homeostasis del agua cerebral
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H O M E O S TA S I S D E L AGUA CEREBRAL Autor Prof. Dr. Jorge G. Peralta 5ta. Cátedra de Medicina Universidad de Buenos Aires SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 1 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL INDICE Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Barreras epiteliales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Barrera Hematoencefálica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Astrocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Astrocitos en el Metabolismo de la Glutamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Osmoles idiogénicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Acuaporinas (AQP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Canales de Potasio con Dominio de Dos Poros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Neuroesteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 EDEMA CEREBRAL en la CETOACIDOSIS DIABÉTICA en los NIÑOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 HIPONATREMIA y EDEMA CEREBRAL y PULMONAR en los MARATONISTAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 ENCEFALOPATIA HIPONATREMICA CRONICA EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 EDEMA CEREBRAL y MIELINOLISIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 EDEMA CEREBRAL e HIPONATREMIA ASOCIADOS a FÁRMACOS y DROGAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA y COMA HEPÁTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 CONCLUSIONES FINALES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Bibiografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2 INTRODUCCIÓN El agua es un constituyente principal de nuestras células y es sabido que el 60% del peso de nuestro cuerpo es agua, que el 40% corresponde al espacio intracelular y 20% al espacio extracelular. El cerebro se aloja dentro de una caja ósea inexpansible (cráneo), debe guardar un equilibrio ajustado de las proporciones de agua dentro y fuera de la célula y mantener patente el espacio intravascular para asegurar su correcta perfusión sanguínea. El rápido crecimiento del cerebro del niño en relación a su cráneo hace que alcance prácticamente el volumen del cerebro adulto a los 6 años, mientras que las dimensiones del cráneo de un adulto se completan a los 16 años. Resulta lógico pensar que este lapso de 10 años convierte al niño en crecimiento en vulnerable ante cualquier acúmulo de agua u otra sustancia agregada que restrinja el volumen intracraneano. El anciano, si bien exhibe un deterioro provocado por la senectud a nivel de sus tejidos, resulta parcialmente protegido por la natural atrofia cerebral, que permite un espacio extra. La mujer que menstrúa se encuentra en una mayor situación de riesgo ante balances positivos de agua encefálica por la acción de los estrógenos sobre determinados sistemas de transporte de iones y agua. Las circunstancias perioperatorias generan una situación de estrés hormonal posquirúrgico como parte de respuestas adaptativas sistémicas que facilitan el daño de la sustancia blanca por disfunción de las células que originan la mielina. A continuación mencionaremos algunos datos de interés que tienen que ver con la anatomía del endocraneo en un sujeto adulto: el volumen intracraneal es de 1200-1400 ml, el volumen intersticial es de 100-150 ml (13-20% del volumen cerebral), el volumen de sangre es de 75-100 ml y el del líquido cefalorraquídeo de 75-100 ml. El cerebro está constituído por lípidos en una proporción del 50% de su peso seco y mientras metaboliza la glucosa genera 30 ml H2O por día. La masa encefálica está resguardada celosamente de la circulación sanguínea por dos barreras epiteliales: la barrera hematoencefálica y la barrera del sistema glíal limitante externo meningeo/ interno-epéndimario que lo separan del líquido cefalorraquideo. BARRERAS EPITELIALES Barrera Hematoencefálica Está constituída por el endotelio capilar y su membrana basal del lado de la sangre y los pies o aparatos chupadores del astrocito del lado cerebral, como tan bien describió el premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1906, de origen aragonés, Don Santiago Ramón y Cajal. SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 3 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL Se sabe que el desarrollo de la barrera hematoencefálica se completa a los dos años de vida y eso motiva que algunos medicamentos atraviesen la barrera en el niño pequeño y resulten tóxicos, como ocurre con algunos antieméticos. El grosor normal del endotelio capilar en el sistema nervioso es un 39 % del tamaño del endotelio del capilar muscular. Las uniones estrechas interendoteliales son firmes y limitan el flujo de líquido en el espacio paracelular y en condiciones normales se observan escasas vesículas pinocíticas. En circunstancias patológicas como en los astrocitomas, el aumento de permeabilidad de la barrera está relacionado a una menor expresión de ocludina y claudinas 1 y 5, que son proteínas características de las uniones estrechas. La adrenomedulina, un péptido inicialmente aislado del feocromocitoma y su isómero tipo 2: AM-2 exhibe efectos vasodilatadores y mejora la función de la barrera mediante el aumento de la expresión de claudina-5. Este péptido pertenece a la familia de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP), posee acciones autocrino-paracrinas en el endotelio y actividad diurética natriurética. Los glucocorticoides regulan la fosforilación, organización y contenido de las proteínas de unión por lo que son utilizados en situaciones de edema cerebral, particularmente en el edema vasogénico tumoral. 4 Veremos a continuación que el flujo de iones y de agua se produce a traves de canales, transportadores o bombas, localizadas en el endotelio de la barrera hematoencefálica y luego analizaremos toda la maquinaria de transporte de los astrocitos. La bomba de sodio es una clásica Na+-K+ATPasa de localización abluminal (cara basolateral) que sirve de motor para el pasaje de iones a traves de los canales, debido a que su accionar genera gradientes de concentración y potenciales eléctricos. Los canales de agua o acuaporinas son de tipo AQP1, de localización luminal y resultan indispensables para el pasaje de agua debido a que deben operar frente a las condiciones de firmeza de las uniones estrechas descriptas más arriba, que impiden el pasaje por su hermeticidad. La siguiente figura nos grafica la localización de los distintos canales iónicos, que transportan electrolitos en el mismo sentido o simportadores y los antiportadores en sentidos opuestos. Si nos detenemos unos minutos podemos observar que prácticamente son idénticos a los sistemas de transporte de los túbulos renales y de otros epitelios, incluso son estimulados por los mismos péptidos o inhibibles por diuréticos. Las diferencias con el nefrón residen en la localización opuesta, ya sea luminal o abluminal de los transportadores. SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 5 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL La integridad de la barrera hematoencefálica puede valorarse mediante la presencia de ciertos marcadores en la sangre circulante tales como las proteína S100Beta sintetizada en los procesos perivasculares del Astrocito. Esta proteína es ligadora de calcio y se libera a la sangre ante la disrupción de la barrera. hematoencefálica. Recientemente se ha reportado que puede detectarse por métodos de inmunoluminiscencia y que valores plasmáticos superiores a los 200 microgramos/litro serían indicadores de muerte encefálica en pacientes en coma provocado por traumatismos craneanos. La transtirretina (TTR) es sintetizada por el epitelio de los plexos coroideos y liberada en forma de monómeros. Entre sus funciones más importantes puede mencionarse el transporte del aminoácido tirosina en el cerebro. Pasa a la sangre ante la disrupción de la barrera hematoencefálica y se liga a la proteína transportadora de retinol en el plasma. Astrocitos La glia cumple importantísimas funciones dentro del sistema nervioso central y los astrocitos representan el 25% del volumen del mismo. Existen en proporción de diez por neurona, secretan factores neurotróficos, controlan el ph extracelular, transportan glutamato así como otros mediadores y metabolizan neurotransmisores además de participar en la regulación del volumen intracelular y metabolismo de las neuronas Constituyen un verdadero sincicio a traves de su intercomunicación por uniones o gaps intercelulares que les sirven para el transporte de electrolitos funcionalmente tan importantes como el calcio y el potasio. La presencia de canales de potasio de tipo Kir o rectificadores de entrada rápida (poseen 1 poro y 2 dominios transmembrana: 1P/2TM) denominados KIR 4.1 en la membrana del astrocito le permiten el rápido sifoneo del potasio desde el neuropilo (sitio de relación de los pies del astrocito con la neurona) hacia el pie perivascular o periependimario. Los astrocitos constituyen el más efectivo sistema de buffering espacial de pota- 6 sio en el sistema nervioso. Cabe mencionar que los movimientos de potasio van acompañados de desplazamientos de agua en el encéfalo. No solo los canales catiónicos de K+ están relacionados con el equilibrio hídrico en el cerebro, los astrocitos tambien poseen los denominados canales anionicos regulados por volumen:VRACs. Estos participan en las respuestas adaptativas al aumento de volúmen en el astrocito. Estos canales permiten la salida de cloro del astrocito, junto a aniones tales como glutamato, aspartato y taurina ante estímulos hipo-osmóticos provenientes del espacio extracelular. Estos canales VRACs tambien son activados por algún mecanismo oxidativo: H2O2 o peroxinitrito (ONOOH-), por vía de proteinquinasas dependientes de calmodulina como la CaMKII ó por la proteinquinasa C ( PKC ) o tambien por vía del GMP cíclico. Dichas activaciones se han observado en situaciones de isquemia reperfusión. Los estrógenos facilitan la apertura de los VRACs, lo que explicaría la mayor vulnerabilidad de la mujer ante el edema cerebral. En este sentido la utilización del fármaco tamoxifeno resultaría una medida útil de neuroprotección. Por el contrario la hormona antidiurética o vasopresina antagoniza la salida de taurina e interfiere con la corrección de volumen en determinados modelos de edema cerebral. Los astrocitos pueden captar el glutamato liberado por las neuronas a traves de transportadores denominados EAAT1 (GLAST) y 2 (GLT-1), los que participan en la defensa contra el edema focal de causa isquémica. En la siguiente figura puede observarse la liberación de neuromediadores excitatorios como el glutamato desde las neuronas, capaces de ligarse a sus receptores de tipo NMDA ( N-metil D-aspartato) y la captación de los mismos por los astrocitos vecinos a traves de los canales o transportadores GLAST y GLT-1. También se observan los canales VRAC ya mencionados que se abren en forma adaptativa al aumento de volumen en los astrocitos. SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 7 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL Astrocitos en el Metabolismo de la Glutamina En el coma hepático los astrocitos y la glutamina, de la cual se origina el aminoácido excitatorio glutamato juegan un importante rol en la fisiopatología del síndrome clínico y en la producción del edema cerebral, directamente relacionado con la morbimortalidad del coma hepático Los astrocitos no pueden expresar correctamente los transportadores de glutamato y glicina en esta situación, y al mismo tiempo estan inhibidos en su capacidad funcional. El glutamato remanente se une al amoníaco por acción de la glutaminosintetasa, una enzima que utiliza ATP y aumenta el contenido de glutamina en los astrocitos que se edematizan por la acción osmótica de la glutamina. El consumo de ATP restringen su utilización por las bombas de sodio activadas para desedematizar a las neuronas. Algunos autores han comparado el papel de la glutamina en la encefalopatía hepática como un caballo de Troya que contribuye como un presente griego al edema cerebral ligado a la hiperamoniemia hepática. En el coma hepático se describe un estado de hiperglucólisis a traves del estímulo de la enzima regulatoria fosfofructoquinasa por hipoxia o alcalosis metabólica (precipitada por diuréticos). Esta situación se ve favorecida por la mayor expresión de los transportadores de glucosa de tipo GLUT-1 en los astrocitos, que producen mayores cantidades de ácido láctico. En el metabolismo cerebral, el glutamato resulta ser un estimulante de la glucólisis que facilita la producción de ácido láctico derivado por los astrocitos hacia las neuronas. En el gráfico puede tambien observarse la existencia de un cotransportador triple de iones Na+-Cl--K+ sensible a la bumetanida y fursemida en las neuronas. Cuando analizamos la barrera hemoencefálica tambien 8 observamos la existencia del cotransportador triple, el que se sabe que es estimulado por los cuerpos cetónicos, la hipoxia, la endotelina y la vasopresina a nivel microvascular, participando del edema cerebral de la cetoacidosis diabética en niños. Osmoles idiogénicos Existen numerosas sustancias con capacidad osmótica en las neuronas, muchas de ellas son de pequeño tamaño y estructuralmente consisten en osmolitos orgánicos que participan en las respuestas adaptativas de volumen y a las que se ha denominado osmoles idiogénicos. El 50% son aminoácidos y un 25 % corresponden a polioles. Participan en la regulación del volumen celular en el sistema nervioso y dado que su síntesis completa requiere unas 48 horas, se considera ese tiempo al necesario para clasificar a un transtorno de la osmolaridad cerebral en agudo o crónico. La lista de osmolitos cerebrales es la siguiente: glutamato y su derivado aminado: glutamina, taurina glicina y betaína, a lo que se suman dos moléculas que participan en la reserva energética: la creatina y fosfocreatina, el mioinositol, la glicerofosforilcolina, glicerofosforiletanolamina, y las trimetilaminas. El glutamato y el aspartato son aminoácidos ácidos ya que poseen dos grupos carboxílicos (dicarboxilatos), cumplen funciones como neuromediadores excitatorios y se liberan durante los episo- SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 9 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL dios convulsivos, como así tambien en situaciones de isquemia-reperfusión y trauma asociadas a stress oxidativo, en el sistema nervioso. En cambio la glicina resulta ser un neuromediador inhibitorio cuando se liga a receptores específicos glicinérgicos, provocando un ingreso de cloro que hiperpolariza la membrana celular. El estímulo glicinérgico inhibe la liberación de vasopresina. Pero por otra parte, se une a los sitios de glicina de los receptores NMDA sensibles al glutamato y participa en la génesis del edema cerebral en la isquemia La taurina es un aminoácido azufrado (sulfoaminoácido) proveniente de la vía sintética metioninacisteína que posee grupos sulfonicos, cumple roles antioxidantes y ademas osmorreguladores. Se moviliza a traves del transportador TAUT desde los capilares hacia el astrocito y es liberado a tra- 10 ves de los canales VRAC ante situaciones de hipoosmolaridad. También activa receptores de glicina inhibiendo la vasopresina, es agonista del receptor GABA-A y resulta neuroprotectora ante la toxicidad del amonio. Entre los alcoholes, el mioinositol que es un hexaalcohol, juega un rol importante en las respuestas liberadoras de osmolitos al espacio extracelular frente a situaciones de hipoosmolaridad que podrían provocar el ingreso de agua a las neuronas. Asi como hemos visto que las neuronas liberan mioinositol en un 25%, los astrocitos participan en una respuesta regulatoria de su volumen eliminando iones tales como sodio (13%), potasio (29%) y cloro (19%) junto a aminoácidos y mioinositol (15%) como puede observarse en la figura SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 11 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL Acuaporinas (AQP) Es relativamente reciente el conocimiento de la existencia de canales de agua en las membranas celulares, los que son operados por distintos estímulos y señales. En 1991 Peter Agre, profesor de Química Biológica en la Johns Hopkins School of Medicine de Baltimore USA, aisló el cDNA para la proteína llamada CHIP28, una proteína integral de la membrana de los glóbulos rojos y de las células tubulares renales, similar a la de los lentes oculares y probable canal de agua. En experimentos posteriores (1992) colocó oocitos en agua previa introducción en la membrana de la CHIP28 lo que provocó la hinchazón de dichas células.Verificó que dichas proteínas actuaban como verdaderos poros de agua y las llamó acuaporinas: "water pores". Luego, 8 años despues obtuvo la estructura tridimensional de la proteína y en el año 2003 le otorgaron el premio Nobel de Química en mérito a sus trabajos. Hoy se sabe que entre los mecanismos involucrados en la concentración de la orina localizado en los túbulos colectores renales participan activamente las acuaporinas, que se instalan en la membrana tras el estímulo de la vasopresina (hormona antidiurética). En el encéfalo se han identificado distintos tipos de acuaporinas, tales como la AQP1 en el plexo coroideo y en el endotelio de la barrera hemoencefálica, la AQP4 y la AQP 9 en los pies de los astrocitos. 12 La vasopresina actúa sobre sus receptores V1a, que inducen la expresión de acuaporinas AQP4 y favorece la producción de edema cerebral, la utilización del relcovaptan, un antagonista de la vasopresina mejora el edema cerebral. La producción de ratones knock out, deficientes en AQP4 ha dejado varias lecciones. Por un lado se observó reducción del edema cerebral, mejor sobrevida y evolución neurológica ante modelos de intoxicación acuosa (hiponatremia), ligadura de la arteria cerebral media (stroke inicial con isquemia focal) y meningitis pero por el otro, peoría en el edema de tipo vasogénico tumoral y en el stroke tardío (Manley et al Nature Med 2000,Papadopoulos et al FASEB 2004) . Canales de Potasio con Dominio de Dos Poros En las neuronas pero no en la glía se han descripto canales de potasio que participan del eflujo de potasio y perdida obligada de agua como mecanismos de regulación de volumen a nivel cerebral (disminución regulatoria de volumen). Se los ha denominado K2P canales de potasio de dos poros que eliminan potasio fuera de la célula (outward rectifying channels).Algunas isoformas, tales como el TREK-1 y TRAAK-1 son afectados por las especies reactivas del oxígeno y óxido nítrico y activados por el fármaco riluzole, considerado como un neuroprotector. Los K2P parecen estar involucrados en la apoptosis celular y podrían intervenir en el daño de los oligodendrocitos en la mielinolisis, situación que puede ocurrir como complicación de la hiponatremia (disminución del sodio extracelular), o más a menudo de su rápida corrección terapéutica. SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 13 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL Neuroesteroides De la misma forma que los esteroides suprarrenales, los neuroesteroides se sintetizan en el sistema nervioso central a partir del colesterol, cuya cadena lateral extracíclica es clivada por la enzima mitocondrial SCC (una citocromo oxidasa de tipo P450) que lo convierte en pregnenolona, el precursor de la progesterona y de la dehidroepiandrosterona (DHEA). La progesterona disminuye la expresión de la acuaporina AQP4 y junto con la alopregnenolona disminuyen la producción de citoquinas y mejoran el edema traumático. Sin embargo en otro tipo de modelos como el del edema cerebral por hiperamoniemia, la dehidroepiandrosterona (DHEA), la tetrahidroprogesterona, la pregnenolona y la tetrahidrodeoxi-corticosterona (THDOC) facilitan el edema cerebral a traves de un efecto mediado por el receptor periférico de benzodiazepinas (PTBR) localizado en la membrana mitocondrial y que integra el denominado poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) relacionado con procesos de apoptosis. La 5-·-hidroxiprogesterona se liga a receptores GABAérgicos sinápticos y extrasinápticos promoviendo el ingreso de cloro y la hiperpolarización neuronal que conducen a la depresión de la actividad cortical. Como puede observarse se describen efectos contradictorios de los neuroesteroides endógenos en distintos tipos de edema cerebral. A continuación hemos de considerar algunos prototipos clínicos particulares de edema cerebral, relacionados con importantes porcentajes de morbimortalidad. 14 EDEMA CEREBRAL en la CETOACIDOSIS DIABÉTICA en los NIÑOS Si bien ocurre en menos del 1% de los niños en cetoacidosis diabética, el edema cerebral es una complicación devastadora en este grupo. La mayoría son niños ya tratados con insulina y la mortalidad asociada al edema cerebral puede alcanzar hasta el 90% de los casos en algunas series. Los niños se encuentran deshidratados, exhiben hipocapnia y se ha descripto disminución de la perfusión hemática del encéfalo e isquemia cerebral. Nicole Glaser de la universidad de Davis, California ha reportado los resultados de un análisis retrospectivo de 6977 niños con cetoacidosis diabética en 10 centros en el NEJM en 2001. La incidencia de edema cerebral fué de 0.9 %, y dejó una elevada proporción de secuelas neurológicas entre los sobrevivientes (27%). El desarrollo de edema cerebral habitualmente es atribuído a los tratamientos con altas dosis de insulina y la administración de elevados volúmenes de bicarbonato en forma de líquidos hipotónicos. En general el edema ocurría entre 4-12 horas del inicio del tratamiento. La autora enfatizó sobre la gravedad de la cetoacidosis, los niveles de uremia y las consecuencias del hipoflujo cerebral por hipocapnia. El transportador iónico denominado simportador triple Na+- 2Cl- -K+ localizado en el endotelio microvascular de la barrera hemoencefálica está estimulado en estas circunstancias por los cuerpos cetónicos (acetoacetato y ß-hidroxibutirato), la hipoxia, la endotelina y la hormona antidiurética. Recordemos que esta última es estimulante de la distribución de acuaporinas, y tambien de su expresión en las membranas celulares. Los diuréticos del tipo del asa de Henle son inhibidores del canal de cloro (simportador triple) SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 15 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL microvascular encefálico a las dosis de 7,5-30 mg / kg de peso, según los trabajos del mismo grupo de la Dra Nicole Glaser de la universidad de Davis, California. Ratas Sprague-Dawley transformadas en diabéticas por estreptozotocina, que desarrollaban cetoacidosis diabética y luego edema cerebral fueron estudiadas mediante resonancia magnética. La bumetanida mejoró el edema cerebral aún en animales nefrectomizados, lo que excluye sus efectos renales y apoya sus efectos sobre la microcirculación cerebral. Se puede concluir que la cetoacidosis diabética en los niños pequeños es una situación potencialmente grave, en la que la hipocapnia es un signo de alerta, en la que el edema cerebral puede detectarse tempranamente por métodos de resonancia magnética y en la que cumpliendo los preceptos de una buena hidratación, el uso de diuréticos aparentemente una paradoja, puede contribuir en su terapéutica. HIPONATREMIA y EDEMA CEREBRAL y PULMONAR en los MARATONISTAS En algunas carreras pedestres de considerable recorrido, como las maratones de Boston y Houston se observaron algunas muertes en participantes no entrenados y sin antecedentes patológicos. Ocurría más a menudo en mujeres jóvenes (menstruantes), algunos habían recibido antiinflamatorios no esteroides (AINES). Casi todos habían bebido 3 o más litros de bebidas hipotónicas. En la causitica referida por los doctores Ayus,Varon y Arieff los corredores colapsaron e ingresaron al hospital con vómitos, expectoración asalmonada y obnubilación. En los maratonistas estudiados se detectó hiponatremia en cifras promedio de 121 ± 3 meq/ L, pero el edema cerebral se observó en el 0,6%. La instauración de oxígeno arterial de menos de 70% se atribuyó a edema pulmonar de causa neurogénica, evidenciado en las radiografías de tórax, con presión capilar pulmonar (wedge) normal. El cuadro neurológico se relacionó con el edema cerebral citotóxico de la encefalopatía hiponatrémica. La muertes fueron atribuídas a la falta de diagnóstico y al enclavamiento transtentorial por edema cerebral. El agua ingerida durante la carrera se secuestra en la luz digestiva, la perdida sudoral de agua y sal determina una contracción de volumen que estimula la secreción de hormona antidiurética. La abrupta absorción al finalizar la prueba y las condiciones antidiuréticas precipitan la hiponatremia, aumento de presión intracraneana y descarga autonómica. El uso de AINES impide la acuaresis. Situaciones similares de intoxicación acuosa vinculadas al ejercicio intenso tambien han sido reportadas en entrenamientos militares. Ayus, Arieff y Moritz preconizan el uso temprano de soluciones salinas hipertónicas en la hiponatremia sintomática de los maratonistas y utilizan la infusión de 100 ml de solución de cloruro de 16 sodio al 3 % durante 10 minutos para provocar un ascenso de la natremia rápido de 2 a 3 meq por litro y disminuir el edema cerebral. ENCEFALOPATIA HIPONATREMICA CRONICA EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS La hiponatremia crónica es problema clínico comun en el anciano, particularmente en las mujeres posmenopáusicas y no tan benigno (25% de mortalidad) como se proponía en las antiguas publicaciones. A menudo se asocia con polidipsia, tratamientos diuréticos con tiazidas o el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, particularmente en el período posoperatorio ortopédico. En los trabajos de Ayus y Arieff se compararon las dos modalidades terapéuticas: restricción hídrica versus administración de solución salina en mujeres de 45 a 89 años, sintomáticas (cefaleas, nauseas, debilidad y convulsiones), con hiponatremias (<130 meq/L) de 5,2 ± 4,5 días de duración. El valor promedio de PO2 en las hipoxémicas fue de 63 ± 25 mmHg. La administración de solución salina logró mejores resultados que la restricción hídrica. La forma más apropiada de velocidad terapéutica es no sobrepasar incrementos de 25 meq /L en la natremia en las primeras 48 hs de tratamiento. En aquellas pacientes tratadas con restricción hídrica y aumentos de la natremia de 3 ± 2 meq / día existió más probabilidad de insuficiencia respiratoria conducente a muerte SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 17 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL y daño cerebral. Los autores recomendaron incrementar la natremia unos 8 meq/L durante la hora inicial mediante solución salina hipertónica (ClNa 514 meq/L) o CO3HNa si la paciente presenta convulsiones o dificultad respiratoria o solución isotónica (ClNa 154 meq/L) si existe contracción de volumen. Si bien las hiponatremias crónicas no deberían presentar tanto edema cerebral por el mayor tiempo de adaptación y la presencia de atrofia cortical en muchas de las pacientes, es probable que la presencia de hipoxemia en este grupo de pacientes haya perturbado los mecanismos adaptativos ya mencionados. EDEMA CEREBRAL y MIELINOLISIS El edema cerebral de causa osmótica asociado a la disminución de la osmolaridad extracelular (Na<120 meq/L) desarrollada en forma aguda (< 48 hs) o crónica, puede asociarse a desmielinización pontina o extrapontina (corteza y subcorteza cerebral, tálamo, cápsula interna y cerebelo), en forma espontánea o mucho más frecuentemente luego de una corrección inapropiadamente rápida de la natremia (> 12 meq de Na/ L /día o > 25 meq de Na / L en 48 hs) .Las consecuencias neurológicas observadas fueron graves: coma, convulsiones, cuadriplejía, estado vegetativo y sindrome pseudobulbar. Las situaciones clínicas previas identificadas fueron: alcoholismo, malnutrición, cáncer, quemaduras y depleción potásica. La mielinolisis suele ocurrir luego de la correción de una hiponatremia crónica, como se presenta en este estudio de resonancia magnética en T2w . Se utilizó el término mielinolisis para distinguirlo de la desmielinización que acompaña a enfermedades como la esclerosis múltiple en la que existe un importante componente inflamatorio en las lesiones, no observado aquí. En algunas descripciones pioneras como las de Arieff (1986), se observaban hiponatremias graves (Na<108 meq/L) en el posoperatorio de vesícula en mujeres de 22-66 años. Presentaban convulsiones, coma paro respiratorio y dejaban en el 60 % secuelas tan graves como estado vegetativo, pero no se observó mielinolisis en aquel grupo. El mecanismo invocado como responsable ha sido el sindrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, ya que la retención de liquidos en el postoperatorio fue de alrededor de 7.5 litros. Se sabe que si bien el hombre y la mujer pueden desarrollar hiponatremia en el posoperatorio con igual frecuencia, cuando se desarrolla una encefalopatía hiponatrémica, las mujeres en edad menstrual exhiben una posibilidad de morir o quedar con daño neurológico per- 18 manente 25 veces más que el hombre o la mujer posmenopáusica. En una reciente revisión Arieff enfatiza que los factores relacionados con la gravedad de la encefalopatía hiponatrémica son el edema cerebral, la hipoxemia cerebral, el hipoflujo y el aumento de la presión intracraneana En la hipoxia cerebral subyace vasoconstricción cerebral y el compromiso de los mecanismos de adaptación (pérdida de sodio desde la célula por acción de la bomba: Na-K ATPasa). En este último mecanismo se ha descripto la acción de la vasopresina más estrógenos, estimulado por la testosterona EDEMA CEREBRAL e HIPONATREMIA ASOCIADOS a FÁRMACOS y DROGAS Se ha mencionado la importancia del rol de la secreción inapropiada de vasopresina en la génesis de la hiponatremia y el edema cerebral. En este sentido la utilización de desmopresina en niños, para el tratamiento de la enuresis nocturna primaria ha resultado iatrogénica cuando se deja librada a manos de los niños la posibilidad de la autoadministración, muchas veces porque simplemente olvidan que ya han recibido la dosis correspondiente. Las formas de aplicación intranasal facilitan la intoxicación. En la literatura, se han reportado casos de hiponatremia seguidos de coma y convulsiones en esta población. En adultos con enuresis tratados con desmopresina tambien se han registrado casos de convulsiones, particularmente si no respeta la restricción de agua que debe acompañar el tratamiento. Es sabido que la 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina aumenta la liberación y la expresión génica de la vasopresina y oxitocina en el núcleo paraventricular hipotalámico y puede excitar las neuronas magnocelulares de dicho núcleo. La utilización de inhibidores de la recaptación de serotonina, prescriptos como antidepresivos tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina pueden provocar un síndrome de secreción inapropiada de ADH, particularmente en mujeres ancianas. En forma muy reciente se ha publicado un caso de mielinolisis pontina y extrapontina a los 9 días de tratamiento con fluoxetina a razón de 20 mg/día. El aumento del uso de sustancias, particularmente en adolescentes y adultos jóvenes se ha incrementado en las recientes décadas. El extasis, una anfetamina conocida como MDMA (metilenedioximetanfetamina) es conocida por su capacidad de generar acciones sistémicas tales como hiponatremia e hipertermia que pueden conducir a convulsiones. Si bien las anfetaminas aumentan la acción de las catecolaminas en la neurotransmisión dando lugar a un estado de hiperexcitabilidad, las condiciones en que son consumidas: bailes en los que se produce sudoración excesiva (perdidas hipotónicas de agua), seguida de importante ingestión de agua por la polidipsia que provoca el MDMA y sus acciones prosecretoras de ADH que culminan en un síndrome de secrecion inade- SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 19 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL cuada de ADH, parecen ser los factores que conducen a hiponatremia, edema cerebral y convulsiones. Existen reportes de casos fatales en la literatura médica por edema cerebral con hernia amigdalina. El género femenino es un factor de riesgo que se asocia con los casos de edema cerebral fatal por MDMA. La hiponatremia suele presentarse unas seis horas luego de la ingestión de extasis, pero en algunos casos se observa al día siguiente por lo que se la incluye como uno de los fenómenos de “hang over” del uso de extasis. ENCEFALOPATIA HEPÁTICA y COMA HEPÁTICO La fisiopatología de la encefalopatía y del coma hepático es compleja e involucra profundos cambios metabólicos, modificaciones en la neurotransmisión y edema citotóxico-osmótico. La disfunción hepatocelular grave conduce a transtornos del metabolismo del ammonio y aumenta el riesgo de encefalopatía.hepatica En condiciones normales el intestino delgado y grueso contribuyen por igual a la liberación de amoníaco mientras que los riñones y el músculo esquelético son los principales consumidores. El desarrollo de shunts o cortocircuitos portosistémicos intra y extra hepáticos, tal como ocurre en las graves hepatopatías, en las que esta comprometida la síntesis de urea, junto a una reducida capacidad de síntesis perivenosa hepática de glutamina contribuyen al 20 estado de hiperamoniemia de la insuficiencia hepática. La formación de glutamina es un mecanismo de detoxificación del amoniaco y en los astrocitos existen ademas mecanismos anapleróticos para reponer los productos intermediarios del ciclo de Krebs que se utilizan para la síntesis de glutamina . La hiperamoniemia se asocia con un aumento de la glutamina en los astrocitos, que ha sido interpretada como el caballo de Troya en el edema cerebral por sus reconocidas acciones osmóticas capaces de atraer agua. El glutamato es un conocido neuromediador de tipo excitatorio que ingresa a los astrocitos a traves de los transportadores aniónicos EAAT-1 (GLAST) y EAAT-2 (GLT-1), cuya expresión se encuentra disminuída. Las neuronas en cambio catabolizan la glutamina a glutamato por acción de la glutaminasa y al ser liberado, el glutamato estimula receptores de tipo NMDA que facilitan la entrada de calcio en las membranas postsinápticas en las que la bomba de sodio-potasio se ve exigida y contribuye a la depleción de ATP que ocurre en estas circunstancias. En los astrocitos se ha descripto una mayor expresión de GLUT-1, el transportador de glucosa como así tambien una SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 21 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL mayor actividad de fosfofructoquinasa que activa la glucólisis y una subsiguiente hiperlactacidosis facilitada por el compromiso de la función mitocondrial. En las mitocondrias tanto neuronales como gliales existe una hiperproducción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y tambien se sabe de el stress oxidativo esta vinculado a la producción de anión superóxido por la NADPHoxidasa 22 en los astrocitos. Se considera que el stress osmótico (edema osmótico y citotóxico) y oxidativo participan en forma integrada en la patogenia de la encefalopatía hepática. El poro de transición de permeabilidad mitocondrial participa en procesos de apoptosis y uno de sus componentes integrales denominado receptor periférico a las benzodiazepinas (PTBR) que interviene en su apertura es activado por las ROS y las RNOS (especies reactivas del nitrógeno: peroxinitrito y dióxido de nitrógeno) La activación del receptor periférico a las benzodiazepinas (PTBR) de las mitocondrias gliales, que es un complejo proteico asociado a la síntesis y liberación de neuroesteroides (interviene en el transporte del sustrato:colesterol a la membrana interna). Los neuroesteroides tales como la pregnenolona, allopregnanolona y tetrahidrodeoxi-corticosterona (THDOC) poseen una acción agonista sobre el receptor central GABA-A. La acción depresora se produce por el ingreso de cloro a traves de los canales asociados al receptor GABA-A similar a la ación de los sedantes (benzodiazepinas) en la encefalopatía hepatica. Por otra parte, la glicina, a la que le cuesta entrar al astrocito por la expresión disminuída de sus transportadores GLYT-1 tambien participa de la apertura de canales de cloro y contribuye a la depresión sensorial del coma hepático. En estos últimos años se ha propuesto el tratamiento de distintos tipos de edema cerebral y particularmente del que acompaña al coma hepático con procedimientos de hipotermia. La hipotermia leve ha demostrado atenuar la sobrerregulación de los receptores benzodiazepínicos astrocitarios y prevenir el edema cerebral en la insuficiencia hepática. Recordemos que ante otras situaciones de edema cerebral, tal como el que sucede tras un paro cardíaco tambien se utilizan estrategias de hipotermia utilizando infusiones de solución salina endovenosa a 4ªC en dosis de 30-40 ml/kg de peso en 30 minutos antes que transcurran 2 horas del evento. Se intenta disminuir la temperatura corporal a 32-34ªC durante 12 a 24 horas. CONCLUSIONES FINALES En la homeostasis del agua, de los electrolitos y de los osmolitos orgánicos dentro del encéfalo se debe guardar un delicado equilibrio, y el tiempo juega aquí un papel importante. La edad se transforma en un real árbitro de las proporciones, y el sexo cumple un rol capital en relación al juego de las hormonas sobre determinados canales y sistemas de transporte. El metabolismo celular influye y es a su vez notablemente influido por sistemas hormonales locales, el flujo sanguíneo y la oxigenación, en la regulación del desplazamiento del agua dentro de una cámara inexpansible. SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 23 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL Bibiografía Kitamura K, Kangawa K, Kawamoto M, Ichiki Y, Nakamura S, Matsuo H, Eto T. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma. Biochem Biophys Res Commun.;192:553-60. 1993 Honda M, Nakagawa S, Hayashi K, Kitagawa N, Tsutsumi K, Nagata I, Niwa M. Adrenomedullin improves the blood-brain barrier function through the expression of claudin-5. Cell Mol Neurobiol. ;26:109-18. 2006. Dimopoulu I, Korfias S, Dafni U, Anthi A, Psachoulia C, Jullien G, Sakas DE, Roussos C. Protein S-100b serum levels in trauma-induced brain death. Neurology.;60:947-51. 2003. Marchi N, Fazio V, Cucullo L, Kight K, Masaryk T, Barnett G, Volgelbaum M, Kinter M, Rasmussen P,. Mayberg MR, and Janigro D. Serum Transthyretin Monomer as a Possible Marker of Blood-to-CSF Barrier Disruption. J of Neurosc., 23:1949,2003 Lotshaw DP. Biophysical, pharmacological, and functional characteristics of cloned and native mammalian two-pore domain K+ channels. Cell Biochem Biophys; 47(2):209-56.2007. Nilius B, Eggermont J,Voets T, Buyse G, Manolopoulos V, Droogmans G. Properties of volume-regulated anion channels in mammalian cells. Prog Biophys Mol Biol.;68: 69-119. 1997 Lien Y H. Role of organic osmolytes in myelinolysis. A topographic study in rats after rapid correction of hyponatremia. J Clin Invest. ; 95: 1579–1586.1995. Preston G M and Agre P. Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons: member of an ancient channel family. Proc Natl Acad Sci U S A. ; 88,: 11110–11114,1991. 24 Preston GM, Carroll TP, Guggino WB, Agre P. Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein. Science. 17;256:385-7. 1992 Manley GT, Fujimura M, Ma T, Noshita N, Filiz F, Bollen AW, Chan P,Verkman As. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med.;6:159-632000 Papadopoulos MC, Manley GT,Krishna S,Verkman AS. Aquaporin-4 facilitates reabsorption of excess fluid in vasogenic brain edema. FASEB J. ;18: 1291-3.2004 . Glaser N, Barnett P, McCaslin I, Nelson D, Trainor J, Louie J, Kaufman F, Quayle K, Roback M, Malley R. Kuppermann N, for The Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. Risk Factors for Cerebral Edema in Children with Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 344:264, 2001. Lam T, Anderson SE, Glaser N, and. O’Donnell M. Bumetanide Reduces Cerebral Edema Formation in Rats With Diabetic Ketoacidosis . Diabetes 54:510-516, 2005 Almond CSD, Shin AY, Fortescue EB, et al. Hyponatremia among runners in the Boston Marathon. N Engl J Med;352:1550-1556. 2005 Ayus JC, Wheeler JM, Arieff AI. Postoperative hyponatremic encephalopathy in menstruant women. Ann Intern Med;117:891-897, 1992 Ayus JC,Varon J, Arieff AI. Hyponatremia, cerebral edema, and noncardiogenic pulmonary edema in marathon runners. Ann Intern Med 2000;132:711-714. Garigan TP, Ristedt DE. Death from hyponatremia as a result of acute water intoxication in an Army basic trainee. Mil Med.;164:234-8, 1999 SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 25 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL Adams RA,Victor M, Mancall EL. Central pontine myelinolysis: a hitherto undescribed disease occurring in alcoholics and malnourished patients. Arch of Neurology & Psychiatry.; 81:154-72,1959. Arieff AI. Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. N Engl J Med. ;314:1529-35.1986. Ayus JC, Arieff AI. Chronic hyponatremic encephalopathy in postmenopausal women: association of therapies with morbidity and mortality JAMA.; 281:2299-304,1999. Ayus JC, Wheeler JM, Arieff A. Postoperative hyponatremic encephalopathy in menstruant women. Ann Intern Med; 117:891-7, 1992 Laureno R, Karp BI. Myelinolysis after correction of hyponatremia. Ann Intern Med;126:57-62,1997 Arieff AI. Influence of hypoxia and sex on hyponatremic encephalopathy. AmJ M: 119 ( 7Suppl 1):S59-64,2006 Dehoorne JL, Raes AM, van Laecke E, Hoebeke P,Vande Walle JG. Desmopressin toxicity due to prolonged half-life in 18 patients with nocturnal enuresis. J Urol; 176:754-7; 2006 Passi GR, Shad R. Seizures and coma after desmopressin for nocturnal enuresis. Indian Peditr.;41(12):1276-7. 2004 26 Odeh M, Oliven A. Coma and seizures due to severe hyponatremia and water intoxication in an adult with intranasal desmopressin therapy for nocturnal enuresis. J Clin Pharmacol;41:582-4. 2001 Ho SS, Chow BK,Yung WH. Serotonin increases the excitability of the hypothalamic paraventricular nucleus magnocellular neurons. Eur J Neurosci; 25: 2991-3000. 2007 Girault C, Richard JC, Chevron V, Goullé JP, Droy JM, Bonmarchand G, Leroy J. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in two elderly women with elevated serum fluoxetine. J Toxicol Clin Toxicol.;35: 93-5.1997 Twardowschy C A, Buselatto Bertolucci C, Cleverson de Macedo Gracia, de Souza Brandão MA. Severe hyponatremia and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) associated with fluoxetine: case report. Arq Neuropsiquiatr.;64:142-5. 2006 Giorgi FS, Lazzeri G, Natale G, Iudice A, Ruggieri S Paparelli A, Murri L, Fornai F. MDMA and seizures: a dangerous liaison? Ann N Y Acad Sci.;1074:357-64. 2006 Traub SJ, Hoffman RS, Nelson LS. The "ecstasy" hangover : hyponatremia due to 3,4-methylenedioxymethamphetamine. J Urban Health.;79:549-55. 2002 Reinehr R, Görg B, Qvartskhava N, Bidmon HJ, Selbach O, Haas HL, Schliess F, Häussinger D. Hypoosmotic swelling and ammonia increase oxidative stress by NADPH oxidase in cultured astrocytes and vital brain slices. Glia.;55:758-71. 2007. Schliess F Görg B, Häussinger D. Pathogenetic interplay between osmotic and oxidative stress: the hepatic encephalopathy paradigm. Biol Chem.;387:1363-70. 2006 SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°1 27 H O M E O S TA S I S DEL AGUA CEREBRAL AhbouchaS, Pomier-Layrargues G, Mamer O, Butterworth RF. Increased levels of pregnenolone and its neuroactive metabolite allopregnanolone in autopsied brain tissue from cirrhotic patients who died in hepatic coma. Neurochem Int.; 49:372-8. 2006 . Bélanger M, Desjardins P, Chatauret N, Rose C, Butterworth RF. Mild hypothermia prevents brain edema and attenuates up-regulation of the astrocytic benzodiazepine receptor in experimental acute liver failure. J Hepatol.;42: 694-9. 2005 28
