los ácidos grasos

X. METABOLISMO DE LÍPIDOS
1. Generalidades de la β-oxidación
2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos
3. Regulación
FUNCIONES
DE LOS LÍPIDOS
RESERVA
PIGMENTOS
ESTRUCTURAL
COFACTORES
SEÑALADORES
LÍPIDO.- Es un grupo químicamente diverso cuya característica común es su
insolubilidad en agua.
Ácidos grasos.- Son derivados hidrocarbonados con un nivel de oxidación muy bajo
donde sus cadenas pueden variar entre 4 a 36 átomos de carbono
FUENTES DE ÁCIDOS GRASOS
DIETA
Tejido adiposo
DEL ALMACEN
SÍNTESIS
PROCESAMIENTO DE LOS LÍPIDOS OBTENIDOS DE LA DIETA
1) CONSUMO DE LÍPIDOS
2) INTESTINO:
3) ABSORCIÓN
por la mucosa
intestinal
Emulsificación de las grasas
por acción de las sales biliares
Degradación de los triglicéridos
por acción de lipasas
4) EMPAQUETAMIENTO de los lípidos
5) DESTINO FINAL
ENTREGA A ADIPOCITOS O MIOCITOS
LOS LÍPIDOS INGRESAN AL ORGANISMO COMO LÍPIDOS
QUE TIENEN QUE SER PRIMERO “DESDOBLADOS” A
LÍPIDOS MÁS SIMPLES QUE ENTONCES PUEDEN SER
OXIDADOS
TRIACILGLICÉRIDOS
(TAG):
FOSFOLÍPIDOS
90% lípidos de la dieta
PLA2: (FOSFOLIPASA A2)
LIPASA
1,2 y 2-acilgliceroles
lisofosfolípidos
oxidación: energía
EMPAQUETAMIENTO DE LOS LÍPIDOS PARA SU LIBERACIÓN
A MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO
Estructura molecular
de un
Quilomicrón
Movilización de ÁCIDOS GRASOS almacenados en
tejido adiposo: señal de “hambre”
TAG
Lipasa de triacilgliceroles dependiente de Hormona (AMPc)
Glicerol
+ ac. grasos
TS (unidos a albúmina)
Activación degradación AC GRASOS
En otros tejidos
Hígado y músculo
MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS
EN EL TEJIDO ADIPOSO
[GLUCOSA] BAJA
AYUNO
SEÑAL: GLUCAGÓN
TRANSDUCCIÓN
DE LA SEÑAL
RESPUESTAS:
ACTIVIDAD DE LIPASA
HIDRÓLISIS DE TG
LIBERACIÓN DE ÁCIDOS
GRASOS AL TORRENTE
SANGUÍNEO
Glicerol
Glicerol (adiposo)
Glicerol (hígado)
ATP
ADP
Glicerol cinasa
Glicerol-3P
NAD+
Glicerol-3P DH
NADH
DihidroxiacetonaP
TPi
Gliceraldehído-3P
“HAMBRE”
GLUCÓLISIS
LA BETA OXIDACIÓN (β
β-OXIDACIÓN) ES EL PRINCIPAL
PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS ÁCIDOS GRASOS,
EN LA FORMA DE MOLÉCULAS ACIL-COA,
SON OXIDADOS EN LA MITOCONDRIA
PARA GENERAR ENERGÍA (ATP)
Degradación de ácidos grasos
Oxidación en
la matriz mitocondria
β-oxidación
MITOCONDRIA
LA β-OXIDACIÓN TIENE LUGAR EN
Y EN PEROXISOMAS EN EUCARIOTAS
PROCARIOTAS EN CITOSOL
Metabolismo completo
de los ácidos grasos
Son tres fases
oxidativas:
Fase I. En la βoxidación, se oxidan a
acetil CoA
Fase II. La acetil CoA
que se produjo, entra al
Ciclo de Krebs, en
donde se oxida y en
donde se forman las
coenzimas reducidas
Fase III. Las coenzimas
reducidas NADH y
FADH2 se van a cadena
respiratoria en donde
se oxidan.
FIN: CO2, H2O y ATP
LOS ÁCIDOS GRASOS
SON ACTIVADOS
EN CITOSOL
Acil-CoA sintetasa
Y
TRANSPORTADOS
A LA MITOCONDRIA
PASO PREVIO NECESARIO PARA LA DEGRADACIÓN:
Conversión del ácido
Graso a acil-CoA
ÁCIDO GRASO
Acil-CoA
sintetasa
Acilo-adenilato
unido al enzima
Pirofosfatasa
Acil-CoA
sintetasa
ACIL-CoA
LOS ÁCIDOS GRASOS
SON ACTIVADOS
EN CITOSOL
Y
TRANSPORTADOS
A LA MITOCONDRIA
EL ÁCIDO GRASO ACTIVADO ENTRA EN LA MITOCONDRIA
A TRAVÉS DEL TRANSPORTADOR DE CARNITINA
1. Acil-CoA
en citosol
3. Entrada del Acilo-Carnitina
a través del transportador de
Carnitina en la membrana
interna mitocondrial
2. Formación del
Acilo-Carnitina
Membrana externa mitocondrial
Carnitina aciltransferasa I
LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVADOS
(DESTINADOS A LA MITOCONDRIA)
SE UNEN AL HIDROXILO DE LA CARNITINA
POR ACCIÓN DE LA
ACILO-CARNITINA TRANSFERASA I
ESTER
CARNITINA
C
O
R
LA β-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
CONSTA DE CUATRO REACCIONES RECURRENTES:
1. OXIDACIÓN POR FAD
2. HIDRATACIÓN
3. OXIDACIÓN POR NAD+
4. TIÓLISIS
EL RESULTADO DE DICHAS REACCIONES SON
UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA,
MOLÉCULA QUE PUEDEN INGRESAR EN EL CICLO DE
KREBS, Y COENZIMAS REDUCIDOS (NADH Y FADH2) QUE
PUEDEN INGRESAR EN LA CADENA RESPIRATORIA.
Palmitoil-CoA
Acil-CoA
deshidrogenasa
Enoil-CoA
hidratasa
β-hidroxibutiril-CoA
deshidrogenasa
Acil-CoA
acetiltransferasa
(tiolasa)
1. OXIDACIÓN
2. HIDRATACIÓN
3. OXIDACIÓN
4. TIÓLISIS
ÁCIDO GRASO
16 CARBONOS
La β-oxidación de
los ácidos grasos
comprende 4
reacciones que
se repiten para
sacar del ácido
graso 2 carbonos
cada vez
ACETIL-CoA (2 C)
+
ÁCIDO GRASO
14 CARBONOS
RENDIMIENTO DE ACETIL-CoA POR UN ÁCIDO GRASO
DE 16 C
POR SEIS VECES
SE GENERAN
8 ACETIL-CoA
2
LOS CUATRO PASOS DE LA
β-OXIDACIÓN
SE REPITEN
Y
PRODUCEN ACETIL-CoA
POR LO TANTO…
MUCHO ATP
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Palmitoil-CoA
Acil-CoA
deshidrogenasa
Enoil-CoA
hidratasa
β-hidroxibutiril-CoA
deshidrogenasa
Acil-CoA
acetiltransferasa
(tiolasa)
1. OXIDACIÓN
2. HIDRATACIÓN
3. OXIDACIÓN
4. TIÓLISIS
ACETIL-CoA
NADH
FADH
CICLO DE KREBS
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
UNA VUELTA /
CADA VUELTA:
2c
1 FADH2 (1.5 ATP)
1 NADH (2.5 ATP)
1 ACETILCoA (Por cada una que entra
a C. Krebs: 3NADH,
1 FADH2 , 1GTP)
MUCHA ENERGÍA!!!!!!!
OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL-COA
(16 C)
SUCEDEN SIETE VUELTAS DE
LA β OXIDACIÓN:
7FADH2
7NADH
8 acetil-CoA:
8 GTP
24 NADH
8 FADH2
Si cada uno de esos productos se van a cadena respiratoria y
fosforilación oxidativa:
31 NADH = 93 ATP
15 FADH2 = 30 ATP
Ahora, restamos los 2 ATP necesarios para la formación del acil-CoA (PORQUE
EN LA ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO CON ATP se forma AMP y para rehacer
ATP de este AMP se requieren DOS enlaces de “alta energía”. Por tanto,
La oxidación completa del palmitato =121 ATPs!!!
LOS CUATRO PASOS DE LA
β-OXIDACIÓN
SE REPITEN
Y
PRODUCEN ACETIL-CoA
POR LO TANTO…
MUCHO ATP
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA
Y DE NÚMERO PAR
β-OXIDACIÓN
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA
Y DE NÚMERO IMPAR
RINDE LA
FORMACIÓN DE
PROPIONIL-CoA (3C)
SUCCINIL-CoA
(CICLO DE KREBS)
MATRIZ MITOCONDRIA
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA
MUY LARGA
SON ACORTADOS EN
PEROXISOMAS
DEGRADADOS FINALMENTE
EN LA MTOCONDRIA
DESTINOS DEL ACETIL-CoA
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS
FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA
FORMACIÓN
DE CUERPOS
CETÓNICOS
EL ACETIL-CoA SE CONVIERTE EN ACETOACETATO
O D-β
β-HIDROXIBUTIRATO
MEDIANTE UN PROCESO DENOMINADO
CETOGÉNESIS
CUERPOS CETÓNICOS
SON COMBUSTIBLES METABÓLICOS
PARA CORAZÓN Y MÚSCULO ESQUELÉTICO
DURANTE EL AYUNO EN CEREBRO
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Es la condensación de unidades
de dos carbonos
(inversa de la β-oxidación)
DIFERENCIAS ENTRE
β-OXIDACIÓN
SÍNTESIS DE ÁCIDOS
GRASOS
1. LOCALIZACIÓN:
2. PORTADOR DEL
GRUPO ACILO:
3. ACEPTOR/DADOR
DE ELECTRONES:
MATRIZ
MITOCONDRIAL
CITOSOL
EUCARIOTES
Y PROCARIOTES
CoA
ACP
FAD
NAD
NADPH
4. FORMA EN QUE LAS
UNIDADES DE
DOS CARBONOS
SE PRODUCEN O
SE CEDEN:
ACETIL-CoA
MALONIL-CoA
CONDICIÓN DE ABUNDANCIA
ACETIL-CoA
SE FORMA MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoA
Y BICARBONATO
REACCIÓN IRREVERSIBLE CATALIZADA
POR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
HOLOENZIMA: BIOTINA GPO. PROSTÉTICO
(PIRUVATO CARBOXILASA)
1. El grupo carboxilo
obtenido del bicarbonato
se transfiere a la biotina,
reacción dependiente de ATP
2. El grupo biotinilo
actúa como
transportador de CO2
3. Transferencia al
acetil-CoA,
formando
Malonil-CoA
LA SECUENCIA DE ÁCIDOS GRASOS
SUCEDE A TRAVÉS DE UNA
SECUENCIA DE REACCIONES
REPETIDAS
Malonil-CoA
Adición de dos
carbonos
a una cadena
acilo graso en
crecimiento
SUCEDE EN
4 ETAPAS
TODAS LAS REACCIONES DEL PROCESO SINTÉTICO
ESTÁN CATALIZADAS POR UN
COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO
DENOMINADO
LA ÁCIDO GRASO SINTASA
TIENE SEIS ACTIVIDADES ENZIMÁTICAS
Y UNA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS
ÁCIDO GRASO SINTASA
β-CETOACIL-ACP
SINTASA
ACETIL-CoA-ACP
TRANSACETILASA
ENOIL-ACP
REDUCTASA
MALONIL-CoAACP TRANSFERASA
β-CETOACIL-ACP
REDUCTASA
β-HIDROXIACIL-ACP
DESHIDRATASA
PROCESO GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATO
LA CADENA DEL ÁCIDO GRASO CRECE EN UNIDADES DE
DOS CARBONOS CEDIDAS POR EL MALONATO ACTIVADO
CON PÉRDIDA DE CO2 EN CADA PASO
¿CÓMO SE INCORPORA EL MALONATO ACTIVADO?
A TRAVÉS DE
LA PROTEÍNA
PORTADORA DE ACILOS
(ACP)
HOLOENZIMA
REQUIERE DE
FOSFOPANTETEÍNA
(GPO. PROSTÉTICO)
EL TIOL ES
SU GPO. REACTIVO
ESTERIFICACIÓN DE
LOS GRUPOS
MALONILO
CON EL TIOL
NO SÓLO SE REQUIERE DE MALONATO ACTIVADO
SINO TAMBIÉN UN GRUPO ACETILO (ACETIL-CoA)
SE VAN A CARGAR ESTOS GRUPOS EN EL
COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA
A TRAVÉS DE SUS DOS GRUPOS TIOLES:
-SH DE LA ACP
-SH DE UNA Cys
LA ÁCIDO GRASO SINTASA RECIBE LOS GRUPOS ACETILO Y MALONILO
MALONIL-CoA
ACETIL-CoA
ESTERIFICAR AL ACP
Malonil-CoA-ACP
transferasa
ESTERIFICA A LA Cys
DE LA β-CETOACIL-ACP
SINTASA
Acetil-CoA-ACP
transacetilasa
UNA VEZ QUE SUCEDE ESTO, PUEDE COMENZAR EL
PROCESO DE ALARGAMIENTO DE LA CADENA
(EN 4 ETAPAS)
ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE
UN ÁCIDO GRASO
PASO 1. CONDENSACIÓN
de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)
para formar ACETOACETIL-ACP (4C) unido
a través del gpo. TIOL del ACP, se libera CO2
PASO 4. REDUCCIÓN
del doble enlace
(SATURACIÓN)
formando BUTIRILACP
PASO 3. DESHIDRATACIÓN
(4C), el donador
para dar lugar a la formación
es el NADPH
de un doble enlace
PASO 2. REDUCCIÓN
del grupo carbonilo para formar
β-HIDROXIBUTIRIL-ACP (4C), el
donador es el NADPH
INICIO DE LA SEGUNDA VUELTA
DE LA SÍNTESIS DE
LOS
ÁCIDOS GRASOS
LA ACETIL-CoA CARBOXILASA ES EL PUNTO DE CONTROL DE LA
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
REGULA:
ALOSTÉRICAMENTE
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONALMENTE
REGULADORES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
Modulador alostérico positivo
ESTADO DE
FOSFORILACIÓN:
FOSFORILACIÓN
DEFOSFORILACIÓN
Inhibición por retroalimentación
REGULACIÓN COORDINADA DE LA SÍNTESIS Y
DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS