Tema 13.- Heterociclos de seis miembros con dos

TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Introducción.
# Resultado de sustiuir un CH de la piridina por un N
N
N
# Aspectos generales:
- Se mantiene la aromaticidad
- Disminuye la reactividad
frente a electrófilos
- Disminuye la basicidad
N
N
N
H
pKa mayor
menor acidez
N
N
H
pKa menor
mayor acidez
N
N
N
+ H+ pKa = 5.23
N
más básico
N
+
N + H pKa = 2.24
menos básico
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Introducción.
# Importancia: Timidina, Uracilo, Citosina, Adenina, Guanina
O
O
NH
N
H
NH2
NH
O
N
H
O
NH2
N
H
N
N
H
O
N
N
N
N
HN
H2N
N
H
N
N
N
N
N
CINOLINA
N
N
FTALAZINA
N
QUINAZOLINA
N
N
NAFTIRIDINA
O
N
QUINOXALINA
N
N
N N
PTERIDINA
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Carácter aromático.
Carácter aromático
N
N
N
N
N
N
Energía aromática calculada:
benceno (118 kJ), piridina (107 kJ), pirimidina (104 kJ), pirazina (103 kJ)
1.375
Longitudes de enlace
C-C 1.48; C-N 1.45; N-N 1.41
C=C 1.34; C=N 1.27; N=N 1.23
# RMN-1H
H 7.52
H 9.17
N
N
1.393
1.340
1.393
N
1.341
1.403
1.340
N
N 1.330
7.36
H
N 1.339
N
H 8.78
N
N
N
N
H 9.26
N
H 8.60
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Diazinas: Piridazinas, Pirimidinas, Pirazinas
# Sin lugar a dudas las más importantes de las diazinas son las pirimidinas.
No solo las bases pirimidínicas, también en fármacos y sustancias de
interés
R
R
O
O
Barbitúricos
Cl
NH2
NH
N
H
Pirimetamina
(antimalárico) Et
O
N
N
NH2
NH2
MeO
N
MeO
OMe
N NH2
Trimetroprin
(antimalárico)
Minoxidilo
(Vasodilatador)
N
H2N
N
NH2
O
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Síntesis.
# Retrosíntesis
R3
R3
R2
2
R
1
R
N
R
R1
R2
N
N
4
R3
O NH
R4
O
R1
NH2
HN
O
R4
X
X
Y
Y
En medios ácidos o básicos
Ph
Ph
NH
O
Ph
O
H2N
NaOH
Ph
N
Ph
N
Ph
R1, R2, R3, R4 -- pueden ser de naturaleza muy diversa
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Síntesis.
dielectrófilo-- pueden ser otros diferentes de las 1,3-dicetonas
X
Y
dinucleófilo-- pueden ser otros diferentes de la amidina
Ejemplos, incluyendo la síntesis de las bases pirimidínicas
O
COOEt
COOEt
NH2
H2N
NH2 200ºC
O
N
H
O
NH
CHO
N
Ph
N
NaOEt
CHO
O
N
H
H
NH2
C N
NH2
EtO
NH2
OEt H2N
N
H
O
H2N
NH2
O
H
O
N
O H
N
O
NH2
H2N
S
N
H
N
HCl
EtOH calor
N
H
S
O
NH
H3PO4
80ºC
O
NH2
O
COOH
N
NaOBu
O
COOH
H2N
NH2
O
NH
H3PO4
80ºC
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N
H
O
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Síntesis.
CHO
CHO
NH2
N
HCl
O
EtOH
OH
NH
HN O
O
N
H2N
N
H
O
mecanismo
O
O
NH2
HN O
HN
O
N
NH2
N
O
O
NHR
NH2 HCOOH
N
N
R
O
HO
N
N
O
N
N
O
# Otras diazinas por métodos
fáciles de deducir
# Otras aproximaciones sintéticas
NH2
H
R
NH2 O
R
R
NH2 O
R
NH2 O
N
NH2 O
N
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Reactividad
Sustitución electrofílica de pirimidonas
-- La pirimidina está desactivada para la SEA por la existencia de dos N
"tipo piridina"
-- Como en el caso de la piridina los derivados carbonílicos (tipo piridona)
sí dan la SEA en 5, donde menos afectan los N
-- También pueden activarse como N-oxidos
-- Otra forma de favorecer la reacción es por la presencia de sustituyentes
activantes (p.ej. -NH2). Ambas activaciones (CO y NH2) se dan en el
uracilo
-X
Reactivo
Electrófilo
O
O
NH
N
H
O
X
NH
N
H
O
-NO2
-Br
-Cl
-F
-SO2Cl
-CH2-NMe2
-CH2Cl
HNO3
Br2, H2O
NCS, HOAc
F2, HOAc
ClSO3H
CH2O/Me2NH
CH2O/HCl
NO2+
Br+
Cl+
F+
+SO2Cl
CH2=N+Me2
+CH2Cl
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Reactividad
Además pueden actuar como electrófilos los nitrógenos, p. ej. en la acilación
O
O
NH
N
H
RCOX
NH
O
N
R
O
O
Sustitución nucleofílicas
-- Los sustituyentes en 2, 4 y 6 que pueden actuar como grupos
salientes son desplazados por nucleófilos
-- El desplazamiento es consecuencia de la estabilización de los N "tipo
piridina" respecto de la carga negativa del intermedio
Y-
N
N
X
N
N
N
X
N Y
X
N Y
X
N Y
N
N
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Y
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Reactividad
Cl
OMe
NaOMe
N
Cl
N
MeOH
N
OMe
Cl
N
NH3
N
KCN
N
N
SO2Me DMF
N
H
N
N
NH2
O
MeOH 100ºC
N
N
H
O
CN
Los cloroderivados se preparan fácilmente a partir de los
compuestos carbonílicos
O
Cl
NH
N
POCl3
NH2
N
N
NH3
N
N
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Problemas
1) Proponer la estructura de los compuestos indicados
O
H
N
¿¿ A ??
O
NH
O
H
N
N
S
N
H
H2N
O
HCl
¿¿ C ??
- (Ph-CH2-Cl)
Ph
N
POCl3
¿¿ E ??
N
Ph
N
H
N
H
N
N
Cl
N
O
Ph
NH2
NH2
O
O
N
H
N
NH3
Ph
Ph
NH2
HN
O
NH2
N
O
O
¿¿ B ??
NH2
NH
N
NH2
NH
N
O
NC
O
O
NHCH3
N
H
¿¿ D ??
HCOOH
¿¿ B ??
NH2
2) Completar los esquemas siguientes
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
CHO-COOH
H2N
HCOOEt
O NaOEt/NaOH
O
O
NH2
H N
2
Ph
A
O
O EtOH 80ºC
NaOH
C
E
pTsOH
H2N-NH2
H 2N
pTsOH
POCl3
O
D
F
B
POCl3
POCl3
PCl5
KCN DMF
Pd(PPh3)4
Ph
Cl
Ph
Ph
N
Ph
N
Ph
N
Ph
N
N
N
Cl
CN
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TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
Problemas
3) Proponer la estructura del compuesto X
Cl
NH2
OCH3
MeOOC
OH
COOMe
NaOH / MeOH
HN
H
I C11H10N2O4
POCl3
NaOMe / MeOH
RMN-1H de X:
3.81 (3H,s); 6.35 (1H,dt,J=8.0 y 2.4);
6.45 (1H,t,J=2.4); 6.65 (1H,dt,J=8.0 y 2.4);
7.23 (1H,t,J=8.0); 8.69 (1H,s)
X
C11H8Cl2N2O2
4) La síntesis de adenina marcada con 15N puede realizarse de acuerdo con el siguiente esquema
COOH
N
N
H
NH4NO3
C4H3N3O4
NH3
C4H4N4O3
H2 / Pd
¿ En que posiciones aparecerá el N marcado en cada caso, si se emplean como
reactivos de nitrógeno marcado 15N cada una de las sustancias siguientes?
-- (a) NH415NO3
-- (b) 15NH4NO3
-- (c) 15NH3
-- (d) 15NH4OH
HC(OEt)3
C4H6N4O
POCl3
NH2
N
N
H
N
C5H4N4O
NH4OH
N
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