Trastornos hereditarios del metabolismo del tensioactivo pulmonar

Capítulo 399 Trastornos hereditarios del metabolismo del tensioactivo pulmonar & e399-1
Tabla 399-1 COMPARACIÓN DE LOS SÍNDROMES DE DEFICIENCIA DE TENSIOACTIVO PULMONAR
DEFICIENCIA DE PT-B
Edad de inicio
Herencia
Mecanismo
Nacimiento
Recesiva
Pérdida de funcionamiento
Evolución natural
Diagnóstico:
Bioquímico (aspirado traqueal)
Genético (ADN)
Ultraestructural (biopsia pulmonar–
microscopia electrónica)
Tratamiento
ENFERMEDAD POR PT-C
DEFICIENCIA DE ABCA3
Mortal
Nacimiento-edad adulta
Dominante/esporádica
Aumento de funcionamiento
o dominante negativo
Variable
Nacimiento-edad adulta
Recesiva
Pérdida de funcionamiento
Generalmente mortal, puede ser crónica
Ausencia de PT-B y presencia de proPT-C
Secuencia de SFTPB
Cuerpos laminares desorganizados
Ninguno
Secuencia de SFTPC
Puede haber agregados densos
Ninguno
Secuencia de ABCA3
Cuerpos laminares densos
Trasplante pulmonar o cuidados compasivos
Tratamiento de soporte, trasplante
pulmonar si hay progresión
Plantear trasplante pulmonar
PT, proteína del tensioactivo pulmonar.
De Hamvas A: Inherited surfactant protein-B deficiency and surfactant protein-C associated disease: clinical features and evaluation, Semin Perinatol 30:316-326, 2006.
DEFICIENCIA DE LA PROTEÍNA B DEL TENSIOACTIVO
PULMONAR (DISFUNCIÓN DEL METABOLISMO
DEL TENSIOACTIVO PULMONAR, 1; DMTP1;
OMIM N.° 265120)
heterocigotas para la deficiencia de PT-B son susceptibles a la lesión
por oxidantes y a la infección pulmonar, los seres humanos heterocigotos para las mutaciones con pérdida de función de SFTPB son
normales desde el punto de vista clínico en la edad adulta y tienen un
funcionamiento pulmonar normal.
Genética
Se han identificado más de 30 mutaciones con pérdida de función de
SFTPB. La más frecuente es una inserción neta de 2 pares de bases
en el codón 121 (denominada 121ins2) que da lugar a un cambio del
marco de lectura, un transcrito inestable de la PT-B y ausencia de
producción de la proteína PT-B. Esta mutación es responsable del
60-70% de los alelos que se han encontrado hasta la fecha en pacientes en los que se ha identificado deficiencia de PT-B. La mayoría
de las demás mutaciones han sido específicas de familias.
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Anatomía patológica
Aunque la deficiencia de PT-B se describió por primera vez en un
paciente con proteinosis alveolar neonatal, esta histología no es
específica de la deficiencia de PT-B ni está presente siempre en los
pulmones de los lactantes enfermos. Las características histológicas
que se ven en lactantes con deficiencia de PT-B también están presentes en niños con mutaciones de otros genes asociados al tensioactivo pulmonar e incluyen hiperplasia de células alveolares de tipo II,
acumulación de macrófagos alveolares, engrosamiento e inflamación intersticiales y proteinosis alveolar. Esta constelación única de
hallazgos histológicos es específica de estos trastornos y actualmente se considera que representa un trastorno del metabolismo
del tensioactivo pulmonar, o una disfunción del mismo. Los hallazgos ultraestructurales en la deficiencia de PT-B incluyen ausencia de
mielina tubular, cuerpos laminares desorganizados y acumulación
de cuerpos multivesiculares de aspecto anormal, lo que indica un
empaquetamiento y una secreción anormales de los lípidos.
Diagnóstico
Se puede hacer un diagnóstico rápido y definitivo con el análisis de
la secuencia de SFTPB, que se puede realizar en diversos laboratorios clínicos (www.genetest.org). En familias en las que se ha identificado previamente una mutación se puede hacer el diagnóstico
prenatal mediante análisis molecular del ADN de una biopsia de
vellosidades coriónicas o de amniocitos, lo que permite la planificación por adelantado de un régimen terapéutico. Otras pruebas
de laboratorio están en proceso de investigación; entre ellas están el
análisis mediante enzimoinmunoabsorción o inmunotransferencia
de tipo Western del líquido del lavado traqueal para detectar la presencia o la ausencia de la proteína PT-B y para detectar péptidos
precursores de proPT-C procesados de forma aberrante, que se han
encontrado en lactantes humanos y en animales con deficiencia de
PT-B. La inmunotinción del tejido de la biopsia pulmonar para
detectar las proteínas del tensioactivo pulmonar también confirma
el diagnóstico, aunque los métodos para el análisis inmunohistoquímico de PT-B y PT-C están disponibles en general sólo para fines
de investigación. Habitualmente no hay tinción para PT-B, aunque
se observa una tinción extracelular intensa para proPT-C debido a
los péptidos proPT-C procesados en forma aberrante, y es diagnóstica de deficiencia de PT-B. Estos estudios precisan una biopsia
pulmonar en un niño grave, aunque se pueden realizar en bloques
de pulmón obtenidos en el momento de la autopsia, lo que permite
el diagnóstico retrospectivo.
Tratamiento
Manifestaciones clínicas
Los lactantes con deficiencia hereditaria de PT-B consultan en el
período neonatal inmediato con insuficiencia respiratoria. Este trastorno autosómico recesivo es similar clínica y radiográficamente al
síndrome de dificultad respiratoria (SDR) de los lactantes prematuros (cap. 95.3), aunque habitualmente afecta a lactantes a término.
El grado inicial de dificultad respiratoria es variable, aunque la
enfermedad es progresiva y refractaria a la ventilación mecánica, el
tratamiento con aporte de tensioactivo pulmonar, la administración
de glucocorticoides y la oxigenación con membrana extracorpórea.
Se ha descrito deficiencia de PT-B en diversos grupos sociales
y étnicos. Casi todos los pacientes afectados han muerto sin trasplante pulmonar, si bien es posible la supervivencia prolongada en
casos de deficiencia parcial de PT-B. Aunque las estirpes murinas
Prácticamente todos los pacientes con deficiencia de PT-B mueren
durante el primer año de vida. Las intervenciones convencionales de
cuidados intensivos neonatales pueden mantener el funcionamiento
de órganos extrapulmonares durante un período limitado (de semanas a meses). El tratamiento sustitutivo con tensioactivo pulmonar
disponible comercialmente es ineficaz. El trasplante pulmonar ha
sido eficaz, aunque los cuidados médicos de los períodos anterior y
posterior al trasplante y del propio trasplante y los cuidados quirúrgicos son muy especializados y están disponibles únicamente en
centros de trasplante pulmonar pediátrico; el reconocimiento
rápido es fundamental si se quiere plantear el trasplante pulmonar.
También es importante el consejo genético a los padres para comunicarles el riesgo para futuras gestaciones, la disponibilidad de
diagnóstico prenatal y las opciones terapéuticas. Es útil una consulta con cuidados paliativos.
e399-2 & Parte XIX El aparato respiratorio
ALTERACIONES DEL GEN DE LA PROTEÍNA C
DEL TENSIOACTIVO PULMONAR (DISFUNCIÓN
DEL METABOLISMO DEL TENSIOACTIVO
PULMONAR, 2; DMTP2; OMIM N.° 610913)
ENFERMEDAD POR MUTACIONES DE ABCA3
(DISFUNCIÓN DEL METABOLISMO DEL TENSIOACTIVO
PULMONAR, 3; DMTP3; OMIM N.° 610920)
La proteína C del tensioactivo pulmonar (PT-C) es una proteína muy
hidrófoba de bajo peso molecular que, junto a PT-B, incrementa las
propiedades reductoras de la tensión superficial de los fosfolípidos
del tensioactivo pulmonar. Procede del procesamiento proteolítico
de una proteína precursora de mayor tamaño (proPT-C).
Las mutaciones recesivas de ABCA3 se describieron por primera
vez en lactantes que consultaban con dificultad respiratoria mortal
en el período neonatal, aunque actualmente se han identificado en
lactantes mayores y niños con neumopatía intersticial. Hay una
elevada heterogeneidad alélica: se han identificado más de 150
mutaciones dispersas en todo el gen, la mayoría de las cuales son
específicas de familia. Una mutación de sentido alterado que produce la sustitución de glutamina por valina en el codón 292
(E292V) está presente en aproximadamente el 0,4% de la población general y se ha identificado, asociada a otra mutación de
ABCA3, en niños con insuficiencia respiratoria neonatal grave y
en niños mayores con neumopatía intersticial. Se desconoce la frecuencia de las mutaciones y de la enfermedad, aunque las mutaciones de ABCA3 pueden contribuir a una proporción elevada
de neumopatías mortales no explicadas en lactantes a término y de
neumopatías intersticiales en niños mayores. Se han identificado
mutaciones de ABCA3 en diversos grupos sociales y étnicos.
Genética
Se han identificado más de 35 mutaciones de SFTPC con expresión
dominante asociadas a neumopatías agudas y crónicas en pacientes
cuya edad variaba desde recién nacidos hasta adultos. Aproximadamente el 55% de estas mutaciones se origina espontáneamente y
producen enfermedad esporádica, aunque el resto son hereditarias.
Una sustitución de isoleucina por treonina en el codón 73 (denominada I73T) es responsable del 25-35% de los casos identificados
hasta la fecha. Se piensa que las mutaciones de SFTPC dan lugar a
la producción de proPT-C con un plegado inadecuado que se acumula dentro de la célula alveolar de tipo II y produce lesión celular. Se
desconoce la frecuencia de las mutaciones y de la enfermedad debida
a mutaciones de SFTPC, aunque es probable que sea baja. Las mutaciones se han identificado en distintos grupos sociales y étnicos.
Anatomía patológica
El estudio anatomopatológico del tejido pulmonar de pacientes con
mutaciones de SFTPC se encuadra en la categoría de trastornos del
metabolismo del tensioactivo pulmonar, con hiperplasia de las
células alveolares de tipo II y engrosamiento e inflamación del intersticio. La inmunotinción puede mostrar agregados de proPT-C, aunque está disponible sólo para fines de investigación.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con mutaciones de
SFTPC son bastante variables. Algunos pacientes consultan el momento del nacimiento con síntomas, signos y hallazgos radiográficos
típicos de SDR. Otros consultan en fases posteriores de la vida, desde
el comienzo de la lactancia hasta bien entrada la edad adulta, con
inicio gradual de insuficiencia respiratoria, hipoxemia, retraso del
desarrollo y datos de neumopatía intersticial en la radiografía de
tórax. La edad y la gravedad de la enfermedad pueden variar incluso
en familias con una misma mutación. La evolución natural también
es bastante variable, de forma que algunos pacientes mejoran espontáneamente o con tratamiento, algunos tienen insuficiencia respiratoria persistente y otros progresan hasta el punto de precisar un
trasplante pulmonar. Esta variabilidad de la gravedad y la evolución
de la enfermedad aparentemente no se correlacionan con la mutación
específica, lo que dificulta la evaluación exacta del pronóstico.
Diagnóstico
El secuenciado de SFTPC, la única prueba diagnóstica definitiva, está
disponible en laboratorios clínicos. El tamaño relativamente pequeño
del gen facilita dicho análisis, que es bastante sensible, aunque como la
mayoría de las mutaciones de SFTPC son mutaciones de sentido alterado puede ser difícil distinguir las mutaciones que producen enfermedad de las variantes de secuencia infrecuentes pero benignas.
Tratamiento
No se dispone de ningún tratamiento específico para la neumopatía
por mutaciones de SFTPC. Se han probado los abordajes terapéuticos utilizados para las neumopatías intersticiales, como el
uso de quinolonas y corticoides, aunque no se han evaluado sistemáticamente. La variabilidad de la evolución natural dificulta las
predicciones del pronóstico. Se reserva el trasplante pulmonar a los
pacientes con insuficiencia respiratoria progresiva y refractaria que
por lo demás cumplen los criterios de trasplante pulmonar independientemente del diagnóstico. Es importante el consejo genético para definir los riesgos para gestaciones futuras.
Genética
Anatomía patológica
La anatomía patológica pulmonar de los lactantes con mutaciones de
ABCA3 se clasifica como trastorno del metabolismo del tensioactivo
pulmonar, y es similar a la de los lactantes con mutaciones de SFTPB
y SFTPC. En el estudio ultraestructural los cuerpos laminares son
pequeños y contienen inclusiones electrondensas, hallazgo que puede
ser característico de las mutaciones de ABCA3 y que indica que la
función de ABCA3 es necesaria para la biogenia de los cuerpos laminares.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad por mutaciones de ABCA3 se manifiesta de dos formas: una forma grave y mortal que se manifiesta en el período neonatal inmediato de forma muy similar a la deficiencia de PT-B, y una
forma crónica que se manifiesta la mayoría de las veces durante el
primer año de vida con una neumopatía intersticial similar a la enfermedad asociada a PT-C. Actualmente no hay ninguna correlación
clara entre genotipo y fenotipo que permita predecir la gravedad y
la evolución de la enfermedad de acuerdo con la localización o el
funcionamiento previsto de las mutaciones individuales.
Diagnóstico
Se dispone del análisis de la secuencia de ABCA3 en laboratorios
clínicos, y es el abordaje más definitivo para el diagnóstico. La elevada
variación de ABCA3 exige una interpretación cuidadosa sobre
la funcionalidad de una variante individual y su contribución a las
manifestaciones clínicas. En esta situación, la biopsia pulmonar es un
complemento útil al abordaje diagnóstico porque la presencia de
inclusiones densas en los cuerpos laminares en la microscopia electrónica respalda el diagnóstico. No hay marcadores bioquímicos que
permitan hacer el diagnóstico.
Tratamiento
No se dispone de ningún tratamiento específico para pacientes con
mutaciones de ABCA3. Se han utilizado quinolonas y/o corticoides,
aunque no se han evaluado sistemáticamente. Los lactantes con
insuficiencia respiratoria progresiva pueden ser candidatos a trasplante pulmonar. El consejo genético es importante para definir el
riesgo en gestaciones futuras.
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