuitivo
y eficiente que la teoría clásica para hacer inferencias sobre la genética y
demografía de las poblaciones
Numero de generaciones
antes del presente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
1
2
AB DD
BB CD
4
3
4
5
6
BB CD
AB DD
AB CD
AB CD
7
8
9
10
11
BB CD
AB DD
BB CD
AB CD
AA CC
12
13
14
15
AB CD
AB CD
AB CD
AA CC
16
17
18
19
20
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
únicos 5
sobrevivientes
3
2
1
cuello de
botella
extremo
0
no mutación en las ultimas generaciones
Genealogía de una población mamífero diploide.
Números en centros de círculos (hembras) y cuadrados (machos) son identificadores de individuos.
Locus autosómico 1 tiene alelos A y B; locus autosómico 2 tiene alelos C y D
Re-dibujado de Rosenberg & Feldman, 2002
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
genoma mitocondrial (♀)
aut 1
aut 2
diferentes cromosomas
Numero de generaciones
antes del presente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
1
2
AB DD
BB CD
4
3
4
5
6
BB CD
AB DD
AB CD
AB CD
7
8
9
10
11
BB CD
AB DD
BB CD
AB CD
AA CC
3
2
TMRCA (Y) = 1 gen
12
13
14
15
AB CD
AB CD
AB CD
AA CC
16
17
18
19
20
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
únicos 5
sobrevivientes
1
cuello de
botella
extremo
0
no mutación en las ultimas generaciones
Genealogía de una población mamífero diploide.
Números en centros de círculos (hembras) y cuadrados (machos) son identificadores de individuos.
Locus autosómico 1 tiene alelos A y B; locus autosómico 2 tiene alelos C y D
Re-dibujado de Rosenberg & Feldman, 2002
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
genoma mitocondrial (♀)
aut 1
aut 2
diferentes cromosomas
TMRCA (Y) = 1 gen
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
genoma mitocondrial (♀)
aut 1
aut 2
diferentes cromosomas
TMRCA (Y) = 1 gen
Numero de generaciones
antes del presente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
1
2
AB DD
BB CD
4
3
4
5
6
BB CD
AB DD
AB CD
AB CD
3
TMRCA (mt) = 2 gen
7
8
9
10
11
BB CD
AB DD
BB CD
AB CD
AA CC
12
13
14
15
AB CD
AB CD
AB CD
AA CC
16
17
18
19
20
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
únicos 5
sobrevivientes
2
1
cuello de
botella
extremo
0
no mutación en las ultimas generaciones
Genealogía de una población mamífero diploide.
Números en centros de círculos (hembras) y cuadrados (machos) son identificadores de individuos.
Locus autosómico 1 tiene alelos A y B; locus autosómico 2 tiene alelos C y D
Re-dibujado de Rosenberg & Feldman, 2002
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
TMRCA (Y) = 1 gen
genoma mitocondrial (♀)
TMRCA (mt) = 2 gen
aut 1
aut 2
diferentes cromosomas
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
TMRCA (Y) = 1 gen
genoma mitocondrial (♀)
TMRCA (mt) = 2 gen
aut 1 (A B)
diferentes cromosomas
aut 2
Numero de generaciones
antes del presente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
1
2
AB DD
BB CD
4
3
4
5
6
BB CD
AB DD
AB CD
AB CD
3
TMRCA (a1) = 2 gen
7
8
9
10
11
BB CD
AB DD
BB CD
AB CD
AA CC
12
13
14
15
AB CD
AB CD
AB CD
AA CC
16
17
18
19
20
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
únicos 5
sobrevivientes
2
1
cuello de
botella
extremo
0
no mutación en las ultimas generaciones
Genealogía de una población mamífero diploide.
Números en centros de círculos (hembras) y cuadrados (machos) son identificadores de individuos.
Locus autosómico 1 tiene alelos A y B; locus autosómico 2 tiene alelos C y D
Re-dibujado de Rosenberg & Feldman, 2002
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
TMRCA (Y) = 1 gen
genoma mitocondrial (♀)
TMRCA (mt) = 2 gen
aut 1 (A B)
TMRCA (a1) = 2 gen
aut 2
diferentes cromosomas
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
TMRCA (Y) = 1 gen
genoma mitocondrial (♀)
TMRCA (mt) = 2 gen
aut 1 (A B)
TMRCA (a1) = 2 gen
diferentes cromosomas
aut 2 (C D)
Numero de generaciones
antes del presente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
1
2
AB DD
BB CD
4
TMRCA (a2) = 3 gen
3
4
5
6
BB CD
AB DD
AB CD
AB CD
7
8
9
10
11
BB CD
AB DD
BB CD
AB CD
AA CC
12
13
14
15
AB CD
AB CD
AB CD
AA CC
16
17
18
19
20
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
AA CC
únicos 5
sobrevivientes
3
2
1
cuello de
botella
extremo
0
no mutación en las ultimas generaciones
Genealogía de una población mamífero diploide.
Números en centros de círculos (hembras) y cuadrados (machos) son identificadores de individuos.
Locus autosómico 1 tiene alelos A y B; locus autosómico 2 tiene alelos C y D
Re-dibujado de Rosenberg & Feldman, 2002
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 1
cuello de botella extremo
tiempo de coalescencia para 4 loci:
cromosoma Y (♂)
TMRCA (Y) = 1 gen
genoma mitocondrial (♀)
TMRCA (mt) = 2 gen
aut 1 (A B)
TMRCA (a1) = 2 gen
diferentes cromosomas
aut 2 (C D)
TMRCA (a2) = 3 gen
Debido a la naturaleza estocastica de la transmisión alelica de parentales a descendientes, los
diferentes loci tiene diferentes tiempos de coalescencia
En este ejemplo sabíamos los genotipos de todos los individuos en la población
raramente el caso
generalmente tenemos una MUESTRA de individuos
no recombinación
no transferencia horizontal
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 2
20
18
16
14
numero
12
de
generaciones
antes 10
del
presente 8
6
4
2
0
1
Genealogía de una población mamífero diploide.
Identificadores de individuos en las terminales
2
3
4
5
6
7
8
Re-dibujado de Rosenberg & Feldman, 2002
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Ejemplo 2
seleccionamos una muestra de 2 individuos:
1y2
TMRCA (1,2) = 4 gen
1y4
TMRCA (1,4) = 12 gen
1y8
TMRCA (1,8) = 20 gen
El tiempo de coalescencia para una muestra como máxima es el tiempo de coalescencia de toda la
población.
Mientras mas individuos se agregan a la muestra, el tiempo de coalescencia de la muestra se
aproxima al tiempo de coalescencia de la población
Debido a la naturaleza estocástica de la muestra, los
tiempos de coalescencia para un locus varían entre muestras
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
realísticamente, en estudios de poblaciones diploides,
los tiempos de coalescencia varían
entre loci
y
entre muestras
variación de tiempos de coalescencia entre loci
varianza en base a muchos loci independientes,
pop. sexual de N cte. = 1.16 N2
>>>>
variación de tiempos de coalescencia entre muestras
prob. tiempo coalescencia para una muestra de
tamaño n = al tiempo de coalescencia para
toda la población ~ (n - 1) / (n+1)
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
se necesitan
muchos loci
para obtener valores precisos de
El Coalescente básico
-nivel 4-
estadísticos de
distribución de tiempos de coalescencia
de una población
para
un locus
una muestra pequeña
es suficiente, en principio,
para obtener el tiempo de coalescencia
de una población
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
para
un locus
una muestra pequeña
es suficiente, en principio,
para obtener el tiempo de coalescencia
de una población
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Precalentamiento para llegar a...
El Coalescente básico
-nivel 5-
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Los estudios teóricos en Gen Pobl, se basan en nuestra habilidad de construir modelos que
capturen las características biológicas esenciales de las poblaciones, pero que son lo
suficientemente idealizados como para seguirlos matemáticamente
dos modelos comúnmente usados en Genética de Poblaciones
Wright-Fisher
&
Moran
generaciones que NO se solapan
generaciones que se solapan
poblaciones reales
el coalescente es una aproximación al proceso ancestral de una muestra bajo
estos modelos cuando el tamaño poblacional es grande, aunque algunas
características del modelo son exactas a la de Moran
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Wright-Fisher
-tamaño constante (2N alelos) y finita
-ausencia de selección y migración
reproducción azar
algunos indiv. pueden
NO contribuir
descendencia a la
generación siguiente
perdida de linajes genéticos
“mirada hacia adelante”
“mirada hacia atrás”
deriva génica
fuente del proceso
coalescente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
pasado
presente
Todos los individuos liberan muchas gametas y a partir de estos, se forman al azar
nuevos individuos para la próxima generación.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
pasado
presente
Todos los individuos liberan muchas gametas y a partir de estos, se forman al azar
nuevos individuos para la próxima generación.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
pasado
presente
Todos los individuos liberan muchas gametas y a partir de estos, se forman al azar
nuevos individuos para la próxima generación.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
pasado
presente
Todos los individuos liberan muchas gametas y a partir de estos, se forman al azar
nuevos individuos para la próxima generación.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
pasado
presente
Todos los individuos liberan muchas gametas y a partir de estos, se forman al azar
nuevos individuos para la próxima generación.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
pasado
presente
Todos los individuos liberan muchas gametas y a partir de estos, se forman al azar
nuevos individuos para la próxima generación.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Modelo demográfico de Wright-Fisher
☀El tamaño poblacional es constante
☀Cada individuo es reemplazado en la generación siguiente
☀La siguiente generación se forma al azar a partir de un pool grande de gamentas
☀Solo opera la deriva genética en las frecuencias de los alelos
Estadísticos F
F = probabilidad de que dos alelos muestreados sean
idénticos por descendencia
H = heterocigocidad esperada u observada
los estadísticos F aun son el método mas comúnmente utilizado para estimar
parámetros genéticos de datos de frecuencias de alelos
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Sewall Wright demostró que la probabilidad de que las dos copias de un gen, provengan de la
misma copia de la generación precedente es:
población finita
Prob (2 genes compartan el parental) =
P=
1
2Ne
Hay una chance de que dos 2 alelos en generación t
sean copias del mismo alelo en t
SI
Ne es cte., el nro. de alelos es cte.
-1
Hay una chance que algunos alelos en gen. t
NO tengan descendientes en gen. t
Si seguimos la ancestría de los alelos en la muestra lo suficiente hacia
atrás, TODOS van a descender de un ancestro en común.
-1
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
En cada generación hay una probabilidad
P=
1
2Ne
*Cuanto tiempo hacia atrás hay que ir hasta que todos los
alelos sean descendientes de un solo ancestro en común
*Cuan frecuentemente dos (o mas) alelos son
descendientes del mismo alelo en la gen. precedente
de que dos alelos coalescan
dependen del
Ne
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Kingman, 1982a, 1982b, 1982c
desarrolló un método poderoso para describir COMO el
tiempo hasta el ancestro común esta relacionado con Ne
coalescente
basado en describir la PROBABILIDAD de eventos coalescentes
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
pasado
tiempo
presente
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
supuesto: las poblaciones son lo suficientemente grandes que se puede ignorar la
posibilidad que haya mas de un evento coalescente en una generación [ n<<N ]
pasado
tiempo
presente
Hacia adelante: una molécula de ADN se vuelve 2 o más.
Hacia atrás: dos o mas moléculas de ADN coalescen en una sola copia en el pasado.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
Debido a la deriva, el coalescente es un proceso estocástico que incluye una
estructura discreta tipo árbol y n-1 intervalos de tiempo
pasado
ancestro común mas reciente (MRCA)
u2
tiempo
Coalescencia
presente
La distribución de los intervalos de tiempo uk
sigue una distribución exponencial con:
u3
u4
u5
Los tiempos
Ti son los
tiempos
durante los
cuales hay
exactamente
i linajes
ancestrales a
la muestra
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
lo que si nos interesa...
1. Solamente los linajes que dieron descendencia.
2. Una muestra de secuencias y no la genealogía de la población entera.
el coalescente
realización de un proceso
- Topología
- Tiempos entre eventos de coalescencia {Ti}
- Patrón de variación (mutaciones) en los alelos. Pueden o NO ocurrir.
Introducción a la Filogeografía 2009 - UNC
un poco de matemática + probabilidades...
antigüedad media del ancestro
común a todos los alelos
Var(TMRCA) = 16/2N2(π2-9)
la varianza de MRCA es muy grande!
duración media de intervalos de tiempo
entre eventos de coalescencia
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variables discretas:
distribución binomial
describen
y
numero de eventos que ocurren
en un periodo fijo de tiempo
geométrica
tiempo entre eventos
variables continuas:
distribución Poisson
y
exponencial
columna vertebral del coalescente neutral
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un proceso Poisson es un proceso de conteo K(t)
registra eventos que ocurren a tasa constante, λ, por unidad de tiempo
el numero de eventos en cualquier periodo de tiempo de longitud t,
sigue la distribución de Poisson con parámetro λt
el tiempo de espera para el primer evento esta distribuido exponencialmente...
y los subsiguientes también (procesos sin memoria)
los tiempos de espera entre eventos
sucesivos son independientes e
idénticamente distribuidos
en procesos de Poisson, los tiempos de espera son variables al azar exponenciales.
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El coalescente esta bien enmarcado en la teoría de procesos de Posisson,
porque considera que cada uno de los tiempos y tipos de eventos,
tiene una pequeña probabilidad de ocurrir en una sola generación.
pero para el coalescente son varios procesos de Poisson!
suma de Poissones independientes y algo mas!
Tomar un curso de Coalescencia de 1 semana!
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seguimos los linajes ancestrales, que son una serie de ancestros
genéticos de las muestras del locus, hacia atrás en el tiempo.
la historia de una muestra de tamaño n
comprende n - 1 eventos de coalescencia
cada evento de coalescencia decrece el
numero de linajes ancestrales por 1
muestra actual: hay n linajes que a través de una serie de pasos,
el numero de linajes decrece de n a n - 1,
luego de
n - 1 a n - 2 y así, hasta que llega desde 2 a 1
en cada evento coalescente, dos de los linajes se fusionan en un
linaje común ancestral; el resultado es un árbol que se bifurca
el único linaje que resta en el evento coalescente final es el
Most Recent Common Ancestor (MRCA) de toda la muestra
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Dos alelos
nivel de ploidia
1
2Ne
Prob (2 alelos tomados al azar sean i.d. con
respecto a la gen. inmediatamente precedente)
=
Prob (2 alelos tomados al azar NO sean i.d. con
respecto a la gen. inmediatamente precedente) =
1
2Ne
inbreeding effective size
1
2Ne
Queremos calcular la probabilidad de que un evento de coalescencia pasó en un tiempo particular t para descubrir
cuanto tenemos que ir hacia atrás en la ancestria de estos dos alelos hasta encontrar el ancestro común
esto es: queremos ver la distribución de las longitudes de rama
Como lo hacemos?
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Para que ocurra un evento de coalescencia en un tiempo particular t
los dos alelos NO tienen que haber coalescido en la generación que le precede
I-la probabilidad de que NO coalescan en la primera t - 1 generación:
1
2Ne
1
t-1
II-la probabilidad de que SI coalescan en la generación t:
1
2Ne
La probabilidad de que dos alelos elegidos al azar coalescan t generaciones atrás:
distribución geométrica
1
1
2Ne
t-1
1
2Ne
Una vez que tenemos la distribución de la probabilidad,
el tiempo promedio de coalescencia para dos alelos elegidos al azar es:
2Ne
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Multiples alelos
Queremos saber cuanto tiempo atrás tenemos que ir
hasta que TODOS los alelos
desciendan de un solo ancestro en común.
n alelos en la muestra
I- probabilidad de que dos alelos de la muestra sean i.d. de la generación inmediatamente precedente
n
para dos alelos:
1
2Ne
pero hay
(2)
=
n!
(n - 2)!2!
n (n-1) diferentes pares de alelos
2
probabilidad de que un par de estos alelos este involucrado en un
evento de coalescencia en la generación inmediatamente precedente:
1
2Ne
n (n-1)
2
II-probabilidad de que el primer evento de coalescencia de esta muestra de alelos ocurra t generaciones atrás:
probabilidad que NO
1
1
2Ne
n (n-1)
2
probabilidad que SI
t-1
1
2Ne
n (n-1)
2
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-nivel 5- para principiantes
Tiempo promedio para el primer evento de coalescencia
coalescencia:
Queremos saber cuanto tiempo atrás tenemos que ir
4Ne
generaciones
n (n-1)
hasta que TODOS los alelos
desciendan de un solo ancestro en común.
Y aquí aparece el “truco” de Kingman...
Después del primer evento de coalescencia, tenemos
n-1
alelos en lugar de
n
Todo el proceso se repite de nuevo con
n-1
alelos en lugar de
n
Debido a que el tiempo para la primera coalescencia depende SOLO del numero de alelos en la muestras
y NO de cuanto tiempo tomo, podemos calcular el
tiempo promedio hasta que todas las coalescencias ocurrieron:
n
t=
tk
∑
k=2
n
t=
∑
k=2
4Ne
k (k-1)
Si n es grande
diploide
= 4Ne
1-1
n
≈ E(T) = 4Ne
haploide
2Ne
y NO vamos a ver como
se calcula la varianza !
El Coalescente es un proceso Markov de tiempo continuo,
que modela la genealogía de una muestra d n individuos (genes),
como un árbol que se bifurca al azar,
donde los n - 1 tiempos de coalescencia:
T (n), T (n-1), ....T(2),
son variables al azar, mutuamente independientes, con distribución exponencial
Cada par de linajes coalesce independientemente,
a una tasa de 1, por lo tanto,
la tasa total cuando hay k linajes es
“k elige 2”
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Los tiempos de coalescencia aumentan de manera exponencial en el pasado
En una población de tamaño constante, se espera que la mayoría de
los eventos de coalescencia ocurran en...
un pasado reciente
diploide
E(T) = 4Ne
100
E(T)
75
50
25
0
N =100
10
9
8
7
6
5
4
3
2
n
El tiempo esperado durante el cual hay solamente dos ramas es
mayor que la mitad de la altura esperada total del árbol!
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variabilidad del proceso coalescente
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Como se ven los típicos arboles coalescentes?
*extrema variabilidad en todo espectro
*frecuentemente dominados por ramas profundas
incrementar el tamaño de la muestra... solo agrega extremos al árbol
aumentar el tamaño de la muestra frecuentemente
es sorprendentemente inefectivo
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¿Cuan grande tiene que ser ser la muestra para que incluya el MRCA?
¿Cual es la probabilidad de que el MRCA de una muestra
de n, sea el mismo que el MRCA de toda la población?
n - 1
n +1
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El modelo coalescente surge como una aproximación al modelo poblacional de W-F
si queremos modelar fenómenos biológicos como solapamiento de generaciones, sistemas de apareamiento, etc
se pueden tratar como un cambio linear simple en la escala de tiempo del coalescene
TODOS los parámetros estimados están “escalados” y
si queremos tener medidas absolutas,
necesitamos información externa
números poblacionales
edades en años o generaciones
pero se puede hacer !
Ne es un factor
escalado !
es siempre una función de parámetros demográficos reales, pero
NO HAY relación directa con el tamaño poblacional total;
puede variar entre regiones cromosómicas de un mismo
organismo!
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pero se puede hacer !
por ejemplo:
una fuente externa de información es una estimación de la probabilidad de mutación neutral por generación
de manera simple:
esta estimación se obtiene midiendo la divergencia de secuencias entre especies
dividiendo por el tiempo estimado de divergencia de especies, que a su vez se obtiene de registro fósil y
una buena adivinanza del tiempo generacional
PERO,
muchas conclusiones se pueden realizar directamente
de los parámetros escalados y son mas robustos!
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cualquier genealogía en particular, o realización del proceso coalescente
va a especificar el patrón de ramificación de las relaciones entre
los miembros de la muestra y los tiempos de coalescencia
provee información sobre la población de la cual se tomo la muestra,
que como no se puede observar,
se infiere de los patrones de polimorfismos de la muestra,
que a su vez resulta de otro proceso al azar: mutación
presupuestos sobre la población para describir las distribuciones de probabilidades de los
arboles genealógicos y de los tiempos de coalescencia:
1-las diferencias genéticas no tienen consecuencias en la adecuación.
2-la población no esta subdividida, geográficamente o de cualquier otra forma.
3-el tamaño poblacional es constante en el tiempo.
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la mutación es el puente entre genealogías y datos genéticos
la estructura en la genealogía, en la cual cada rama divide la muestra en dos grupos,
solo se revela si hay polimorfismos en las secuencias muestreadas
los polimorfismos de un solo sitio (SNPs), parecen ser el tipo mas común de variación genética, pero son
frecuentes las inserciones, deleciones y variaciones en longitud de repeticiones de microsatélites
para cada tipo de dato genético hay un modelo mutacional, dos grandes tipos:
-modelos basados en alelos: no tienen información sobre las relaciones históricas
entre los alelos de la muestra: Modelo de alelos infinitos
-modelos basados en secuencias: generan esa información en los patrones de
polimorfismos entre los sitios de la muestra: modelo de sitios infinitos
cualquier Modelo mutacional se puede acomodar bajo coalescencia
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el presupuesto simplificador al modelar mutaciones dentro del coalescente es que
toda la variación es neutral (pero se puede modelar variación no neutral)
Modelo de alelos infinitos: asume que cada vez que ocurre una mutación
introduce un alelo nuevo a la población
secuencias en un locus = haplotipo
Modelo de sitios infinitos: asume que cada mutación ocurre en un sitio previamente no mutado
Por ahora asumimos no recombinación (pero Kimura propuso un modelo de sitios infinitos con recombinación)
este modelo imagina una gran cantidad de posiciones posibles con una tasa muy baja de mutación,
lo cual es adecuado para secuencias de ADN,
la tasa es del orden de 10-8 a 10-9 por generación en varios taxa “superiores”
Pero el periodo de tiempo y la longitud de la genealogía (tamaño de la muestra y tamaño poblacional efvo.)
también determinan el modelo
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Mutaciones sobre el modelo de coalescencia
Presupuesto: tasa de mutación u constante por secuencia y por generación
Pasado
n=2
n=3
Tiempo
n=4
n=5
Presente
El número promedio de mutaciones aumenta
proporcionalmente al largo de las ramas
RELOJ MOLECULAR
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¿Cuan diferentes esperamos que sean 2 secuencias de ADN (d)?
Si
2N
y µ = tasa de mutación
entonces E(d)=4Nµ
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NO podemos co-estimar N y µ!!
se confunden porque ambos controlan la cantidad de
polimorfismo
i.e. un valor de d puede ser causado por un
N grande y un µ pequeño o N pequeño y µ grande
por lo tanto solo estimamos su producto:
θ=4Nµ
y se escala la G con µ
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Dos alelos
*coalescer
*mutar
*ninguno
en cualquier generación
probabilidad por generación de que un alelo mute a otro alelo:
μ
usando la misma lógica anterior, la probabilidad de NO mutación en t unidades de tiempo escalado:
probabilidad de NO mutación
τ generaciones atrás: μ =
θ
2N
θ = tasa de mutación
calculamos la probabilidad (mutación ANTES coalescencia/muto o coalescio) =
tiene sentido pues los dos linajes de genes comparados
deben ser alelos diferentes (modelo de alelos infinitos)
θ
θ+1
esta probabilidad es
= a heterocigocidad
bajo ap. al azar para
un locus autosómico
en sentido “hacia adelante” o “hacia atrás” obtenemos el mismo resultado del impacto
conjunto de deriva y mutación sobre el nivel de variación genética presente en la población
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generalizando y formalizando esto tenemos....
MAS MATEMATICA + PROBABILIDADES
¿Número esperado de mutaciones entre dos secuencias?
¿Número total esperado de mutaciones?
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PROBLEMA:
hay que integrar TODAS las genealogías: topologías Y longitudes de ramas
¿podemos calcular la suma de todas las genealogías?
Tips Topologías
3
4
5
6
7
8
9
10
15
20
50
3
18
180
2700
56700
1587600
57153600
2571912000
6958057668962400000
564480989588730591336960000000
1.37416 x 10284
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SOLUCION
máxima verosimilitud
inferencia Bayesiana
+
Markov chain Monte Carlo
MCMCMC
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1-Método matemático para calcular las probabilidades de genealogías en una población.
2-El coalescente es una distribución con mucho ruido de tiempos en un árbol.
3-La variabilidad debida a la mutación incrementa la incertidumbre de estos tiempos.
4-El tamaño poblacional esta correlacionado con la profundidad del árbol.
5-Estimaciones del tamaño poblacional o del MRCA a partir de un solo árbol pueden
ser erróneas.
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la formulación original del coalescente solo se aplica a una población de tamaño constante.
se ha extendido el coalescente para tener en cuenta:
crecimiento poblacional
subdivisión poblacional
recombinación genética
selección natural
aproximar fechas de mutaciones
aproximar divergencias de poblaciones
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extensiones al coalescente básico
flujo genico
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como herramienta de análisis el coalescente tiene muchas aplicaciones, algunas:
-herramienta matemática de modelado,
-herramienta de simulación para poner a prueba hipótesis
-análisis exploratorios de datos
-base de una inferencia de verosimilitud completa
¡Suena MUY Lindo!
Pero…
¿De que sirve?
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Lo podemos usar para
calcular la verosimilitud de los datos
dados varios parámetros y modelos
demográficos específicos (para inferencia)
Consecuencias de los cambios de tamaño
poblacional sobre el modelo de coalescencia
N° individuos
Crecimiento
poblacional
Cuello de botella
(Bottleneck)
tiempo
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Lo podemos usar para diseñar
estadísticos resumen informativos
que tengan comportamientos estadísticos controlables dados
varios parámetros y modelos
demográficos específicos (i.e. Fu, Tajima)
(para estimar parámetros)
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Quiebre en inferencia demográfica ocurrió a fines de los ’80 y principios de los ‘90
observación de que la probabilidad de los datos se podían calcular combinando métodos
computacionales de la filogenética con modelos de coalescencia (Felsenstein 1988, 1992)
la teoría de coalescencia proveyó el método matemático para
conectar modelos demográficos o ecológicos con un árbol
la función de verosimilitud se podía calcular considerando todos los arboles posibles y multiplicando
la probabilidad de los datos dado el árbol con la prob. del árbol dado los parámetros demográficos
suma de todos los posibles arboles (T)
integral múltiple de todas los posibles largos de ramas
probabilidad del árbol / parámetros del modelo demográfico
grupo de todos los posibles arboles
probabilidad de los datos / árbol
se calcula usando teoría de coalescencia
se calcula usando métodos de filogenetica
cuando se conoce el árbol, la probabilidad del árbol se puede calcular sin conocimiento del modelo
matemático, pero esta integral, en general no se puede resolver por ningún método conocido
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Es imposible considerar todas las posibles relaciones ancestrales entre las muestras de secuencias
aproximaciones que exploran muchos patrones ancestrales posibles o genealogías
coalescent genealogy samplers -CGS-
2008
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conjunto de métodos
mayoría implementados en programas
difieren en:
como exploran las genealogías,
en los atributos
en sistemas biológicos que pueden modelar
para muchos sistemas biológicos, CGS, proveen estimaciones
mas realistas que los estadísticos resumen como el Fst
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diferentes métodos de aproximaciones numéricas y basadas en simulaciones
-métodos basados en verosimilitud completa
simulaciones de un
numero alto de arboles
*-Importance Sampling (IS), cambien usan MCMC
*-Markov Chain Monte Carlo (MCMC)correlacion methods CS datos muy polimorficos
verosimilitud
bayesianos
SI se construyen bien
se aproximan bastante bien a la función de verosimilitud
estas técnicas -desarrolladas en paralelo con NCPAson complicadas de programar, pobre convergencia de MCMC,
lo que requiere muchos recursos computacionales e ingenio del investigador
estimulo el desarrollo de nuevas aproximaciones al problema
i.e. IM
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formalizaron el estudio de patrones geográficos de variación genética vía arboles génicos,
resaltando la importancia de definir hipótesis filogeográficas a ser contrastadas a nivel
poblacional, en lugar de a nivel de arboles génicos.
aproximación basada en métodos que permiten estimar:
-relaciones estadísticas explícitas entre procesos,
-predicciones y pruebas que incorporan un diversidad de procesos e historias.
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Inferencias filogeograficas
se derivaban
reconstruyendo historias genealógicas de los genes individuales (arboles genicos)
muestreados de diferentes poblaciones
muchos eventos pudieron haber ocurrido
linajes de genes se pudieron haber perdido
puede NO ser fácil inferir la historia de una especie a partir de una genealogía de genes
sin embargo la Filogeografia sigue creciendo con muchas interpretaciones de eventos
pasados basadas en patrones de variación genética
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¿Como se pueden hacer mejores interpretaciones sobre la historia de la población?
hay que incluir un nivel mayor de cuidado al momento de realizar inferencias
había una tendencia a formalizar pruebas de escenarios filogeograficos alternativos
Stone, 2000; Emerson et al 2001; Wakeley, 2002
pero las inferencias van desde:
post hoc, cualitativas (Avise, 1994)
pruebas de estructura poblacional significativa (Excoffier et al., 1992)
pruebas de hipótesis especificas, basadas en coalescencia, sobre
pasado demografico y biogeografico (Edwards, 1993; Knowles et al., 1999; Kliman et al 2000,
Knowles 2000; Milot, et al., 2000 Emerson et al 2001; Hare, 2001
lMPORTANTE
considerar explícitamente las limitaciones de cada aproximación
evitar sobre interpretaciones
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-identificar fuentes de error
-considerar hipótesis alternativas que se adecuan igualmente bien a los datos
-los presupuestos que se hicieron sobre la historia de la especie son precisos?
-modelos genéticos poblacionales desarrollados desde el ‘ 82
-proveen marco estadístico para estimar parámetros demográficos:
Ne
tasas de migración
tiempos de divergencia
crecimiento poblacional
decrecimiento poblacional
poner a prueba hipótesis
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SIN embargo...
a pesar del poder estadístico y la sofisticación computacional de estos modelos para
estimación de parámetros poblacionales (e.g. estimación conjunta de verosimilitud de
tiempos de divergencia y tasas de migración)
se asume una historia poblacional subyacente simple
e.g. divergencia simple entre dos poblaciones
no divididas de tamaño constante
la posibilidad de historias mas complejas,
serie de poblaciones que divergen con tasas de
migración variables
la genética de poblaciones clásica tiene poco para ofrecer
necesitan nuevos métodos
NCPA
intenta distinguir entre varios procesos históricos y demográficos
no hay significancia estadística asociada a la clave de inferencia
no hay hipótesis alternativas contrastadas explícitamente con un
valor estadístico asociado
s
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avocan el uso y desarrollo de métodos filogeograficos que relacionan de manera explícita y
estadística los procesos, predicciones y pruebas (modelos genéticos poblaciones basados en
coalescencia) y consideran un conjunto de procesos e historias alternativas (como NCPA).
proponer historias filogeograficas explícitas
derivar los valores esperados estocásticos
FILOGEOGRAFIA
ESTADISTICA
comparar con los datos en pruebas estadísticas
formales
poder asociar errores con hipótesis especificas
evaluar el soporte para explicaciones alternativas
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poblaciones contemporáneas de langostas Melanoplus oregonensis
árbol mtDNA
estructura filogeográfica de los haplotipos
ninguno de los grupos filogeográficos regionales era monofiletico
H1 = colonización desde refugios ancestrales
H2 = ancestro ampliamente distribuido y fragmentación
habitan sky islands
en los picos de
montañas
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aproximación coalescente para evaluar la probabilidad de n linajes de genes fallarían en
coalescer dentro de linajes de poblaciones que representan fuentes de supuestos refugios
ancestrales, produciendo una discordancia entre gene tree-population tree
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estimación de tiempos de divergencia
tasas de mutación
el grado de coincidencia de T y
τ depende:
complejo !
reloj taxa especifico
métodos para tasas variables
Ne
tiempo transcurrido
H0 = comparar τ
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solamente considerando modelos demográficos explícitos será posible
determinar que historias poblacionales son compatibles o no con los datos
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extraer información de los datos para distinguir entre escenarios históricos alternativos:
derivar de manera teórica lo esperado por simulación o cálculos analíticos
comparar esto cuantitativamente con lo observado
hay que calcular un estadístico
es importante elegir cual es adecuado para la pregunta en cuestión
IMPORTANTISIMO
revisar cada uno de los presupuestos fijos (parámetros) del modelo
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Método ideal
proveer representación precisa sobre el pasado
considerar varios procesos alternativos
estimaciones de la historia con alguna medida de error asociada
AUN NO EXISTE ! ! !
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limitantes/problemas:
MUCHOS
tres áreas principales vitales para estudios filogeográficos que necesitan mas desarrollo:
1-parametrización de los modelos
2-estrategias de búsqueda a través de historias alternativas
3-criterios para juzgar la adecuación de las explicaciones de los datos
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Con la expansión de la teoría de la coalescencia,
EF representan un cambio de la interpretación a posteriori de patrones para poner a prueba
hipótesis basado en modelos que son definidos a priori, y estas presentan nuevos desafíos
historias de especies pueden ser complejas y hay desafíos relaciones a los tres pasos claves en la FE:
1-como definir un grupo realista de hipótesis históricas alternativas,
2-como decidir sobre la complejidad de cualquier modelo,
3-como integrar la información desde datos externos.
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