Neuromielitis óptica, anticuerpos anti-acuaporina 4

Artículo de revisión
Neuromielitis óptica, anticuerpos
anti-acuaporina 4
Arias-González NPa,c, Valencia-Paredes Db,c
Resumen
La neuromielitis óptica es una enfermedad autoinmune con afectación a la médula espinal y nervio
óptico, presentando síntomas como ceguera, dolor ocular, dolor radicular, paraplejia, espasmos y
alteraciones neurológicas. Se creía que formaba parte de la esclerosis múltiple, sin embargo, se ha
descubierto que es una entidad diferente y que presenta la característica particular de tener anticuerpos
anti-acuaporina 4 (IgG-NMO). Los canales de acuaporina 4 están presentes en los astrocitos y son
blanco de una activación del sistema inmune, mediada principalmente por linfocitos T y B y el sistema
del complemento. El diagnóstico se basa en los criterios publicados en 2006 por Wingerchuk;
modificación de los criterios publicados en 1999, estos se conforman de tres y basta con la presencia de
dos de ellos para realizar el diagnóstico de neuromielitis óptica, incluyen; presencia de lesiones
medulares en la resonancia magnética, anticuerpos anti-acuaporina 4 positivos y exclusión del
diagnóstico de esclerosis múltiple. El tratamiento se basa en la utilización de inmunomodulares e
inmunosupresores. A pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento; se trata de una
enfermedad que tiene poca respuesta al tratamiento y un mal pronóstico.
Palabras clave: Anticuerpos anti-acuaporina 4, inmunoterapia, mielitis, neuritis óptica, neuromielitis
óptica.
Neuromyelitis Optica, anti-aquaporin 4 antibodies
Abstract
a. Médico preinterno Hospital General de
Zona número 46, Instituto Mexicano
del Seguro Social, Guadalajara, MX.
b. Médico preinterno Hospital General de
Zona número 89, Instituto Mexicano
del Seguro Social, Guadalajara, MX.
c. Instructor de Fisiología, Fisiopatología
y Terapéutica Farmacológica del
Laboratorio de Ciencias Fisiológicas,
Departamento de Fisiología del Centro
Universitario de Ciencias de la Salud,
Universidad de Guadalajara, MX.
Autor para correspondencia
Nancy Paola Arias-González, Médico
preinterno, Hospital General de Zona
número 46, Instituto Mexicano del
Seguro Social, Lázaro Cárdenas No 2063,
Col. Morelos, Sector Juárez, Guadalajara,
Jalisco, MX.
Contacto al correo electrónico:
[email protected]
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Neuromyelitis optica is an autoimmune disease involving the spinal cord and the optic nerve, having clinical symptoms
of optic neuritis, blindness, ocular pain, symptoms of radicular pain, paraplegia, spasms and neurological disorders.
Initially believed to be part of multiple sclerosis, however, it has been found to belong to a separate entity and to have the
particular feature of anti-aquaporin 4 antibodies (NMO -IgG). Aquaporin 4 channels are present in astrocytes and are
target of activation of the immune system, which is mainly mediated by T and B lymphocytes and the complement
system. The diagnostic is based on the criteria published in 2006 by Wingerchuk; modified from the same criteria
published in the year 1999. The presence of two of the three criteria is enough to match the diagnosis to neuromyelitis
optica including: the presence of vertebral lesions demonstrated by MRI, the presence of aquaporin-4 antibodies and
exclusion of multiple sclerosis diagnosis. Treatment for these patients is based on the use of immunomodulators and
immunosuppressants. Despite of diagnostic and treatment advances, neuromyelitis optica is a disease with poor
response to treatment and a poor prognostic in most cases.
Key words: Anti-aquaporin 4 antibodies, immunotherapy, myelitis, neuromyelitis optica, optic neuritis.
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Introducción
La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad
autoinmune que afecta principalmente a la médula espinal y
a los nervios ópticos. También conocida como Síndrome de
Devic, ya que fue él quien lo describió a detalle en 1894. Al
principio se pensaba que era una variante de la esclerosis
múltiple, pero hoy se sabe que es un trastorno distinto que se
caracteriza por la presencia de anticuerpos específicos contra
la acuaporina 4 (IgG-NMO). Las características clínicas de la
NMO son los ataques severos de neuritis óptica y mielitis; los
cuales van progresando, aumentando la incapacidad
funcional. La causa es desconocida, siendo relacionada con
infecciones coexistentes, vacunas y otras enfermedades
autoinmunes. El descubrimiento del anticuerpo específico ha
mejorado los criterios diagnósticos y abre las puertas a nuevas
estrategias terapéuticas.
Acuaporina 4
Las acuaporinas son una familia de proteínas con actividad
de canal permeable al agua, hasta la fecha se han encontrado
al menos 13 tipos. Estas proteínas se ensamblan en la
membrana plasmática como tetrámeros, cada monómero es
de 30 kDa, tiene seis dominios que rodean un poro, por el cual
se transporta agua en ambas direcciones, excepto las
acuaporinas 3, 7 y 9, que además de agua, también
transportan glicerol y otras moléculas polares, siendo
llamadas acuagliceroporinas.2
El gen de la acuaporina 4 (AQP4) se codifica en el
cromosoma 8. AQP4 se expresa principalmente en cerebro,
área periventricular y área periacueductal, materia gris y
blanca en el cordón espinal y en menor proporción en
músculo esquelético, núcleo supraóptico, células parietales
gástricas, células de sostén (astrocitos y epéndimo del sistema
nervioso central, células de Müller en retina y células de
Claudio-Hensen en el oído). Los tetrámeros de AQP4 se
encuentran en la membrana, formando matrices ortogonales
de partículas (OAPs), estos OAPs parecen ser cruciales para la
toxicidad del complemento, ya que se unen a C1q. AQP4
tiene dos isoformas; AQP4-M1 y AQP4-M23. La isoforma
M23 es la más corta de las AQP4 y crea OAPs, contrario a M1
que es un tetrámero individual y no crea OAPs.1,2,3,4,5,7
La AQP4 se encuentra de manera abundante en el cerebro,
actuando en conjunto con canales de potasio y bicarbonato
para regular la homeostasis del agua y la presión osmótica
extracelular. Ha sido relacionada con la eliminación del
líquido intracerebral durante el edema vasogénico. Existen
publicaciones que le atribuyen un papel en el edema
citotóxico, la isquemia y hasta participación como control de
excitación en la epilepsia, siendo necesarios más estudios que
confirmen esto.1,2,3,4,5,7
Fisiopatología, rol de los anticuerpos
anti-acuaporina 4 (NMO-IgG)
La acuaporina 4 es el blanco de los anticuerpos que
muestran los pacientes con neuromielitis óptica. En médula
espinal, sea sustancia gris o blanca, típicamente muestra
procesos de desmielinización con múltiples zonas de
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necrosis, cavitación y pérdida axonal. Las lesiones se
localizan en el centro, respetando la periferia, con pérdida
significativa de oligodendrocitos. Se han descrito dos tipos de
lesiones; primero, aquellas con pérdida de AQP4, cursando
con desmielinización y necrosis en el nervio óptico y médula
espinal; y segundo, la pérdida de AQP4 sin desmielinización
ni necrosis en la médula espinal y área postrema. En las
porciones activas sin mielina se encuentra un extenso
infiltrado de macrófagos, eosinófilos, linfocitos B (LB) y
linfocitos T CD8+. De todas las células inflamatorias
mencionadas, las más importantes son los LB, que se han
encontrado aumentados en sangre periférica, además se les
atribuye la formación de IgG-NMO, y su supervivencia
depende de la IL-6. En cuanto a los linfocitos T, exhiben un
sesgo de TH17 que promueven la infiltración de neutrófilos a
través de la IL-17. Se han postulado dos tipos de cascadas
fisiopatológicas, intentando explicar la consecuencia de la
unión IgG-AQP4. Primero, una vez que existe la unión IgGAQP4 se activa la cascada del complemento, provocando la
endocitosis y degradación de AQP4. In vitro se ha demostrado
que en la endocitosis de AQP4 también ocurre la endocitosis
de EAAT2, transportador de glutamato, esto podría explicar
la lesión que sufren los oligodendrocitos en la médula espinal
y en el nervio óptico, ya que son estructuralmente
dependientes de la homeostasis del glutamato. De manera
distinta, otros estudios observaron diferentes patrones de
pérdida de APQ4 y depósitos tanto de complemento como de
inmunoglobulinas, incluso dentro de una sola lesión,
concluyendo que tal vez el complemento no sea el único
mecanismo de destrucción inmunológica. Informes médicos
identifican NMO-IgG en pacientes, mucho antes de que
comenzara la aparición de síntomas, y varios de ellos
informaron del antecedente de infecciones virales.1,5,8
En cuanto a las principales células afectadas, los astrocitos,
se han descrito pérdida de los mismos. La presencia de
macrófagos, sugiere que son estos los que los fagocitan. Las
lesiones a los astrocitos se caracterizan por la presencia del
complemento e infiltrado de granulocitos que provocan
necrosis.1,5,8
Cuadro clínico
Las características clínicas de la NMO son neuritis óptica
aguda que suele ser bilateral y mielitis transversa que con
frecuencia se extiende longitudinalmente. En cuanto a los
síntomas oftalmológicos, se reporta dolor ocular, ceguera
cortical y disfunción oculomotora. El nervio óptico puede
afectarse de manera unilateral o bilateral, además de verse
afectado el quiasma. En lo referente a otros síntomas
neurológicos, se presentan: paraplejia severa, disfunción
vesical, espasmos tónicos paroxísticos del tronco y
extremidades, náuseas, vómitos, hipo, resistentes a
tratamiento, hipersomnolencia, hiponatremia, hipotermia,
confusión, disfagia, pérdida de la audición y narcolepsia. La
lesión característica de la médula es longitudinalmente
extensa en la que se involucran por lo menos 3 segmentos.
En la gran mayoría de los casos, se produce recaída a los 2-3
años después del episodio índice. La edad avanzada, el sexo
femenino, compromiso motor menos severo con el evento
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inicial de mielitis, evidencia de autoinmunidad sistémica, son
factores que predicen recaídas de la enfermedad. Después de
una recaída, la recuperación es incompleta y ésta aumenta
con los ataques posteriores.
Una zona importante es el área postrema, la cual es rica en
AQP4, está compuesta por dos estrechas estructuras
simétricas en el suelo de la fosa romboidal y se conoce como
"zona desencadenante de los quimiorreceptores " y el centro
para el reflejo emético. Tiene una importante conexión con el
hipotálamo, participando en el equilibrio hídrico,
osmor regulación, inmunomodulación, función
cardiorrespiratoria, termorregulación y metabolismo. Existe
relación entre la presencia de vómitos, hipo y daño con el
área postrema. Ciertos estudios asocian la infección del virus
coxsackie como un antecedente a la NMO, además de la
coexistencia de otras enfermedades autoinmunes como
hipotiroidismo, Síndrome de Sjögren, entre otras.1,5,9,10
Diagnóstico
Anticuerpos anti-acuaporina 4
En el año 2004 Lennon y colaboradores describieron un
autoanticuerpo IgG, el cual se encontraba ausente en
pacientes con esclerosis múltiple y que a la vez se encontraba
en pacientes con NMO, encontraron una proporción de tres
cuartas partes de pacientes previamente diagnosticado con
NMO, que tenían la presencia de autoanticuerpos IgG; el
NMO-IgG tenía un 73% de sensibilidad y un 91% de
especificidad referido en dicho estudio. Un año después se
descubrió que dichos anticuerpos estaban dirigidos contra la
acuaporina 4; el cual se trata de un canal de naturaleza
proteica en la membrana del astrocito, este canal se encuentra
disminuido en pacientes con dicho cuadro, esta disminución
es causada por una activación del sistema inmune, el cual
causa citotoxicidad y su destrucción, ello explica en parte el
porqué de la pobre respuesta al tratamiento; así como la
importancia de realizar un diagnóstico precoz.7,12,16
Estudios de imagen
La resonancia magnética de la médula espinal es el estudio
de imagen convencional en pacientes con NMO, siendo
visibles las lesiones medulares en la proyección T2. La lesión
característica de la NMO y que forma parte de los criterios
diagnósticos son lesiones longitudinales en 3 o más
segmentos medulares consecutivos, teniendo una alta
sensibilidad y especificidad en el diagnóstico, siendo esto a su
vez complementado con la presencia de anticuerpos antiacuaporina 4 y las características clínicas del paciente.14
Criterios diagnósticos
En el 2006 se revisaron los criterios diagnósticos realizados
en 1999 por Wingerchuk, en donde el principal cambio era la
introducción del anticuerpo anti-acuaporina 4, como
biomarcador, en el diagnóstico. En la revisión se establecieron
los siguientes criterios para el diagnóstico.14,15,16
Diagnóstico definitivo
Neuritis óptica, Mielitis aguda
Al menos dos de los siguientes tres criterios
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1. Lesión contigua de la médula espinal con una extensión
de 3 o más segmentos medulares demostrados por
resonancia magnética.
2. Una resonancia magnética sin datos para el diagnóstico
de esclerosis múltiple.
3. Serotipo positivo para la presencia de NMO- IgG.15
Tratamiento
El tratamiento va encaminado a una inmunomodulación,
para evitar la progresión rápida y el daño neuronal del
paciente, sin embargo, la respuesta al tratamiento y el
pronóstico es malo en la mayoría de los casos. Los
tratamientos empleados en la actualidad se basan en la
utilización de inmunosupresores, inmunomoduladores y
plasmaféresis. Por lo cual el diagnóstico oportuno, es de gran
importancia para mejorar las condiciones de los pacientes.14
Los eventos agudos de la NMO se tratan con dosis altas de
metilprednisolona 1000 mg por vía intravenosa por 3 a 5 días,
seguido de un tratamiento con prednisona de 1mg/kg/día; en
pacientes que presenten resistencia a este tratamiento se debe
de emplear plasmaferesis.17 El tratamiento de sostén se
emplea con el objetivo de lograr la remisión de la enfermedad
y de prevenir ataques agudos, en este se emplean
inmunomoduladores, que interfieran principalmente con los
linfocitos T y B, y algunos otros fármacos que están en
desarrollo que se encuentran dirigidos contra el sistema del
complemento.17
La azatioprina aparece como el inmunomodulador de
mayor uso en el tratamiento de sostén de la NMO, puede ser
iniciado a dosis de 50 mg al día e incrementarlo hasta 23mg/kg/día. El micofenolato de mofetilo se emplea en dosis
de 2 g al día y en general es bien tolerado. Este inhibe la
formación de anticuerpos por inhibir a las células B, además
de inhibir también a las células T. El rituximab es un
anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD20 de las células
B, por lo cual también inhibe la formación de anticuerpos, por
las células plasmáticas. Se considera al rituximab como una
opción de tratamiento efectiva a largo plazo. Los
corticoesteroides, por lo general se emplean en la terapia
aguda , como es el caso de la metilprednisolona, y en algunos
casos se utilizan combinados para el tratamiento de sostén,
sin embargo, no están recomendados para ser empleados
como una terapia a largo plazo o monoterapia.7,17,18
Se han estado desarrollado fármacos que sean más
específicos para los factores desencadenantes de la
enfermedad como el sistema del complemento o los
anticuerpos anti-acuaporina 4. Aquapumorab es un
anticuerpo que va dirigido contra los AQP4-IgG, y que no
interfiere con la permeabilidad al agua en los canales de
acuaporina de los astrocitos.7,17,18
Conclusión
El descubrimiento de la neuromielitis óptica, su descripción
general, distinta a la esclerosis múltiple y el descubrimiento de
anticuerpos específicos, ha permitido realizar un diagnóstico
precoz, mejorando así el pronóstico, sin embargo, como
muchas de las enfermedades autoinmunes, el tratamiento no
brinda la remisión al cien por ciento, sino que es un proceso
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“paliativo” en el cual se debería continuar investigando, para
desarrollar estrategias de tratamiento más específicas para
este trastorno neurológico progresivo.
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