MEZCLA PROPELENTE PARA FORMULACION DE AEROSOL

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
kInt. Cl. : A61K 9/12
11 Número de publicación:
2 174 970
7
51
ESPAÑA
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 95941077.0
kFecha de presentación: 08.12.1995
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 789 557
kFecha de publicación de la solicitud: 20.08.1997
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Mezcla propelente para formulación de aerosol.
k
73 Titular/es: GLAXO GROUP LIMITED
k
72 Inventor/es: Sapsford, Andrew y
k
74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 10.12.1994 GB 9425160
Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue
Greenford, Middlesex UB6 0NN, GB
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.2002
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 174 970 T3
16.11.2002
Aviso:
k
k
Savage, Andrew Patrick
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 174 970 T3
DESCRIPCION
Mezcla propelente para formulación de aerosol.
5
Esta invención se refiere a formulaciones en la administración de medicamentos por inhalación.
El uso de aerosoles para administrar medicamentos es conocido desde hace varias décadas. Generalmente, dichos aerosoles comprenden el medicamento, uno o más propulsores de fluorocarburos y o bien
un tensioactivo o bien un disolvente, tal como etanol.
10
15
20
25
30
Los propulsores de aerosoles más comúnmente usados para medicamentos han sido el CCl3 F (propulsor 11) mezclado con CCl2 F2 (propulsor 12) y CF2 Cl.CF2 Cl (propulsor 114). Sin embargo, en la
actualidad se estima que estos propulsores provocan la degradación del ozono estratosférico y, por ello,
existe la necesidad de proporcionar formulaciones en aerosol para medicamentos que usen los propulsores
denominados “beneficiosos para el ozono”.
Una clase de propulsores que se estima que tienen efectos reductores del ozono mı́nimos en comparación con los clorofuorocarburos convencionales, comprenden clorofluorocarburos y fluorocarburos que
contienen hidrógeno, habiéndose ya descrito un cierto número de formulaciones en aerosol medicinales usando dichos sistemas propulsores, por ejemplo, en las Patentes EP 0372777, WO 91/04011, WO
91/11173, WO 91/11495, WO 91/14422, WO 92/00061, WO 92/00062 y WO 92/00107.
Estas aplicaciones se refieren todas ellas a la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y pretenden evitar los problemas asociados con el uso de la nueva clase de
propulsores, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas
preparadas. Todas estas aplicaciones proponen la adición de una amplia variedad de adyuvantes tales
como alcoholes, alcanos, éter dimetı́lico, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y no fluorados,
ácidos carboxı́licos, polietoxilatos, etc.) e incluso propulsores de clorofluorocarburos convencionales en
pequeñas cantidades para minimizar el daño potencial al ozono.
La Patente WO 93/02150 describe el uso de 1,2,2,3,3-pentafluoropropano como un refrigerante.
La Patente de EE.UU. 5.314.626 describe el uso de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano en combinación
con uno o más hidrocarburos o hidrocarburos parcialmente halogenados como agentes impulsores.
35
40
La Patente WO 94/03153 describe formulaciones en aerosoles libres de tensioactivo que contienen
dipropionato de beclometasona.
De manera sorprendente, los autores de la presente invención han descubierto que pueden usarse
mezclas de un propulsor no reductor del ozono y un hidrocarburo fluorado especı́fico como sistemas propulsores adecuados para uso en composiciones en aerosol farmacéuticas.
De acuerdo con ello, en un aspecto de la invención se proporciona una formulación en aerosol que
comprende:
45
(a) 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF3 CH2 F), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3 CHFCF3 ) o mezclas
de los mismos como propulsor;
(b) 1,1,2,2,3-pentafluoropropano como co-propulsor; y
50
(c) medicamento en partı́culas,
en el que la relación de propulsor:co-propulsor es de aproximadamente 30:70 hasta aproximadamente 95:5
en peso.
55
60
Preferiblemente, la relación de propulsor:co-propulsor está dentro del intervalo de 50:50 a 90:10 en
peso, especialmente de 50:50 a 80:20, por ejemplo 75:25 (p/p).
Los medicamentos que pueden administrarse en formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención
incluyen cualquier medicamento útil en terapia de inhalación que pueda presentarse en una forma que sea
de manera substancial completamente insoluble en el sistema propulsor seleccionado. De acuerdo con ello,
los medicamentos apropiados pueden seleccionarse entre, por ejemplo, analgésicos p. ej., codeı́na, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones para anginas, p. ej., dilitiazem; antialérgicos, p.
2
ES 2 174 970 T3
5
10
15
ej., cromolin, cromoglicato o nedocromil; antibióticos, p. ej., cefalosporinas, penicilinas, estreptomicinas,
sulfonamidas o tetraciclinas; antihistaminas, p. ej., metapirileno; antiinflamatorios, p. ej., beclometasona,
flunisolida, fluticasona, tipredano, budesonida, triamcinolona acetónido; antitusivos, p. ej., noscapina;
broncodilatadores, p. ej., efedrina, epinefrina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, isoproterenol, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, repoterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina o (-)-4-amino-3,5-dicloro-α-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]-bencenometanol; diuréticos, p.
ej., amilorida; anticolinérgicos, p. ej., bromuro de ipratropio; hormonas, p. ej., cortisona, hidrocortisona
o prednisolona; y proteı́nas y péptidos terapéuticos, p. ej., glucagon o insulina. Es evidente para una
persona experta en la técnica que, en los casos apropiados, los medicamentos se usarán en la forma de
sales (p. ej., como sales amina o de metal alcalino o como sales de adición de ácido) o como ésteres (p.
ej., ésteres de alquilo inferiores) o como solvatos (p, ej., hidratos) con el fin de optimizar la actividad y/o
la estabilidad del medicamento y/o minimizar la solubilidad del medicamento en el propulsor.
Los medicamentos particularmente preferidos para administración usando las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención incluyen esteroides antiinflamatorios y broncodilatadores de uso en
el tratamiento del asma mediante terapia por inhalación, por ejemplo salbutamol (p. ej., como el sulfato), salmeterol (p. ej., como el hidroxinaftato conocido como xinafoato de salmeterol), dipropionato de
beclometasona o un solvato del mismo, propionato de fluticasona o (-)-4-amino-3,5-dicloro-α-[[[6-[2-(2piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]-bencenometanol.
20
25
El tamaño de partı́cula del medicamento en partı́culas suele ser tal que permita la inhalación de
substancialmente la totalidad del medicamento dentro de los pulmones mediante administración de la
formulación en aerosol y, de acuerdo con ello, serı́a deseable que fuera menor de 20 micrómetros, preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 micrómetros, p. ej., 1 a 5 micrómetros. El tamaño de partı́cula del
medicamento puede reducirse por medios convencionales, por ejemplo mediante molido o micronización.
La formulación en aerosol final contiene de manera deseable 0,005-10 % p/p, preferiblemente 0,005-5 %
p/p, especialmente 0,01-1,0 % p/p, del medicamento con relación al peso total de la formulación.
30
Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar
la degradación del ozono estratosférico. En particular, es deseable que las formulaciones estén substancialmente libres de clorofluorocarburos tales como CCl3 F, CCl2 F2 y CF3 CCl3 . Tal como aquı́ se usa,
“substancialmente libre” significa menos del 1 % p/p en base al sistema propulsor, en particular menos
del 0,5 %, por ejemplo 0,1 % o menos.
35
40
45
50
55
Opcionalmente, el propulsor puede contener un adyuvante que tenga una polaridad superior y/o un
punto de ebullición superior al del propulsor. Los adyuvantes polares que pueden usarse incluyen alcoholes alifáticos (p. ej., C2−6 ) y polioles tales como etanol, isopropanol y propileno glicol, preferiblemente
etanol. En general, pueden requerirse únicamente pequeñas cantidades de adyuvantes polares (p. ej.,
0,05-3,0 % p/p) para mejorar la estabilidad de la dispersión; el uso de cantidades superiores al 5 % p/p
pueden tender a disolver el medicamento. Preferiblemente, las formulaciones de acuerdo con la invención
pueden contener menos del 1 % p/p, p. ej., aproximadamente 0,1 % p/p, de adyuvante polar. Sin embargo, las formulaciones de la invención están, preferiblemente, substancialmente libres de adyuvantes
polares, especialmente etanol. Los adyuvantes volátiles adecuados incluyen hidrocarburos saturados tales
como propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano y éteres de alquilo tal como éter dimetı́lico.
En general, hasta el 50 % p/p del propulsor puede comprender un adyuvante volátil, por ejemplo 1 a 30 %
p/p de un hidrocarburo de C1−6 saturado volátil.
Opcionalmente, las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención pueden comprender, además,
uno o más tensioactivos. Los tensioactivos deben ser fisiológicamente aceptables mediante administración
por inhalación. Dentro de esta categorı́a están incluidos tensioactivos tales como ácido oléico, trioleato
de sorbitano (SpanR 85), monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, lecitina natural, oleil polioxietileno (2)
éter, estearil polioxietileno (2) éter, lauril polioxietileno (4) éter, copolı́meros de bloque de oxietileno y
oxipropileno, lecitina sintética, dioleato de dietileno glicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo,
miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo,
alcohol cetı́lico, alcohol estearı́lico, poletileno glicol 400, cloruro de cetil piridinio, cloruro de benzalconio,
aceite de oliva, monolaurato de glicerilo, aceite de maı́z, aceite de semilla de algodón y aceite de girasol.
Los tensioactivos preferidos son lecitina, ácido oléico y trioleato de sorbitano.
60
Una clase alternativa de tensioactivos se encuentran descritos en la Patente EP 0478686, especialmente
los tensioactivos de la fórmula (I):
3
ES 2 174 970 T3
Cn F2n+1 (CH2 )m
5
Cn F2n+1 (CH2 )m
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
O
k
-C-OO
k
-C-O-
CH2
|
|
CH
|
O
|
k
CH2 - O - P - O - CH2 CH2
k
O
(I)
R1
|
N⊕ - R2
|
R3
en la que n es un número entero de 1 a 18, especialmente 2 a 12; m es un número entero de 0 a 17,
especialmente 0 a 11; y R1 , R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C1−4 .
Los tensioactivos particularmente preferidos de la fórmula (I) son las fosfatidilcolinas fluoradas en las
que R1 , R2 y R3 representan cada uno metilo, n es un número entero de 4 a 8, especialmente 4 ó 6, y m
es un número entero de 4 a 10, especialmente 4 ó 6.
Si se desea, el tensioactivo puede incorporarse dentro de la formulación en aerosol en forma de un
recubrimiento superficial sobre el medicamento en partı́culas. En este caso, el uso de tensioactivos substancialmente no iónicos que tienen una solubilidad razonable en disolventes substancialmente no polares,
es frecuentemente ventajoso ya que esto facilita el recubrimiento de las partı́culas del medicamento usando
soluciones de tensioactivo en disolventes no polares, en los cuales el medicamento tiene una solubilidad
limitada o mı́nima.
La cantidad de tensioactivo usado en el recubrimiento del medicamento en partı́culas está de manera
deseable dentro del intervalo de 0,1 a 10 % p/p, preferiblemente 1 a 10 % p/p, con relación al medicamento.
Cuando el tensioactivo está presente en forma de un recubrimiento superficial, la cantidad puede ventajosamente seleccionarse de manera tal que se forme un recubrimiento substancialmente monomolecular
de tensioactivo. Sin embargo, es preferible que las formulaciones de la invención estén substancialmente
libres de tensioactivos, es decir, contengan menos de una cantidad estabilizante eficaz de un tensioactivo
tal como menos del 0,0001 % en peso del medicamento.
Las formulaciones de la invención pueden prepararse mediante dispersión del medicamento en el
propulsor y/o co-propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, p. ej., con ayuda de ultrasonidos.
Preferiblemente, el medicamento en partı́culas se suspende en el co-propulsor y con él se rellena un recipiente adecuado. A continuación, se sella en su lugar la válvula del recipiente y el propulsor se introduce
mediante presión llenándolo a través de la válvula de la manera convencional. Sorprendentemente, se
ha encontrado que las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención se redispersan fácilmente
mediante una agitación suave, proporcionando suspensiones con caracterı́sticas de suministro excelentes
para uso en inhaladores presurizados, incluso después de un almacenamiento prolongado.
La estabilidad quı́mica y fı́sica y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones en aerosol de
acuerdo con la invención puede determinarse mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la
técnica. Ası́, por ejemplo, la estabilidad quı́mica de los componentes puede determinarse mediante ensayo por HPLC, por ejemplo, después de un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de
estabilidad fı́sica pueden obtenerse a partir de otras técnicas analı́ticas convencionales tales como, por
ejemplo, mediante ensayo de fugas, mediante ensayo de suministro de la válvula (peso promedio de las
proyecciones por actuación), mediante ensayo de reproducibilidad de la dosis (ingrediente activo por dosis) y análisis de distribución de la pulverización.
Con las formulaciones de acuerdo con la invención pueden rellenarse envases adecuados para el suministro de formulaciones en aerosol farmacéuticas. Generalmente, los envases comprenden un recipiente
capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado tal como una botella de plástico o de vidrio
recubierto de plástico o, preferiblemente, un bote metálico, por ejemplo un bote de aluminio que opcionalmente puede estar anodizado, lacado y/o recubierto con plástico, cuyo envase se cierra mediante
una válvula medidora. Las válvulas medidoras se diseñan de manera tal que suministren una cantidad
medida de la formulación por actuación e incorporan una junta para prevenir fugas de propulsor a través
de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastómero adecuado tal como, por ejemplo,
polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de acrilonitrilo-butadieno negro y blanco, caucho butilo
4
ES 2 174 970 T3
y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles comercialmente de fabricantes bien conocidos en
la industria del aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (p. ej., DF10, DF30, DF60), Bespak Inc. Reino
Unido (p. ej., BK300, BK356) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (p. ej., SpraymiserR ).
5
10
15
20
25
30
Los procedimientos y maquinaria de fabricación por lotes convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos pueden usarse para la preparación de lotes
en gran escala para la producción comercial de envases rellenos. Aı́ por ejemplo, en un procedmiento de
fabricación por lotes, el medicamento en partı́culas se suspende, en primer lugar, en el co-propulsor. A
continuación, con la suspensión de medicamento se llenan los envases vacı́os, se ajustan las válvulas y, a
continuación, se llenan a presión con el propulsor los envases a través de las válvulas de una manera convencional. Tı́picamente, en los lotes preparados para uso farmacéutico, en cada envase lleno se comprueba
el peso, se codifica con un número de lote y se empaqueta dentro de una bandeja para almacenamiento
antes del ensayo de liberación.
Cada envase lleno se dispone convenientemente dentro de un dispositivo de encauzamiento antes de
usarlo con el fin de formar un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento dentro
de los pulmones o de la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos de encauzamiento adecuados
comprenden, por ejemplo, un actuador de válvula y un pasaje cilı́ndrico o cónico a través del cual puede
suministrarse el medicamento desde el envase lleno y mediante la válvula de medición a la nariz o boca de
un paciente, p. ej., un actuador bucal. Los inhaladores de dosis medida están diseñados para suministrar
una dosificación unitaria fijada de medicamento por actuación o “bocanada”, por ejemplo dentro del
intervalo de 10 a 5000 microgramos de medicamento por bocanada.
La administración de medicamento puede estar indicada para el tratamiento de sı́ntomas crónicos o
suaves, moderados o severos agudos o para tratamiento profiláctico. Es de señalar que la dosis precisa
administrada dependerá de la edad y estado del paciente, del medicamento en partı́culas particular usado
y de la frecuencia de administración y, finalmente, estará supeditada a la discreción del médico que lo
atienda. Cuando se usan combinaciones de medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación
será, en general, la usada para cada componente cuando se usa solo. Tı́picamente, la administración puede
ser en una o varias veces, por ejemplo desde 1 a 8 veces al dı́a, dando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 soplidos
cada vez.
Los siguientes Ejemplos no limitativos sirven para ilustrar la invención.
35
40
Ejemplo 1
Se pesó xinafoato de salmeterol micronizado (hidroxinaftoato, 8,7 mg) dentro de una botella de vidrio
seca, limpia, conjuntamente con 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (1,3 g, 1 ml). La botella se selló ajustando
una válvula en su lugar. Se agregó propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano (20,7 g, 17 ml), bajo presión, a través
de la válvula. El inhalador resultante suministró 25 µg de xinafoato de salmeterol (hidroxinaftoato) por
actuación (200 actuaciones, 75 mg por botella). La relación de propulsor (CF3 CH2 F) a co-propulsor
(CHF2 CF2 CH2 F) fue de 17:1 (p/p).
Ejemplo 2
45
50
Se pesó xinafoato de salmeterol micronizado (hidroxinaftoato, 8,7 mg) dentro de una botella de vidrio
seca, limpia, conjuntamente con 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (5,2 g, 4 ml). La botella se selló ajustando
una válvula en su lugar. Se agregó propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano (17,1 g, 14 ml), bajo presión, a través
de la válvula. El inhalador resultante suministró 25 µg de xinafoato de salmeterol (hidroxinaftoato) por
actuación (200 actuaciones, 75 mg por botella). La relación de propulsor (CF3 CH2 F) a co-propulsor
(CHF2 CF2 CH2 F) fue de 14:4 (p/p).
Ejemplo 3
55
Se pesó xinafoato de salmeterol micronizado (hidroxinaftoato, 4 mg) dentro de un envase de aerosol
de aluminio seco, limpio (8 ml), con co-propulsor 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (2 g). El envase se selló
ajustando una válvula en su lugar y se agregó el propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano (10 g), bajo presión,
a través de la válvula. El inhalador resultante suministró 25 µg de hidroxinafoato de salmeterol por
actuación (120 actuaciones, 75 mg porbote).
60
5
ES 2 174 970 T3
Ejemplos 4 a 7
5
Se prepararon inhaladores tal como se ha descrito en el Ejemplo 3 que contenı́an propulsor (CF3 CH2 F)
y co-propulsor (CHF2 CF2 CH2 F) en las relaciones de 9:3, 8:4, 7:5 y 6:6 (p/p) (Ejemplos 4, 5, 6 y 7, respectivamente).
Ejemplo 8
10
Se homogeneizó salbutamol micronizado (base, 24 mg) con la ayuda de ultrasonidos en una solución
de ácido oléico (2,4 mg) en el co-propulsor 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (4,7 g) y se usó para llenar un
envase de aerosol de aluminio seco, limpio. El envase se selló ajustando una válvula en su lugar. Se
agregó el propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano (14,1 g), bajo presión, a través de la válvula. El inhalador
resultante suministró 100 microgramos de salbutamol por 75 mg de actuación. La relación de propulsor
(CF3 CH2 F) a co-propulsor (CHF2 CF2 CH2 F) fue de 75:25 (p/p).
15
Ejemplos 9 a 11
20
Se prepararon inhaladores tal como se ha descrito en el Ejemplo 8 que contenı́an propulsor (CF3 CH2 F)
y co-propulsor (CHF2 CF2 CH2 F) en la relaciones de 70:30, 50:50 y 95:5 (p/p) (Ejemplos 9, 10 y 11, respectivamente).
Ejemplo 12
25
Se homogeneizó salbutamol micronizado (base, 24 mg) con la ayuda de ultrasonidos en una solución
de ácido oléico (2,4 mg) en el co-propulsor 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (5,3 g) y se usó para llenar un
envase de aerosol de aluminio seco, limpio. El envase se selló ajustando una válvula en su lugar. Se
agregó el propulsor 1,1,1,2,3,3,3-heptanofluoro-N-propano (15,9 g), bajo presión, a través de la válvula.
El inhalador resultante suministró 100 microgramos de salbutamol por 75 mg de actuación. La relación
de propulsor (CF3 CHFCF3 ) a co-propulsor (CHF2 CF2 CH2 F) fue de 75:25 (p/p).
30
Ejemplos 13 a 15
35
Se prepararon inhaladores tal como se ha descrito en el Ejemplo 12 que contenı́an propulsor
(CF3 CHFCF3 ) a co-propulsor (CHF2 CF2 CH2 F) en las relaciones 70:30, 50:50 y 95:5 (p/p) (Ejemplos
13, 14 y 15, respectivamente).
Ejemplo 16
40
Se pesó propionato de fluticasona micronizado (4 mg) dentro de un envase de aerosol de aluminio
seco, limpio (8 ml) conjuntamente con el co-propulsor 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (3,1 g). El envase
se selló ajustando una válvula en su lugar. Se agregó el propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano (9,3 g), bajo
presión, a través de la válvula. El inhalador resultante suministró 25 µg de propionato de fluticasona
por actuación (120 actuaciones, 75 mg por envase). La relación de propulsor (CF3 CH2 F) a co-propulsor
(CHF2 CF2 CH2 F) fue 9:3 (p/p).
45
Ejemplo 17
50
Se pesaron xinafoato de salmeterol micronizado (hidroxinaftoato, 4 mg) y propionato de fluticasona
micronizado (8 mg) dentro de un envase de aerosol de aluminio seco, limpio (8 ml) conjuntamente con el
co-propulsor 1,1,2,2,3-pentafluoropropano (3,1 g). El envase se selló engarzando una válvula en posición.
Se agregó el propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetano (9,3 g), bajo presión, a través de la válvula. El inhalador resultante suministró 25 µg de xinafoato de salmeterol (hidroxinaftoato) y 50 µg de propionato de
fluticasona por actuación (120 actuaciones, 75 mg por envase). La relación de propulsor (CF3 CH2 F) a
co-propulsor (CHF2 CF2 CH2 F) fue de 9:3 (p/p).
55
60
6
ES 2 174 970 T3
REIVINDICACIONES
1. Una formulación en aerosol farmacéutica que comprende:
5
(a) 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos como propulsor;
(b) 1,1,2,2,3-pentafluoropropano como co-propulsor; y
10
(c) medicamento en partı́culas,
en el que la relación de propulsor:co-propulsor es de aproximadamente 30:70 hasta aproximadamente 95:5
en peso.
15
2. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la relación de propulsor:co-propulsor
es de aproximadamente 50:50 hasta aproximadamente 80:20 en peso.
3. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en la
que el propulsor comprende 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
20
25
4. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en la
que el propulsor comprende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
5. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la que el medicamento es un anti-alérgico, un broncodilatador o un esteroide anti-inflamatorio.
6. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento es xinafoato de salmeterol.
30
7. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento es sulfato de salbutamol.
8. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento es propionato de fluticasona.
35
40
45
9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento es dipropionato de beclometasona o un solvato aceptable farmacéuticamente del mismo.
10. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en la que el
medicamento es formoterol, cromoglicato, terbutalina, reproterol o ( - ) - 4 - amino - 3,5 - dicloro - α [[[6 - [2 - (2 - piridinil)etoxi]hexil]amino]metil] - bencenometanol budesonido, triamcinolona acetónido o
una sal o solvato aceptable fisiológicamente de los mismos.
11. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que el medicamento está presente en una cantidad de 0,005 a 10 % p/p con relación al peso total de la formulación.
12. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 11, en la que el medicamento está presente en
una cantidad de 0,01 a 1 % p/p con relación al peso total de la formulación.
50
55
13. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, la cual contiene
dos o más medicamentos en partı́culas.
14. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 13, la cual contiene salmeterol o salbutamol o
una sal aceptable fisiológicamente del mismo en combinación con propionato de fluticasona o dipropionato
de beclometasona o un solvato aceptable fisológicamente del mismo.
15. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 14, la cual contiene xinafoato de salmeterol en
combinación con propionato de fluticasona.
60
16. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, en la que la
formulación está substancialmente libre de adyuvantes polares.
17. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, que comprende
7
ES 2 174 970 T3
un adyuvante que tiene una polaridad y/o un punto de ebullición superior al del propulsor.
5
18. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 17, en la que el adyuvante que tiene una
polaridad superior al propulsor está presente en una cantidad de 0,05 a 5 % p/p en base al propulsor y
co-propulsor.
19. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18, que comprende
un tensioactivo.
10
15
20. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18, en la que la
formulación está substancialmente libre de tensioactivos.
21. Un envase adecuado para el suministro de una formulación en aerosol farmacéutica que comprende
un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado, cuyo recipiente está cerrado con
una válvula medidora y contiene una formulación en aerosol farmacéutica que comprende una formulación
de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20.
22. Un envase de acuerdo con la Reivindicación 21, en el que el recipiente es un bote de metal.
20
23. Un envase de acuerdo con la Reivindicación 22, en el que el recipiente es un bote de aluminio.
24. Un envase de acuerdo con la Reivindicación 22 ó 23, en el que el recipiente está recubierto de
plástico.
25
25. Un inhalador de dosis medida que comprende un envase de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 21 a 24 dispuesto dentro de un dispositivo de encauzamiento adecuado.
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
8