TEMA 13: Tolerancia inmunológica. Mecanismo de las
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G. Sánchez Dorado TEMA 13: Tolerancia inmunológica. Mecanismo de las enfermedades autoinmunes. Inmunodeciencias primarias y adquiridas. Amiloidosis. Enero de 2007. Revisado Enero de 2008. 128 Tolerancia Inmunológica: Teoría de la selección clonal de Brunnet. Concepto de tolerancia y enfermedades autoinmunes. Inducción de la tolerancia inmunológica. Mecanismos de tolerancia inmunológica normal. Tolerancia Central. Tolerancia Periférica: a) Anergia. b) Muerte celular inducida por activación. c) Supresión de los linfocitos T. Enfermedades Autoinmunes: Mecanismos de las enfermedades autoinmunitarias Patogenia de las enfermedades autoinmunes: a) Aparición de anticuerpos secuestrados o ausentes en el período neonatal. b) Activación de antígenos ocultos o neonantígenos por causas externas. Características generales de las enfermedades autoinmunes. Enfermedades autoinmunitarias que afectan a un órgano o tipo celular único. Enferemdades autoinmunes sistémicas. Enfermedades por inmunodeciencia: Inmunodeciencias primarias. Inmunodeciencia combinada severa (ICS). Hipoplasia tímica (Síndrome de DiGeorge). Inmunodeciencia con trombocitopenia y ezcema (Síndrome de Wiscott-Aldrich). Ataxia telangiectasia. Agammaglobulinemai infantil ligada al cromosoma X (Enfermedad de Bruton). Inmunodeciencia varibale común (IVC). Deciencia selectiva de IgA. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (Enfermedad de Dungan). Síndrome Hiper-IgM. Defectos de expresión del CMH. Síndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA): Virus de la inmunodeciencia humana (HIV) Epidemiología. Patogénesis del SIDA. Morfología, cambios anatomopatológicos en los tejido. Signicación clínica. Amiloidosis. Concepto. Estructura y clasicación de la amiloidosis. Tipos de amiloidosis: Amiloidosis AL (Amiloide de cadenas ligeras). Amiloidosis AA (Amiloidosis reactiva). Proteína SAA Amiloidosis sistémica hereditaria. Trastirretina, apoliproteína AI, gelsolina, lisozima ... Amiloidosis AS (Amiloidosis senil). beta2-microglobulina. Amiloidosis cerebral. APP Amiloidosis relacionada con la hemodiálisis: beta2-microglobulina Amiloidosis localizada Amilloidosis endocrina. 129 TOLERANCIA INMUNOLÓGICA Según la teoría de la selección clonal de Brunnet, el organismo reconoce como propios todos los antígenos que se encuentran presentes en el desarrollo prenatal. La tolerancia inmunológica se dene como la incapacidad de producir una respuesta especíca frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, diferenciándolos de los que producen la respuesta inmune (inmunógenos). La tolerancia se desarrolla de modo natural. Cuando el sistema de autotolerancia falla, (incapacidad para responder ante las propias células) se produce la aparición de las enfermedades autoinmunes. La tolerancia inmunológica no es innata, es adquirida. Se induce en las siguientes condiciones: En época fetal y primeros días de vida. Mediante administración de antígenos muy inmunógenos en grandes cantidades o por medio del tratamiento inmunosupresor. Por fallo del sistema de presentación del antígeno por parte de las células del SFM a los linfocitos T CD4, por la neutralización o ausencia del ligando CD28, por fallo de la segunda señal, o por anomalías de la interacción de CD4 y las moléculas de clase II del CMH. Por supresión periférica clonal de linfocitos T CD4. Los linfocitos B se vuelven arreactivos cuando se ponen en contacto con el antígeno en una fase de inmadurez de los receptores. La tolerancia inmunológica puede ser central o periférica: 1. Tolerancia central : Consiste en una delección clonal de los linfocitos T y B autorreactivos durante su maduración en los órganos centrales (timo y médula ósea respectivamente). Las células presentadoras de antígenos del timo asociadas a moléculas del CMH propias presentan y procesan proteínas antigénicas autólogas. Los linfocitos T en desarrollo que expresan receptores de alta anidad para estos autoantígenos sufren una selección negativa y acaban perdiéndose, por lo que en el conjunto de linfocitos T periféricos no existen células T autorreactivas. 2. Tolerancia periférica : Las células T autorreactivas que escapan a la selección negativa en el timo pueden provocar lesiones hísticas. Sin embargo, existen varios mecanismos que silencian dichas células: Anergia : la activación de los linfocitos T especícos de un antígeno necesita dos señales: el reconocimiento del antígeno peptídico asociado a moléculas CMH propias y ubicado en la supercie de una célula presentadora de antígenos y un grupo de segundas señales co-estimuladoras proporcionadas por éstas. La anergia consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su antígeno especíco, en ausencia de señales co-estimulatorias. El linfocito entra en un estado refractario del cual sólo sale después de un periodo de tiempo prudente y de una estimulación y co-estimulación adecuadas. A veces, esta inactivación funcional puede ser irreversible. Muerte celular inducida por activación : los autoantígenos que abundan en los tejidos periféricos pueden inducir a la activación de las células T autorreactivas, dando lugar a la expresión de Fas-L (fas-ligando) sobre estas células, que sufren apoptosis por engranaje con el Fas que co-expresan (Sistema fas-ligando Fas). Supresión mediada por los linfocitos T : es un proceso activo mediante el cual un factor externo (citocinas, linfocitos u otras células) frenan la respuesta de una célula autorreactiva una vez esta es estimulada por el respectivo auto-antígeno. Este proceso se produce a través de la secreción de citocinas 130 como IL-1 y factor de transformación del crecimiento (TGF-b) por parte de los linfocitos T CD4 de tipo TH2, que inhiben las funciones de las células autorreactivas de tipo TH1. ENFERMEDADES AUTOINMUNES Algunos linfocitos se vuelven sensibles a las células del tejido "propio", pero, como hemos visto antes, estas células son controladas (suprimidas) por otros linfocitos. Los trastornos autoinmunes se presentan cuando se interrumpe el proceso de control normal, y también se pueden presentar si se alteran los tejidos normales del cuerpo, de tal manera que ya no son reconocidos como propios. En resumen, el sistema inmune reacciona a una sustancia propia que, normalmente, ignoraría. La reacción ante antígenos propios puede deberse a que, antígenos propios hubieran quedado accidentalmente secuestrados durante la gestación, o por semejanza con moléculas extrañas. Además pueden intervenir factores genéticos, inmunitarios y microbianos que interactúan a través de diversos mecanismos. Las enfermedades autoinmunes pueden afectar a un tipo celular determinado, a varias células o a todo el organismo. Las vías por las que la tolerancia inmunológica se ve alterada, son diferentes en cada enfermedad, así como sus defectos. Hay diversas teorías que sostiene que varios microorganismos y medicamentos pueden desencadenar algunos de estos cambios, especialmente en las personas que tienen predisposición genética a los trastornos autoinmunes. Aunque no se tienen pruebas sobre que una de las causas de las enfermedades autoinmunes sea la pérdida de la tolerancia central, se sabe que existen diversos mecanismos por los que se ve alterada la tolerancia periférica. Pérdida de la tolerancia periférica Pérdida de la anergia de los linfocitos T : Si las células presentadoras de antígenos son inducidas a expresar moléculas co-estimuladoras del tipo B7-1 y a secretar linfocinas como IL-12, se proporcionan las señales de antígeno más co-estimulación, necesarias para que se produzca la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, se perdería la anergia de las células T autorreactivas. Fracaso de la muerte celular inducida por activación : Un defecto en la vía de apoptosis Fas-ligando Fas, hace que las células T autorreactivas no entren en apoptosis y proliferen en los tejidos periféricos. Pérdida de la supresión mediada por células T : la regulación de las células T autorreactivas puede verse alterada por la pérdida de las células T supresoras. Sin embargo, es una teoría difícil de demostrar. Actualmente se está investigando un tipo de células T, las células T CD4+ que podrían inhibir la proliferación de otras células T especícas de antígenos y por tanto contribuir en la autoinmunidad humana. Simulación molecular : se producen reacciones lesivas a los tejidos debido a que algunos agentes infecciosos tienen epítopos idénticos a los de algunos autoantígenos. Por lo tanto, las reacciones inmunitarias dirigidas a estos microorganismos también afectaran a los autoantígenos. Activación linfocitaria policlonal : si los clones autorreactivos anérgicos son estimulados por mecanismos independientes de los antígenos, puede producirse una reacción autoinmune. Algunos productos microbianos, superantígenos, pueden activar clones múltiples de células T CD4+ por unión con las moléculas MHC II y determinadas cadenas del receptor Vb de las células T. Algunas de las células B y T estimuladas de forma policlonal son autorreactivas. Liberación de antígenos secuestrados : algunos antígenos que se mantienen secuestrados y separados del sistema inmune durante el desarrollo, no inducen autotolerancia. Es el caso de los espermatozoides o los antígenos 131 del cristalino, si un traumatismo liberase dichos autoantígenos se podría producir autoinmunidad. Exposición a crípticos propios y propagación de epítopos : La estructura molecular de algunos autoantígenos evita la exposición de determinados autoepítopos a las células T en desarrollo, por lo que éstas no se hacen tolerantes a dichos epítopos crípticos. Si como consecuencia de una alteración molecular de los autoantígenos, estos epítopos se hacen reconocibles en la vida postnatal, las células T reaccionarán ante ellos y, provocarán autoinmunidad. Factores genéticos en la autoinmunidad No se sabe exactamente cuales son los mecanismos por los que determinados genes predisponen a la autoinmunidad, pero al menos dos, pueden explicar esta asociación: Las células colaboradoras CD4+ son activadas por antígenos peptídico unidos a moléculas MCH II. Un alelo de clase II unido a un autoantígeno determinado puede facilitar una respuesta autoinmunitaria. Los antígenos MHC inuyen en la delección clonal de las células T autorreactivas en el timo. Como este proceso depende de la elevada anidad de unión entre los receptores de las células T y los autoantígenos presentados por las moléculas MHC II, si un alelo MHC presenta mal un autoantígeno, el clon correspondiente de células T autorreactivas no será eliminado. Las personas que hereden las MHC II de este tipo tendrán más riesgo de padecer autoinmunidad. Agentes microbianos en la autoinmunidad Existen multitud de microorganismos que pueden desencadenar a la autoinmunidad a través de diferentes vías que ponen en marcha reacciones autoinmunitarias: Los virus y algunos otros microorganismos pueden tener epítopos capaces de mantener relaciones cruzadas con determinados autoantígenos. Por ejemplo entre algunos coxackievirus y el antígeno ácido glutámico descarboxilasa de las células de los islotes. Las infecciones microbianas, además de producir necrosis e inamación, pueden activar las moléculas de co-estimulación que se encuentran en las células presentadoras de antígenos, induciendo a la pérdida de anergia de las células T. La respuesta inamatoria además puede facilitar la presentación de antígenos crípticos y por consiguiente la propagación de epítopos. Los superantígenos y otros productos microbianos pueden activar a una gran cantidad de linfocitos T y B, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos. Patogenia de las enfermedades autoinmunes: Aparición de Ac secuestrados o ausentes en el periodo neonatal : Este fenómeno tiene lugar debido a que hay algunas células y proteínas que no se encuentran en el periodo prenatal, ya que se forman más tarde. Es el caso del cristalino, mielina o espermatozoides. Ante un traumatismo, por ejemplo en el cristalino, podría romperse y liberarlas, desencadenando una respuesta inmune contra ellas. Activación de Ag ocultos o neoantígenos por causas externas, normalmente suele ser causado por microorganismos. Puede ocurrir: a) Activación policlonal de linfocitos B, en infecciones por el virus de Epstein Barr. b) Modicación de haptenos autoantígenos o sus vehículos, por tirotixicosis, anemias hemolíticas autoinmunes asociadas a fármacos, lupus eritematoso sistémico. 132 c) Reacciones cruzadas por mimetismos antigénicos, por colitis ulcerosa, ebre reumática. d) Expresión de nuevos antígenos por daño celular debido a virus, transformación neoplásica o por alteraciones genéticas. e) Autoantígenos revelados en enfermedades infecciosas. La causa de algunas enfermedades autoinmunitarias es una reacción inmune ante autoantígenos, sin embargo en algunos casos no ha podido demostrarse. Podemos distinguir las enfermedades autoinmunitarias que afectan a un órgano o a un tipo celular único: Pondremos como probables las que son causadas casi con toda seguridad por reacción ante autoantígenos y como posibles las que no se saben ciertamente. Enfermedades que afectan a un órgano o tipo celular único: - Probables: Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemolítica autoinmunitaria Gastritis atróca autoinmunitaria de la anemia perniciosa Encefalomielitis autoinmunitaria Orquitis autoinmunitarias Síndrome de Goodpasture Trombocitopenia autoinmunitaria Diabetes mellitas dependiente de insulina Miastemia grave Enfermedad de Graves - Posibles: Cirrosis biliar primaria Hepatitis crónica activa Colitis ulcerosa Glomerulonefritis membranosa Enfermedades autoinmunes sistémicas: - Probables: Lupus eritematoso sistémico (LES) Artritis reumatoide Síndrome de Sjögren Síndrome de Reiter - Posibles: Miopatías inamatorias Esclerosis sistémica (esclerodermia) Poliarteritis nudosa ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA Las inmunodeciencias se clasican en primarias, cuando se dan por factores genéticos y secundarias determinadas por complicaciones de infecciones, envejecimiento, malnutrición, radiación, etc. Inmunodeciencias primarias La mayoría de las enfermedades por inmunodeciencia son de tipo genético que pueden afectar a la inmunidad celular o a la inmunidad humoral, o a mecanismos de defensa inespecícos mediados por proteínas del complemento o por células como los fagotitos o las células NK. 133 Inmunodeciencia combinada severa (ICS) : La ICS se caracteriza por alteraciones genéticas, hematológicas y enzimáticas, así como por la ausencia congénita de las funciones adaptativas del sistema inmune. Los pacientes que la sufren, tienen una importante linfopenia, alteraciones en los linfocitos, el número de linfocitos B es normal pero éstos son inmaduros y además se caracteriza por una disminución de tamaño de los órganos linfoides (hipoplasia). Estos pacientes tienen una muerte que se suele dar muy pronto, poco después de nacer o durante el primer año de vida. Y suele ser por una infección viral del tipo del sarampión, varicela o rubéola. La enfermedad se transmite por un gen autonómico recesivo. Sucede por un defecto en la maduración de los linfocitos T debido a: Defecto en la expresión del CMH Mutaciones en los polipéptidos CD3+ Décit en la transcripción del factor responsable de la activación del gen de la IL-2. La mayoría de los pacientes que tienen la ICS lo heredan con un gen ligado al cromosoma X, que causa una mutación en un receptor que comparten IL-2, IL-4, IL-7, IL-11 e IL-15. Es por eso que la enfermedad es más común en niños que en niñas, los cuales presentan un retraso en el crecimiento, órganos linfoides atrócos con depleción linfoide, incapacidad para rechazar trasplantes, décit de enzimas, etc. Hipoplasia tímica (Síndrome diGeorge) : El síndrome de DiGeorge es una malformación congénita múltiple que afecta a los órganos que provienen del tercer y cuatro arcos braquiales, es decir al timo y a las glándulas paratiroides, durante la embriogénesis. Esta conduce a la hipoplasia o aplasia del timo y paratiroides. A menudo se asocia a malformaciones cardíacas e hipocalcemia. Otras manifestaciones dismórcas son hipertelorismo, micrognatia y baja implantación de los pabellones auriculares. Como consecuencia de la hipoplasia del timo se observa en casi todos los casos linfopenia T. Cuando existen, los linfocitos T son inmaduros y se caracterizan por la expresión de CD1 y la coexpresión de CD4 y CD8. En ocasiones a unos linfocitos B normales en la periferia se asocian una discreta hipogammaglobulemia y una respuesta decitaria de anticuerpos post-inmunización. Las manifestaciones clínicas del síndrome de DiGeorge son las de una inmunodeciencia combinada grave y de un hipoparatiroidismo. La tetania hipocálcemica suele ser la responsable de la primera hospitalización de estos pacientes. Inmunodeciencia con trombocitopenia y ecema (Síndrome de Wiskott-Aldrich) : El síndrome de Wiskott Aldrich es un trastorno de la inmunidad hereditario raro que afecta a la sangre, se trata de una inmunodeciencia ligada al cromosoma X caracterizada clínicamente por la aparición de eczema, plaquetopenia e inmunodeciencia, lo que contribuye a la susceptibilidad a diversas infecciones. Afecta solo a los varones. El defecto fundamental es la síntesis aumentada e hipercatabolismo de inmunoglobulinas (sobretodo de Ig-A e Ig-M) con una disminución considerable de la Ig-M sérica. Estos enfermos suelen desarrollar linfomas malignos. El único tratamiento es el trasplante de médula ósea, esplenectomía y la administración de inmunoglobulinas, que alargan la esperanza de vida de estos pacientes. Ataxia-Telangiectasia : Se trata de un síndrome que se caracteriza por alteraciones cutáneas, endocrinas, hepáticas y neurológicas, a las que se asocian la incidencia de neoplasias, sobretodo linfomas e incluso, a veces, adenocarcinomas. En la mayoría de los casos hay una ausencia selectiva de Ig-A, defectos en los linfocitos T helpers y en los linfocitos B. El timo es hipoplásico, no contiene corpúsculos de Hassall y no muestra diferenciación corticomedular. Agammaglobulinemia infantil ligada al cromosoma X (Enfermedad de Bruton): Es la más común de las inmunodeciencias primarias, se hereda ligada al cromosoma X, con lo que afecta solo a varones. Se caracteriza por la ausencia de precursores de células B (células pro-B y pre-B). 134 El bloqueo de la diferenciación de las células precursoras a las maduras se debe a mutaciones de una tirosina cinasa citoplasmática, la conocida como tirosina cinasa Bruton (btk) que es esencial para la transducción de señales que inducen a las células pro-B a transformarse en pre-B y estas en células B maduras. El gen btk se encuentra en el brazo largo del cromosoma X. Generalmente se maniesta a los seis meses de edad cuando el niño agota las reservas de inmunoglobulinas de origen materno. Los pacientes sufren multiples infecciones piógenas. El tratamiento de esta enfermedad se realiza con la administración de gammaglobulina humana y transplantes de médula con manipulación genética que permiten la curación de esta enfermedad en un breve periodo de tiempo. Inmunodeciencia variable común (IVC) : Se tata de una hipogammaglobulinemia que afecta a todas las clases de anticuerpos, sobretodo a la IgG. Existen tanto formas esporádicas como hereditarias, en las que hay varios patrones: unida al cromosoma X autosómica recesiva y autosómica dominante. Los órganos linfoides de estos pacientes son de tamaño normal, a excepción del bazo que presenta una importante esplenomegalia. En los familiares de éstos enfermos suele haber un décit de IgA. El décit de IgA y la IVC, pueden ser expresiones distintas de un defecto genético común de la síntesis de anticuerpos. El defecto de la IVC sería la incapacidad de los linfocitos B a diferenciarse a células plasmáticas. No se sabe a ciencia cierta cuál es la base molecular de esta enfermedad, pero podría ser debida a alteraciones en los linfocitos T (CD4+ ó CD8+), alteración en la expresión de inmunoglobulinas, en la interacción de linfocitos T y B, anomalías de los linfocitos B ó décit de interleuquinas (IL-2, IFN-γ ). Deciencia selectiva de IgA: Esta enfermedad se basa en la existencia de unos niveles muy bajos de IgA tanto sérica como secretora, incluso la ausencia de la misma. La mayoría de las veces tiene lugar junto con infecciones en las mucosas, donde es más abundante la IgA. La enfermedad se puede adquirir en asociación con tromboplasmosis, sarampión u otras infecciones virales. No se observan alteraciones en los órganos linfoides excepto por la disminución de células que expresen IgA. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia : Esta enfermedad es debida a un retraso en la síntesis de inmunoglobulinas en el periodo post-natal. De tal manera que pasan por un periodo de inmunodeciencia tras el agotamiento de las inmunoglobulinas maternas hasta que comienzan a producirse las propias. Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (Enfermedad de Duncan): Se trata de una enfermedad trasmitida por un gen recesivo asociado al cromosoma X, caracterizada por una respuesta inmunológica inadecuada al virus de Epstein-Barr, debido a una alteración en la formación de anticuerpos contra un antígeno de dicho virus. Los niños afectados son sanos hasta que entran en contacto con este virus, que puede causarles la muerte. Síndrome Hiper IgM : Es una enfermedad ligada al cromosoma X (Xq26), en la mayoría de los casos. Se produce un aumento de IgM pero no de IgA y hay muy baja concentración de IgG. Parece ser que la causa de esta enfermedad son mutaciones en el gen del ligando CD40. Clínicamente, estos pacientes son susceptibles a infecciones piógenas por su bajo nivel de IgG opsonizantes. Además pueden crear susceptibilidad ante gérmenes oportunistas como Pneumocistis carinii, y ser propensos a enfermedades autoinmunes que afectan a la sangre. En pacientes de avanzada edad, puede producirse un aumento excesivo de IgM, por proliferación incontrolada de células plasmáticas productoras de IgM. En este caso, las IgM inltrarían de forma masiva en el aparato gastrointestinal, pudiendo provocar la muerte. Defectos en la expresión del CMH : Se trata de la incapacidad de expresar moléculas de clase II del CMH en células linfoides, monolitos y células dendríticas. Se transmite de forma hereditaria por un gen autosómico recesivo del cromosoma 6. Afecta sobretodo a niños norteafricanos por un 135 décit de linfocitos T CD4+. Aunque se tienen unos niveles de linfocitos B normales, estos niños padecen hipogammaglobulinemia. Normalmente sufren colangitis esclerosante, neumonías e infecciones oportunistas. Ésta enfermedad se trata con un trasplante de médula ósea. Síndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA) El SIDA es una enfermedad debida al virus VIH, caracterizada por una profunda inmunodepresión que induce a la aparición y desarrollo de infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurológicas. En los pacientes con SIDA se han distinguido dos formas genéticamente distintas del virus: VIH-1 y VIH-2. El primero es más frecuente en Europa, Canadá y África Central, mientras que el VIH-2 es más típico de África Occidental. Aunque ambos tipos son distintos, poseen antígenos comunes. El VIH es esférico y contiene un núcleo electrodenso rodeado por una envoltura lipídica procedente de la célula huésped, y que contiene: las proteínas p24 (la principal de la cápsida y antígeno más fácilmente detectable) p7/p9 (de la nucleocápsida), ARN viral, las enzimas virales proteasa, transcriptasa inversa e integrasa. Además de los genes propios de un retrovirus, tiene otros cinco genes para la expresión y transmisión del virus, así como su crecimiento y replicación. La cubierta del virus contiene dos glicoproteínas: gp41 y gp120. El polimorsmo del virus es la causa de que aún no se haya logrado una vacuna contra esta enfermedad. Epidemiología A pesar de que los primeros casos de SIDA se detectaron en EE.UU. la enfermedad se ha extendido a muchos más países por todo el mundo. Se pueden distinguir varios grupos en los que el SIDA es más prevalente: 1. Personas homosexuales o bisexuales abarcan el 57% de los afectados. 2. Drogadictos por vía intravenosa representan el 25% de los casos, la mayoría son heterosexuales. 3. Hemofílicos, sobretodo los que recibieron concentrado de factor VIII antes de 1985, representan el 0,8% de todos los casos. 4. Los receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos, infectados por el VIH representan el 1,2% de los pacientes. También se incluyen las donaciones de órganos infectados por el virus. 5. Relaciones heterosexuales de los miembros de los otros grupos de riesgo representan el 10% de los enfermos. 6. Cabe destacar también la transmisión de madres con SIDA a hijos, que puede ser a través de la circulación placentaria, durante el parto o la lactancia. El 80% de los niños enfermos de SIDA son hijos de padres afectados. Patogénesis del SIDA Las dianas principales del VIH son el sistema inmunitario y el sistema nervioso central. En lo que al sistema inmune se reere, el VIH atacará al linfocito CD4+ (la molécula CD4 es un receptor con gran anidad al virus), monocitos circulantes, células dendríticas de tejidos linfoides y macrófagos titulares. El VIH se une al receptor CD4 de los linfocitos Th y macrófagos y al receptor Fc de los monocitos y células dendríticas. Para que esto suceda dichos receptores deben adherirse a la proteína gp120 de la cubierta del virus. Una vez unidos, el virus entra en la célula por endocitosis. Una vez en el interior de la célula huésped el ADN viral puede sufrir una transcripción inversa que da lugar a la síntesis de ADN proviral (mecanismo típico de cualquier retrovirus por medio de la trancriptasa inversa), que se integra en el genoma de la célula. Después de esto la infección puede permanecer latente varios años o formar partículas virales que salen de la célula por gemación, lo que conduce a la muerte celular. Ha de mencionarse, que la iniciación de la transcripción del ADN proviral, y 136 por consiguiente la formación de moléculas víricas, solo ocurre cuando la célula es activada mediante una exposición a antígenos y citocinas. El número de linfocitos y monocitos infectados en sangre periférica suele ser bajo (1%) y alto en los tejidos linfoides (30%). Cuando se ha desarrollado la enfermedad, se produce la lisis de los linfocitos T CD4+, alteraciones en la función de los monocitos, macrófagos, células NK y disminución de la síntesis de linfoquinas. Morfología, cambios anatomopatológicos en los tejidos Las manifestaciones del SIDA no son especícas de ésta enfermedad, son las características de las infecciones oportunistas generalizadas, que son las causantes de las muertes del 80% de los pacientes con SIDA. Las primeras fases de la infección por el virus muestran un incremento del tamaño de los ganglios linfáticos, linfadenopatía generalizada, debido a una gran hiperplasia folicular, que tiene lugar sobretodo en las zonas de las células B. Esta alteración reeja la activación policlonal de las células B y la hipergammaglobulinemia de los enfermos de SIDA. Además en los ganglios pueden desarrollarse tumores, el más habitual es el Sarcoma de Kaposi (más grave para los afectados de SIDA). Podemos incluir también la angiomastosis bacilar, que se trata de una lesión formada por vasos proliferados en los que se encuentran colonias de un bacilo gram negativo Rochalimaea henselae . En cuanto al sistema nervioso central encontramos la afectación de oligodendrocitos, astrositos, células endoteliales y de microglía, y la aparición de infecciones como la palidez difusa de sustancia blanca, encefalitis, mielopatía vacuolar, o la pérdida de precisión del control mental y motor (complejo demencia). Signicación clínica El ciclo de la enfermedad se produce en tres fases: Fase latente aguda : Aparición de los primeros síntomas, ebre, afectación de vías respiratorias altas, mialgias... Dura varias semanas. La respuesta inmune celular neutraliza la replicación viral. Disminuyen los linfocitos T de sangre periférica rápidamente y se recuperan en un breve periodo de tiempo. Fase latente crónica : Aparece, además de lo anterior, una linfadenopatía generalizada. Disminuye la replicación del virus debido a los linfocitos T citotóxicos, pero el número de linfocitos T ayudadores desciende. Esta fase puede durar bastantes años. Fase crítica : Disminución de los linfocitos T CD4+, desarrollo de enfermedades oportunistas, neoplasias y afectación del sistema nervioso central. A pesar de la gravedad de la enfermedad y de lo que supone la infección por el VIH, no todas las personas infectadas llegan a desarrollar la enfermedad. Amiloidosis Un amiloide es un nombre genérico para designar diversas sustancias que tienen en común estar constituidas por proteína brilar β -plegada. El nombre de amiloide, se debe a la similitud con el almidón en cuanto a la anidad tintorial con el yodo. El depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a la amiloidosis. El daño local principal que produce la inltración amiloidea es la atroa. Estos depósitos pueden ser localizados (en un órgano), o generalizados (en muchos órganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades puesto que las cadenas polipeptídicas del amiloide tienen diversa composición de amino-ácidos. Su componente principal es la brilla amiloidea, que está formada por dos lamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 nm de diámetro. Las brillas amiloideas aparecen dispuestas desordenamente. El amiloide tiene, además, el 137 componente P, que es una glicoproteína, y el componente C, matriz amiloidea químicamente heterogénea. Tipos de amiloidosis Amiloidosis AL (amiloidoide de cadenas ligeras) : Es la forma más frecuente de amiloidosis. El depósito de amiloide suele tener distribución sistémica y esta formado por brillas AL homólogas a la molécula o fragmentos de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas. Muchos de estos pacientes tienen alguna forma de discrasia de células plasmáticas (linfocitos B). En un 5-15% de los pacientes tiene lugar una amiloidosis sistémica con mieloma múltiple, neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por lesiones osteolíticas, hiperplasias medulares, linfoma linfoplastomocitoide, agammaglobulinemia y enfermedad de las cadenas pesadas. Amiloidosis AA (Amiloidosis reactiva) . Proteína AA: En este caso el amiloide esta formado por proteína AA. Anteriormente se conocía como amiloidosis secundaria, debido a que se asocia a un cuadro inamatorio. Se produce una prolongada destrucción de células secundarias. La mayoría de los casos acompañan a artritis reumatoide, trastornos de tejido conjuntivo como espondilitis anquilosante y enfermedad inamatoria intestinal. Puede asociarse también a tumores como el carcinoma de células renales y la enfermedad de Hodgking. Amiloidosis sistémica hereditaria : La mayoría de estas amiloidosis son raras y aparecen en áreas geográcas denidas, con afectación de tejidos u órganos. Se hereda a través de un gen autosómico dominante y se suele manifestar a edades adultas. Normalmente la proteína precipitada es sérica conocida con mutaciones puntuales. Amiloidosis AS (amiloidosis senil) : Consiste en el depósito sistémico de amiloide que afecta a los ancianos. La mayor afectación es la cardiaca lo que puede provocar alteraciones funcionales en el corazón. El amiloide está formado por transtiterrina. Además de la amiloidosis sistémica senil existe otra forma que afecta sobretodo al corazón debida al depósito de transtiterrina mutada. Amiloidosis cerebral. APP : La afectación del cerebro por amiloidosis es rara. Sin embargo existen algunas enfermedades como el Alzheimer, que causa demencia (pérdida importante de la memoria). Este amiloide deriva de la proteína APP. El amiloide se puede encontrar en la pared de los vasos, placas seniles y ovillos neurobrilares. Amiloidosis relacionada con la beta-2 microglobulina : también llamada amiloidosis asociada a la hemodiálisis, ya que constituye una complicación frecuente en los pacientes con insuciencia renal crónica tratados con hemodiálisis durante largos períodos de tiempo. Se caracteriza por una alta incidencia de afectación de las articulaciones, membranas sinoviales y las vainas de los tendones. Amiloidosis localizada : Los amiloides se limitan a un solo órgano o tejido, sin afectar a ninguna otra parte del organismo. Los depósitos pueden producir masas microscópicamente detectables. Son más frecuentes en los pulmones, laringe, piel, vejiga urinaria, lengua y región orbitaria. En algunos casos el amiloide está formado por proteína AL, lo que indicaría una forma de amiloide derivado de inmunocitos. Amiloidosis endocrina : En enfermedades endocrinas aparece un amiloide formado por la brilla AE. Es relacionada con la precipitación de hormonas o los precursores de las mismas. 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