Hemocromatosis: etiopatogenia, diagnóstico y estrategia terapéutica

ACTUALIZACIÓN
Hemocromatosis: etiopatogenia,
diagnóstico y estrategia
terapéutica
I. Ortiz Polo, J.M. Paredes Arquiola, A. López Serrano y E. Moreno-Osset
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España. Universidad de Valencia. Valencia. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Hemocromatosis
- Flebotomía
La hemocromatosis hereditaria (HH) engloba varios trastornos hereditarios caracterizados por un
aumento de la absorción intestinal de hierro, y una acumulación posterior en los tejidos. La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 90%) con HH tienen mutaciones en el gen HFE. Aproximadamente el 95% de las personas con HH con mutación HFE son homocigotos para la mutación
C282Y. Estudios poblacionales indican que la mutación C282Y tiene una penetrancia incompleta.
Las mutaciones en los genes relacionados con el hierro que codifican la hemojuvelina, hepcidina,
ferroportina, receptor de transferrina 2 y la ferritina constituyen las HH no relacionadas con el gen
HFE. En HH-HFE el exceso de hierro se deposita preferentemente en el citoplasma de las células
de los múltiples órganos, incluyendo el hígado, páncreas, corazón, glándulas endocrinas, la piel y
las articulaciones. Los síntomas están relacionados con el daño de estos órganos. El diagnóstico
incluye estudios del metabolismo del hierro, pruebas genéticas y biopsia hepática para evaluar la
concentración de hierro hepático y el grado de lesión hepática. Las flebotomías previenen y revierten la acumulación del exceso de hierro y son el tratamiento de elección.
Keywords:
Abstract
- Hemochromatosis
Hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis and therapeutic strategy
- Hierro
- Hepcidina
- Gen HFE
- Mutación
- Iron
- Hepcidin
- HFE gene
- Mutation
- Phlebotomy
Hereditary hemochromatosis (HH) constitutes several inherited disorders characterized by an
increased intestinal absorption of iron with its subsequent accumulation in tissues. Most
(approximately 90%) patients with HH have mutations in HFE. Aproximately 95% of persons with
HFE-related HH are homozygous for the C282Y mutation. Population studies indicate that the
penetrane of the C282Y mutation is incomplete. Mutations in the iron-related genes encoding for
hemojuvelin, hepcidin, ferroportin, trasnferrin receptor 2 and ferritin result in non-HFE related HH.
In HFE-related HH the excess iron is preferentially deposited in the cytoplasm of parenhymal cells
of varios organs, including the liver, pancreas, heart, endocrine glands, skin and joints. Symptoms
are related to damage of this organs. The diagnosis includes iron studies, genetic testing and liver
biopsy to assess the hepatic iron concentration and degree of liver injury. Because phlebotomy
prevents and reverses the accumulation of excess iron, is the treatment of choice.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
Introducción
En sentido estricto, el término hemocromatosis denota el
trastorno producido por la acumulación patológica de hierro
(Fe) en el organismo. En la práctica clínica, este término se
reserva para denotar aquellas situaciones en las que la acumulación de Fe es debida a un trastorno congénito de su
metabolismo (hemocromatosis hereditaria [HH]). La acumulación de Fe, por otra parte, puede ser secundaria a otras
causas, en cuyo caso se denomina sobrecarga férrica secundaria.
TABLA 1
Clasificación de los síndromes de hemocromatosis hereditaria (HH)
HH relacionada con el gen HFE o HH tipo I
Mutación homocigota C282Y
Mutación heterocigota H63D/C282Y
HH no relacionada con el gen HFE
HH tipo II o HH juvenil
Mutación hemojuvelina (HJV). HH tipo IIa
Mutación hepcidina. HH tipo IIb
HH tipo III, asociada al receptor 2 de la transferrina (TfR2)
HH tipo IV, mutación de la ferroportina (SLC40A1)
HH tipo V, mutación de la H-ferritina
Hemocromatosis hereditaria
Es un síndrome caracterizado por una absorción intestinal
excesiva de Fe que establece un estado de sobrecarga férrica
en distintos órganos, especialmente hígado, corazón y páncreas, de carácter progresivo, causando un deterioro anatómico y funcional de dichos órganos. Es el defecto genético
más frecuente en la población de raza blanca y se transmite
en la mayor parte de los casos por herencia autosómica recesiva.
Clasificación
La HH incluye diferentes formas clínicas que responden a distintos tipos de alteraciones genéticas; todas ellas comparten
una absorción intestinal de Fe anormalmente elevada y, adicionalmente, los cuatro tipos con herencia recesiva comparten
unos niveles bajos de hepcidina urinaria y plasmática. En la
tabla 1 se detallan las diferentes formas clínicas de la HH.
Hemocromatosis hereditaria relacionada con el gen HFE
o tipo I
Está causada por una mutación del gen HFE, localizado en el
brazo corto del cromosoma 6. El significado del acrónimo
HFE proviene de la contracción del término en inglés relacionado con HLA-H que es la región del sistema HLA cercano al gen que codifica la proteína, y FE como símbolo del
Fe. Se transmite de forma autosómica recesiva. Con una prevalencia de 1/200-300 habitantes caucásicos, este es el tipo
más frecuente de HH, constituyendo más del 90% de los
casos1. Las mutaciones del gen HFE que originan la HH tipo I
pueden adoptar las siguientes formas:
Mutación homocigota C282Y. El 90-95% de los pacientes
con HH tipo I tienen una mutación homocigota del gen
HFE, por la que la proteína resultante tiene sustituida una
tirosina por una cisteína en la posición 282 (C282Y).
Esta mutación tiene una gran variabilidad geográfica,
siendo muy frecuente en Estados Unidos, Gran Bretaña,
Francia, Canadá y Australia.
Mutación heterocigota H63D/C282Y. El 5% de los pacientes con HH tipo I son homocigotos compuestos (C282Y
en un alelo y en el otro alelo la mutación H63D). En esta
última, el aminoácido aspartato ha sido sustituido por la his-
Sobrecarga de hierro en África Subsahariana
Miscelánea: otras formas de HH
HH asociada a la mutación del gen transportador metal divalente 1(DMT1)
Atransferrinemia congénita
Aceruloplasminemia hereditaria
tidina en la posición 63. Esta variante es más frecuente en la
Europa mediterránea y en la India, y es responsable de sobrecarga moderada de Fe y de baja penetrancia.
Otras mutaciones HFE. En casos aislados, se han detectado
otras mutaciones como la S65C, donde la cisteína es sustituida por la serina en la posición 65, y se ha relacionado con
sobrecarga férrica cuando se asocia con la mutación C282Y
en el otro alelo2.
Hemocromatosis hereditaria no relacionada con el gen HFE
En los casos restantes (10%) la excesiva absorción intestinal
de Fe es causada por mutaciones de otros genes, como el de
ferroportina, hemojuvelina (HJV), hepcidina (HAMP) o del
receptor de la transferrina 2(TfR2)3.
Como en la mutación del gen HFE, la mutación de cualquiera de estos genes ocasionará una disminución en la producción de HAMP y, como consecuencia, se producirá una
liberación inadecuada de Fe desde los macrófagos y enterocitos al plasma. En este grupo de HH se incluyen los siguientes tipos:
Hemocromatosis hereditaria tipo II o juvenil. La HH
juvenil puede ser debida a una mutación del gen HJV, dando
lugar a la HH tipo IIa, o a una mutación de la HAMP (gen
HAMP [hepcidin antimicrobial peptide]) que origina la HH tipo
IIb. En ambas, la herencia es autosómica recesiva. En la HH
tipo IIa la mutación se localiza en el cromosoma 1q21 y en
la HH tipo IIb en el cromosoma 19q13.
Las mutaciones de los genes HJV y HAMP originan las
formas clínicas más agresivas de HH. Afectan a niños o adultos jóvenes de menos de 30 años, de ambos sexos. Se presentan en sujetos de raza blanca y procedencia europea, y se
caracterizan clínicamente por originar hipogonadismo hipogonadotropo, cardiomiopatía, hepatomegalia, cirrosis hepática y pigmentación melánica de la piel.
Hemocromatosis hereditaria tipo III. Se produce por mutación del receptor 2 de la transferrina (TfR2), localizado en
el cromosoma 7q22. Clínicamente es similar a la HH tipo I,
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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
con transmisión autosómica recesiva. Esta mutación se ha
detectado sobre todo en familias con consanguinidad del sur
de Italia, aunque también se ha identificado en Japón, Portugal y Francia.
Hemocromatosis hereditaria tipo IV por mutación del
gen de la ferroportina (SLC40A1). Esta variante se transmite de forma autosómica dominante. El defecto genético se
halla en el gen de la ferroportina (SLC40A1 [solute carrier
family 40-iron regulated transporter, member 1]), localizado en
el cromosoma 2q32. Existe una alteración del mecanismo de
liberación del Fe desde el macrófago, ocasionando retención
y depósito de Fe en los tejidos pero con un déficit de Fe
plasmático.
En estos enfermos es muy común que la tasa de ferritina
en sangre esté muy elevada, sin que se acompañe de un aumento de la saturación de la transferrina. La hemoglobina
puede estar disminuida en sangre.
Es muy característico el aumento de Fe en las células del
sistema retículo endotelial (SRE) localizadas en el hígado y
sobre todo en el bazo. En la analítica se observa anemia ferropénica leve.
Hemocromatosis hereditaria tipo V por mutación de la
H-ferritina. La ferritina está compuesta por las subunidades
L y H y tiene un papel importante en el almacenamiento y
distribución intracelular del Fe.
Esta mutación, de transmisión autosómica dominante, se
describió en el año 2001 en una familia japonesa que presentaba hiperferritinemia, aumento del Fe sérico y de la saturación de la transferrina, así como siderosis a nivel de los hepatocitos de las áreas 1 y 2 de lobulillo hepático4.
Sobrecarga de hierro en el África Subsahariana
Sobrecarga férrica que ocurre en los africanos subsaharianos,
atribuida al consumo de dietas muy ricas en Fe, sobre todo al
beber cervezas fermentadas en recipientes de Fe no galvanizado. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que
además de este factor dietético existe un factor genético, no
relacionado con el HFE, que está implicado en la patogenia
de esta sobrecarga de Fe5.
Miscelánea
Otras variantes poco frecuentes de sobrecarga hereditaria de
Fe incluyen:
Mutación del transportador de metales divalente 1. El
transportador de metales divalente 1 (DMT1) (divalent metal
transporter 1) se localiza en el borde en cepillo intestinal y
además presenta el Fe a las células eritrocitarias precursoras.
La mutación homocigota de su gen regulador E399D, en la
que el aminoácido aspartato ha sido sustituido por ácido glutámico, limita la disponibilidad de Fe para los precursores
eritocitarios y la anemia microcítica grave resultante estimula la absorción intestinal del Fe dietético mediada por el
DMT16.
Atransferrinemia congénita. Es una enfermedad rara consecuencia de la mutación en el gen de la transferrina. Dispo-
TABLA 2
Características de los principales tipos de hemocromatosis hereditaria
(HH) de acuerdo al registro OMIM (Online Mendenlian Inheritance in
Man)
OMIM
Tipo 1
Tipo 2 A
Tipo 2 B
Tipo 3
Tipo 4
235200
602390
613313
604250
606069
Mutación gen
HFE
HJV
HAMP
TfR2
SLC40A1
Herencia
Recesiva
Recesiva
Recesiva
Recesiva
Dominante
Década de inicio
4.a o 5.a
2.a o 3.a
2.a o 3.a
4.a o 5.a
4.a o 5.a
Clínica principal
Hepatopatía Endocrina Endocrina Hepatopatía Hepatopatía
Curso clínico
Leve
Grave
Grave
Leve
Leve
HFE: gen de la hemocromatosis; HJV: gen de la hemojuvelina; HAMP: gen de la hepcidina;
TfR2: gen del receptor 2 de la transferrina; SLC40A1: gen de la ferroportina.
nemos de pocos estudios genéticos de esta enfermedad en el
hombre. La enfermedad se transmite de forma autosómica
recesiva, originando intensa ferropenia y aumento muy marcado de la ferritina sérica, junto a niveles de transferrina muy
bajos o indetectables7.
Aceruloplasminemia hereditaria. Esta enfermedad rara se
transmite de forma autosómica recesiva, y se debe a una mutación en el gen de la ceruloplasmina, localizado en el cromosoma 3, que ocasiona la pérdida de función o la desaparición de la ceruloplasmina plasmática. La ceruloplasmina es
esencial para la oxidación del Fe y para que la transferrina
pueda transportar el Fe hasta los órganos donde es necesario.
En ausencia de ceruloplasmina, el Fe no puede ser transportado por la transferrina, y queda retenido en las células del
SRE, depositándose en los tejidos (hígado, páncreas, sistema
nervioso central, etc.)8.
En la tabla 2 se muestran las características de los principales tipos de HH de acuerdo al registro OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man) que constituye una base de datos que cataloga todas las enfermedades conocidas con un
componente genético. En el presente artículo se expondrán
preferentemente los aspectos más relevantes de la HH tipo I
dada su mayor frecuencia.
Etiopatogenia
La característica principal de la HH es un incremento en la
absorción intestinal de Fe9. La homeostasis del Fe depende
estrechamente de las necesidades fisiológicas del organismo, que son aproximadamente 1 mg al día. La absorción de
la forma iónica del Fe a través del enterocito ocurre mediante dos pasos: en primer lugar, se produce la captación
del Fe dietético a través de la membrana apical y a continuación es transferido al plasma a través de la membrana basolateral. Antes de la captación, el Fe iónico requiere reducirse de la forma férrica a la ferrosa, mediante las reductasas
férricas que se expresan en la superficie luminal de los enterocitos duodenales. El Fe ferroso cruza la membrana apical
usando el transportador DMT1. El Fe captado por el enterocito se almacena en su interior como ferritina y se excreta
con las heces o bien se transfiere a través de la membrana
basolateral al plasma mediante el transportador denominado ferroportina, una vez que el Fe ha sido oxidado a su forMedicine. 2012;11(19):1153-61 1155
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
ma férrica por la ferroxidasa hefaestina. A continuación el Fe pasa
a la circulación, uniéndose a la
Condiciones normales
transferrina. Esta última interacciona con su receptor en los hepaEnterocito
Hígado
tocitos, el receptor de la transferriHFE
HJV
na (TfR), para depositar el Fe que
transporta en sangre.
HAMP
Ferritina-Fe
TfR2
En los pacientes con HH se ha
Fe
detectado un incremento de la tasa de
Hepcidina
Fe que se extrae de la dieta, un incremento de la ferroportina y un aumento en la expresión del DMT1.
Se han propuesto dos mecanisFerroportina
Macrófago
Ferroportina
mos por los que la proteína de la
hemocromatosis regula la absorción
intestinal de Fe. Uno de ellos se rePlasma
laciona con el papel que se asigna a
las células de las criptas duodenales
Ferritina-Fe
como sensoras del contenido corporal de Fe. La proteína HFE junto
con β2-microglobulina forma un
complejo en las criptas de los enteHemocromatosis hereditaria tipo I
rocitos duodenales con los receptores de transferrina-1 (TfR1); este
Enterocito
complejo se consideraba el responHígado
sable principal de la regulación de
HJV
la absorción del Fe procedente de la
HFE
dieta, pero en la actualidad esta teoHAMP
ría ha perdido vigencia a partir del
TfR2
descubrimiento del papel de la
HAMP en esta regulación.
La HAMP es la principal hormona reguladora de la absorción del Fe10.
Es un péptido de 25 aminoácidos
producido por el hígado que posee
propiedades antimicrobianas, de ahí
Plasma
su nombre (hepatic bactericidal proMacrófago
tein). Está codificada por el gen
HAMP y los genes HFE, HJV y
TfR2 regulan su formación y su
respuesta. La HAMP se une a la
ferroportina, localizada tanto en el
Fig. 1. Patogenia de la hemocromatosis hereditaria. En sujetos sanos, la hepcidina secretada por el hígado
enterocito como en el macrófago,
modula la tasa de hierro (Fe) liberada desde los macrófagos y enterocitos. Los genes HFE, TfR2, HJV regulan
la respuesta de la hepcidina. La mutación del gen HFE ocasiona un déficit de hepcidina y una liberación
se une a ella y causa su degradainapropiada de hierro desde los macrófagos y desde los enterocitos al plasma.
ción11. De esta forma, la HAMP a
través de la disminución de la actividad de la ferroportina produce el
secuestro celular de Fe en las células del SRE y en los enterocitos duodenales, disminuyendo la
retenido en las células del SRE y a continuación depósito de
absorción del Fe de la dieta.
Fe en los tejidos y daño tisular.
En condiciones fisiológicas, la HAMP es producida por
En la figura 1 se esquematizan estos aspectos de la patolos hepatocitos en respuesta a la inflamación, a la sobrecarga
genia de la HH tipo 1.
de Fe y a la interleuquina 6, actuando, por lo tanto, como
reactante de fase aguda. Disminuye en la hipoxia o cuando aumentan las necesidades de eritropoyesis12.
Penetrancia clínica del defecto genético
Cuando se produce la mutación genética (HFE, HJV y
TfR2), disminuye la producción de HAMP, lo que conllevará
La penetrancia es la proporción de individuos que presenta
el aumento de la absorción intestinal de Fe, liberación del Fe
un cambio genético determinado y padecen la enfermedad13.
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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
La susceptibilidad genética de
la forma más frecuente de HH
(HH por homocigosis C282Y del
gen HFE) se observa en aproximadamente una de cada 250 personas
caucásicas. La expresión fenotípica
se produce en aproximadamente el
70% de los homocigotos C282Y, y
menos del 10% de los homocigotos
C282Y desarrollan una sobrecarga
de Fe lo suficientemente intensa
como para originar daño orgánico.
Es imposible predecir si un homocigoto C282Y expresará la enfermedad fenotípica.
Clínica de la
hemocromatosis
hereditaria
Paciente
sintomático
Paciente
asintomático
Adultos familiares de primer
grado de pacientes con HH
IST
Ferritina
IST < 45%
Ferritina normal
IST > 45%
±
Ferritina elevada
Fin de evaluación
Genotipo HFE
C282Y/H63D
C282Y/salvaje
salvaje/salvaje
H63D/H63D
Excluir
enfermedades
hematológicas
Excluir
enfermedades
hepáticas
C282Y/C282Y
Ferritina < 1.000 µg/l
y transaminasas
normales
Ferritina > 1.000 µg/l
y transaminasas
elevadas
Flebotomías
Biopsia hepática
y/o
Las manifestaciones clínicas típicas
Flebotomías
de la HH, descritas en los estudios
Biopsia hepática
más antiguos, son cirrosis hepática,
y/o
Flebotomías
diabetes mellitus y la pigmentación de
la piel (la llamada “diabetes bronceada”). En estas series, la enfermedad
Fig. 2. Algoritmo diagnóstico-terapéutico de la hemocromatosis hereditaria. El diagnóstico inicial se realiza
era más frecuente en los hombres y
mediante los marcadores séricos de sobrecarga férrica: el índice de saturación de la transferrina (IST) y la
ferritina. Un IST menor del 45% con una ferritina normal excluye el diagnóstico de sobrecarga férrica. La
se manifestaba 10 años antes que en
detección de IST ≥ 45% y una ferritina elevadas nos obligan a realizar a continuación un análisis del genolas mujeres, debido al efecto “protipo HFE. Si el paciente presenta el genotipo C282Y se confirma el diagnóstico de hemocromatosis hereditatector” de las pérdidas menstruales
ria (HH) tipo I y entrará en un programa de flebotomías. Si el paciente tiene unos niveles de ferritina sérica
> 1.000 μg/l o elevación de transaminasas, deberá realizarse una biopsia hepática para descartar la existende Fe. En la actualidad, la mayoría de
cia de fibrosis avanzada o cirrosis hepática. De otra manera, si en el análisis del genotipo el paciente tiene
los pacientes están asintomáticos, y
cualquier otro genotipo distinto del homocigoto C282Y, deben investigarse otras causas de sobrecarga férrise llega al diagnóstico debido al haca. Los adultos familiares de primer grado de pacientes con HH deberán realizarse un estudio del genotipo
llazgo de resultados anormales del
HFE.
metabolismo férrico en análisis rutinarios o por haberse realizado un
cribado familiar; lógicamente, cuando los pacientes se identifican en estudios de cribado, la edad
En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnóstico de la
de diagnóstico para hombres y mujeres es similar.
HH.
La enfermedad sintomática se caracteriza por una o varias de las siguientes manifestaciones: astenia, dolor en el
Determinaciones de laboratorio
cuadrante superior derecho abdominal, artralgias, condroEl diagnóstico de la enfermedad se basa en detectar la exiscalcinosis, impotencia, disminución de la libido y síntomas
tencia de un aumento de las reservas de Fe, también llamado
de insuficiencia cardiaca o diabetes mellitus.
manifestación fenotípica, mediante la determinación de la
Entre los hallazgos de la exploración física destacan hecapacidad de fijación de Fe de la transferrina (estimada por
patomegalia, hiperpigmentación cutánea, artritis (especialel índice de saturación de la transferrina [IST]) y la determimente de la segunda y tercera articulación metacarpofalánginación de la ferritina sérica. Un IST igual o mayor al 45% es
ca), hipogonadismo y alteraciones cardiacas14.
el marcador fenotípico más precoz de HH, precediendo a la eleLos síntomas y signos de la enfermedad se producen como
vación de la ferritina y a la alteración de las transaminasas15,16.
consecuencia del depósito progresivo de Fe en distintos órgaLa ferritina sérica tiene una tasa elevada de resultados
nos: hígado, páncreas, corazón, articulaciones, hipófisis.
falsos positivos debido a que se eleva en pacientes con otras
enfermedades crónicas inflamatorias o neoplásicas y en hepatopatías con actividad necroinflamatoria, como la enferDiagnóstico
medad hepática alcohólica (EHA), la hepatopatía crónica por
virus C (HVC), la hepatopatía crónica por virus B (HVB),
El diagnóstico de la HH se basa en demostrar la existencia
hígado graso no alcohólico (HGNA) y la porfiria cutánea
de sobrecarga férrica tanto en la sangre como en los órganos,
tarda (PCT). De hecho, en general, la sobrecarga de Fe no es
especialmente el hígado.
la causa más común de un nivel de ferritina elevada. AsimisMedicine. 2012;11(19):1153-61 1157
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
TABLA 3
Valores del metabolismo del hierro en sujetos sanos y en pacientes con
hemocromatosis hereditaria (HH) dependiendo de la presencia/ausencia
de enfermedad y de manifestaciones clínicas
Sujetos sanos
Pacientes con HH
Asintomáticos
Sintomáticos
Hallazgos en sangre
Fe sérico (μg/dl)
60-80
150-280
180-300
IST (%)
20-50
45-100
80-100
Hombres
20-200
150-1.000
500-6.000
Mujeres
15-150
120-1.000
500-6.000
Ferritina sérica (μg/l)
Hallazgos en el hígado
Concentración hepática de hierro
g/g de peso seco
300-1.500
2.000-10.000
8.000-30.000
mol/g de peso seco
7-27
36-179
140-550
< 1,0
> 1,9
> 1,9
0-1+
2+ a 4+
3+,4+
Índice de Fe hepático*
Histología hepática
Tinción de Perls
Fe: hierro sérico; HH: hemocromatosis hereditaria; IST: índice de saturación de la
transferrina.
*El índice de hierro hepático representa el cociente de la concentración hepática de hierro
(en μ/g de peso seco) y la edad del paciente (en años).
mo, la ferritina es también un factor predictor de fibrosis
hepática avanzada y cirrosis en pacientes con HH, de forma
que niveles de ferritina sérica superiores a 1.000 μg/l apoyan
la existencia de cirrosis17. Unos niveles de ferritina en suero
superiores a 1.000 μg/l y/o una elevación de transaminasas
predicen la presencia de cirrosis en el 80% de los pacientes
homocigotos C282Y18.
La valoración fenotípica está indicada en aquellos sujetos
pertenecientes a grupos de alto riesgo de padecer HH19:
1. Familiares de pacientes diagnosticados de HH.
2. Pacientes con sospecha de afectación de órganos por el
depósito de Fe.
3. Pacientes con detección bioquímica y/o alteraciones
radiológicas sugestivas de sobrecarga de Fe.
Cuando hay alteración de los marcadores fenotípicos se
debe realizar un estudio de los marcadores genotípicos, definidos por la ocurrencia familiar de homocigosis C282Y o
heterocigosis compuesta C282Y/H63D20.
En la tabla 3 se muestran los valores del metabolismo del
Fe en sangre e hígado, útiles para el diagnóstico de HH, en
sujetos sanos y pacientes con HH
asintomáticos y sintomáticos.
Biopsia hepática
Desde que se dispone del análisis
genético de la mutación HFE, la
biopsia hepática tiene un papel secundario en el diagnóstico de la
enfermedad, y su principal aplicación es con fines pronósticos. La
identificación de cirrosis va a modificar el tratamiento clínico de los
pacientes, porque a partir de ese
momento se debe realizar un cribado de varices esofágicas y de carcinoma hepatocelular (CHC).
A
En los pacientes homocigotos C282Y se debe realizar una
biopsia cuando haya elevación de transaminasas hepáticas o un
nivel de ferritina sérica superior a 1.000 μg/ml en ausencia de
consumo de alcohol. Los pacientes con elevación del IST y ferritina sérica que carecen de homocigosis C282Y deben ser considerados para el diagnóstico mediante biopsia hepática si tienen
niveles elevados de enzimas hepáticas u otra evidencia clínica de
enfermedad hepática con un fin sobre todo diagnóstico.
El estudio histológico de la muestra hepática obtenida
requiere que esta sea sometida a las tinciones de hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson y azul de Perls para evaluar
el grado y la distribución celular de los depósitos de Fe. Para
cuantificar la concentración hepática de Fe (CHH) se necesita una muestra de 4 mg de tejido hepático seco. Existen
distintos métodos para evaluarlo, uno de ellos (sistema BattsLudwig) utiliza una estimación de la proporción de los hepatocitos que se tiñen por contener Fe. La clasificación de los
rangos de tinción varía del grado 1 al 4, siendo el grado 4 el
que representa un depósito panlobulillar.
El índice de Fe hepático (IHH) cuantifica la tasa de acumulación de Fe hepático dividiendo la CHH (en μmol/g)
por la edad del paciente en años. La mayoría de los pacientes
homocigotos con HH tienen un IHH > 1,9 μmol/g al año,
mientras que los pacientes con otras enfermedades crónicas
tienen un IHH < 1,9 μmol/g/año21,22.
La disponibilidad de las pruebas genéticas ha demostrado
que la expresión fenotípica de la homocigosis puede ocurrir
con un IHH mucho menor y, por lo tanto, este parámetro ya
no se utiliza rutinariamente.
En el examen histológico de la biopsia hepática se observa depósito de Fe en los hepatocitos, preferentemente de la
zona periportal (zona acinar 1) con disminución del gradiente hacia la región central (zona acinar 3). A medida que aumenta la sobrecarga férrica, aparecen nódulos sideróticos
que son agregados de células de Kupffer, depósito de Fe en
células epiteliales biliares y fibrosis en los tractos portales. En
la figura 3 se muestra el parénquima hepático tras tinción de
Perls de un paciente con HH tipo I.
En pacientes con la enfermedad de la ferroportina hay
datos distintivos en la biopsia hepática, ya que el depósito de
Fe se produce principalmente en el SRE, o bien puede presentar un patrón mixto con depósito en los hepatocitos y en
las células reticuloendoteliales sin predominio periportal.
B
Fig. 3. A. Muestra de biopsia hepática (100 HPF) tras tinción de Perls de un paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I. El círculo abarca el área ampliada. B. Ampliación (400HPF) de la zona circunscrita en A, donde se
observa el lobulillo hepático con depósito férrico intracitoplasmático en los hepatocitos.
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HEMOCROMATOSIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
Fig. 4. Imagen de resonancia magnética de un
paciente con hemocromatosis hereditaria tipo I.
Se observa parénquima
hepático (H) muy hipointenso por depósito de
hierro respecto al músculo y la grasa en secuencia STIR. Esta pérdida de señal mejora la
detección de carcinoma
hepatocelular multifocal
(flechas).
En otras patologías hepáticas que asocian un depósito
incrementado de Fe, tales como EHA, HGNA, HVC, HVB
la distribución del Fe es panlobular y generalmente leve (1 +
a 2 +), con depósito de Fe en las células de Kupffer y en los
hepatocitos.
Métodos de diagnóstico no invasivo
Resonancia magnética. Debido a las propiedades paramagnéticas del Fe, esta técnica permite cuantificar el CHH.
Es el mejor método diagnóstico no invasivo, y tiene una excelente correlación inversa con el CHH, con una sensibilidad
del 84-91% y una especificidad del 80-100% según el punto
de corte del CHH. Puede confirmar el diagnóstico, es capaz de
distinguir entre la HH primaria y las formas secundarias
de sobrecarga férrica, puede determinar la gravedad de la
lesión y monitorizar el efecto del tratamiento, con la ventaja
añadida de que puede detectar lesiones neoplásicas pequeñas
hepáticas23. Además aporta información veraz sobre el grado
de fibrosis hepática, en este aspecto ofrece una sensibilidad
del 100% con una especificidad del 67%. No obstante, sólo
tiene utilidad en la estimación de la fibrosis cuando la biopsia
hepática está contraindicada24.
En la figura 4 se muestra una imagen de resonancia magnética de un paciente con HH y hepatocarcinoma multinodular.
Elastografía. La elastrografía se ha introducido en los últimos años como un método no invasivo eficaz en la valoración de la fibrosis de diferentes hepatopatías. También ha
demostrado su utilidad en la HH.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la HH es reducir la sobrecarga de Fe mediante medidas dietéticas y flebotomías25.
Como medidas dietéticas, a los pacientes se les recomienda realizar una dieta sana y variada, evitar polivitamínicos
con Fe y cereales, así como suprimir o disminuir el consumo
de vitamina C y de alcohol. Se han descrito infecciones por
Vibrio vulnificus en pacientes con HH que ingieren mariscos
crudos, por lo que se recomienda evitar estos alimentos.
El tratamiento de elección son las flebotomías, que se deben
instaurar de forma precoz, ya que reducen significativamente
la morbilidad y la mortalidad cuando se inician antes del desarrollo de la cirrosis hepática y/o de la diabetes mellitus.
Las flebotomías están indicadas en pacientes asintomáticos con HH homocigotos y marcadores fenotípicos de sobrecarga de Fe, en pacientes sintomáticos (el tratamiento va
a reducir la progresión del daño orgánico), y en pacientes
con criterios clínico-histológicos de HH no relacionados
con el gen HFE.
Cada unidad de sangre (500 ml) contiene aproximadamente 200-250 μg de Fe y se deben realizar flebotomías una
o dos veces por semana si son bien toleradas. La ferritina
empieza a disminuir progresivamente a medida que se reducen las reservas férricas pero, por el contrario, el IST permanece elevado hasta que los depósitos de Fe se agotan. El objetivo principal es conseguir unos niveles de ferritina de 50
μg/ml y un IST inferior al 50%, tras lo cual se pueden detener las flebotomías y se debe evaluar si el paciente va a necesitar tratamiento depletivo de mantenimiento. Se desconoce
la causa, pero no todos los pacientes con HH reacumulan Fe,
por lo que la frecuencia de las flebotomías de mantenimiento
varía en cada paciente.
La realización de flebotomías es seguida de una mejoría
del dolor abdominal, de la astenia, de los requerimientos de
insulina, de la hiperpigmentación de la piel, de la cardiopatía,
de la superviviencia y de la fibrosis hepática que en algunos
casos puede llegar a desaparecer. Otras manifestaciones no
mejoran, como la atrofia testicular, la artropatía y la cirrosis
avanzada. La realización de flebotomías antes del desarrollo
de fibrosis avanzada es una estrategia importante para prevenir el CHC, ya que si el paciente ha desarrollado cirrosis
hepática tiene un riesgo aumentado de presentar un CHC, y
debe someterse a programas de vigilancia26. El CHC representa aproximadamente el 30% de las muertes relacionadas
con HH, mientras que las complicaciones de la cirrosis hepática determinan el 20%, por lo que en ambas situaciones
existe indicación de trasplante hepático.
El tratamiento con quelantes se recomienda cuando la
flebotomía no se tolera o está contraindicada, por ejemplo,
en pacientes con insuficiencia cardíaca o anemia.
Cribado de la enfermedad
Una vez que un paciente con HH se ha identificado (caso
índice), se recomienda realizar a todos los familiares de primer grado el estudio tanto del genotipo (mutación HFE)
como del fenotipo (ferritina e IST)27.
Para los hijos de un caso índice se recomienda realizar el
análisis genotípico al cónyuge, de forma que si el resultado es
negativo, el descendiente(s) es un heterocigoto obligado y no
tiene que someterse a más pruebas. Si el cónyuge presenta
homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/
H63D) y en el hijo(s) la ferritina es normal se recomienda
determinar el IST y la ferritina sérica anualmente. El hallazgo
de heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica
riesgo de desarrollar una sobrecarga de Fe progresiva. De forma ocasional, los homocigotos H63D pueden tener alteraciones menores en las mediciones del IST o de la ferritina. Cualquiera de los genotipos mencionados puede ser un cofactor
para el desarrollo de la enfermedad de hígado cuando se producen en conjunción con otras enfermedades hepáticas28.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
TABLA 4
Principales mecanismos y causas de sobrecarga férrica secundaria
Eritropoyesis ineficaz
Talasemia mayor
mente, se administra por vía oral y ha demostrado ser eficaz
en el tratamiento de la HH en ensayos clínicos fase I/II, pero
la preocupación sobre sus efectos adversos cuestiona su indicación para pacientes con HH30.
Anemia sideroblástica
Anemia hemolítica crónica
Sobrecarga de hierro parenteral
Transfusiones de glóbulos rojos
Inyecciones de hierro-dextrano
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Hemodiálisis a largo plazo
Hepatopatías crónicas
Porfiria cutánea tarda
Hepatitis crónicas virales C y B
Enfermedad hepática alcohólica
Enfermedad de hígado graso no alcohólico
El cribado de la población general no está indicado. Asimismo, tampoco se recomienda la detección de las mutaciones en las HH no asociadas al gen HFE, ya que representan
menos del 5% de los casos encontrados, y las pruebas genéticas son muy difíciles de practicar, salvo en los laboratorios
de investigación.
Sobrecarga férrica secundaria
En la tabla 4 se muestran las principales causas de sobrecarga
férrica secundaria. En estas patologías, el incremento de la
absorción de Fe es consecuencia de otra enfermedad.
En las anemias asociadas a sobrecarga férrica un rasgo
común es la refractariedad. Esta situación se caracteriza por
hipercelularidad de la médula ósea, y por la existencia de eritropoyesis ineficaz. En estos pacientes, las transfusiones hemáticas repetidas a las que son sometidos pueden agravar el
estado de sobrecarga férrica. Enfermedades hepáticas crónicas como la HVC, HVB, EHA y el HGNA cursan con necroinflamación del hígado y disminución de la HAMP. En la
PCT, los mecanismos implicados en el exceso de Fe son el
déficit de uroporfirinógeno decarboxilasa y su frecuente asociación a la infección por virus C y al consumo de alcohol. La
sobrecarga de Fe parenteral es iatrogénica, y es el resultado
de transfusión de glóbulos rojos, inyecciones de Fe y diálisis
a largo plazo.
La flebotomía está indicada en pacientes con PCT, en los
que mejoran las manifestaciones cutáneas. En la HVC, la flebotomía reduce los niveles de transaminasas y consigue una
mejoría marginal en la histopatología, pero no tiene ningún
efecto sobre el aclaramiento virológico. En estos pacientes, la
flebotomía no se recomienda cuando la sobrecarga de Fe es
leve. En el HGNA mejoran los parámetros de resistencia a la
insulina, y hay una reducción de las transaminasas29. No hay
evidencia de que la flebotomía sea beneficiosa en la EHA.
Los quelantes constituyen el tratamiento de elección en
los pacientes con sobrecarga férrica adquirida debida a eritropoyesis ineficaz. Desferoxiamina (Desferin®) es un fármaco de administración subcutánea en infusión continua. Otro
quelante, deferasirox (Exjade®), comercializado reciente-
Bibliografía
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Ensayo
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