Mieloma múltiple

Mieloma múltiple
Wednesday, 20 March 2013 15:45
AUTORA: Dra. Pilar Sabín
El mieloma múltiple (MM) es un tipo de cáncer de unas células de la médula ósea, llamadas
células plasmáticas, que producen una proteína anormal o componente monoclonal (CM) y que
puede ser detectadas en sangre y/o orina.
El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina monoclonal : IgG (50-60%
), IgA (3
0%), IgM (2%), IgD
(0.5%) y excepcionalmente IgE
. El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se
detectan solo en orina (
Mieloma de Bence-Jones
). En un 1% de los casos no se detecta proteína anormal en sangre ni orina (
mieloma no secretor
).
Imagen cedida por el Dr. Alves del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario
La Paz. 1 / 11
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Epidemiología Células de mieloma con pobre diferenciación (plasmablastos)
Infiltraci
El Mieloma Múltiple (MM) representa el 1% de todos los tumores malignos y el 10% de los
tumores hematológicos.
La incidencia en los Estados Unidos es de 5.3 casos nuevos por 100.000 habitantes y año.
Esta incidencia permanece estable desde el año 1950 a 2005.
La edad al diagnóstico suele ser entre los 65 y 70 años, pero se puede ver en pacientes más
jóvenes y en muy ancianos.
Es más frecuente en la raza negra y varones. Etiología
Es desconocida. Se ha asociado a exposición a radiaciones, productos químicos, herbicidas,
insecticidas o factores genéticos o infecciosos.
Síntomas Existen muchos síntomas relacionados con este tumor, que pueden preceder en años al
diagnóstico y que por su naturaleza pueden confundirse muy fácilmente con otras
enfermedades no tumorales.
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Los síntomas por los que el paciente con Mieloma Múltiple suele consultar al médico son.
- Dolor óseo, sobre todo de espalda. El dolor puede ser localizado o difuso, y a veces se
pueden presentar con fracturas con poco o ningún traumatismo que las justifique (fracturas
patológicas) dado que coincide con zonas de osteoporosis o lesiones líticas
- Síntomas generales: astenia, debilidad o pérdida de peso.
- Tendencia a las infecciones (infecciones de repetición).
- Síntomas neurológicos: con dolores tipo neurológico periférico, o incluso compresión
medular y síntomas derivados de ella, como dificultad par control de esfínteres o deambular.
- Síntomas renales: sed, poliuria y edemas (hinchazón, habitualmente, de las piernas).
- Anormalidades analíticas:
- Anemia: La mayoría de los pacientes presentan anemia, causada por la inhibición de la
formación de globulos rojos, debido a insuficiencia renal y a la liberación en sangre de
determinadas sustancias como las citoquinas-TNF-alfa.
- Hipercalcemia (aumento del calcio en la sangre), provocada por el mayor intercambio
óseo, y lleva como consecuencia a la aparición de síntomas como las nauseas, vómitos,
estreñimiento, cansancio, pérdida de apetito, etc.
- Alteraciones de la función renal: Puede estar provocada en parte por el exceso de
calcio en sangre, y por la excreción de proteínas anormales por la orina.
- Síndrome de hiperviscosidad (aumento de la viscosidad sanguínea) y puede motivar
síntomas como visión borrosa, sangrados de nariz o boca, síntomas neurológicos o fallo
cardíaco. Diagnóstico Cuando clínicamente se sospeche un Mieloma Múltiple, la prueba que confirmará el diagnóstico
será la realización de electroforesis sérica y/o urinaria con detección de un componente
monoclonal (CM), dado que son las células plamáticas las que producen una proteína
monoclonal (paraproteina) que se puede detectar en sangre u orina.
Es importante saber que, se puede detectar un CM de escasa cuantía en aproximadamente el
1% de las personas mayores de 60 años, y que se denomina como gammapatía monoclonal
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de significado incierto (GMSI o MGUS)
, y que sólo requiere vigilancia.
Deben solicitarse para completar el estudio de extensión inicial:
- Hemograma con frotis de sangre periférica y VSG (velocidad de sedimentación
globular).
- Bioquímica sérica con creatinina, urea, calcio y fósforo. Proteínas totales y albúmina,
A.urico, LDH, Fosfatasa alcalina. B2microglobulina, PCR.
- Inmunoelectroforesis en sangre con cuantificación del componente monoclonal y de las
inmunoglobulinas.
- Inmunoelectroforesis en orina de 24 horas.
- Estudios radiológicos obligatorios: Serie ósea. TAC y/o RMN si fuera necesario (no
son pruebas obligadas).
- Ecocardiograma.
- ASPIRADO Y BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. Es importante sobre el material de biopsia
ósea realizar un estudio de las células (
estu
dio citológico
), de sus características que nos permitan diferenciar una célula plasmática normal de una
célula plasmática maligna (
inmunofenotipo
), así como la realización de técnicas denominadas FISH (Hibridación in situ fluorescente) y citogenética (alteraciones a nivel genético) que son factores pronósticos (nos permiten determinar el como
se va a comportar el MM).
En base a los resultados de la realización de todas estas pruebas (estudio de extensión) se
establecen los criterios diagnósticos para distinguir el MM de otras entidades.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (*)
- Gammapatia monoclonal de significado incierto (GMSI), caracterizada por:
- Proteina monoclonal sérica de < 3g/dl
- Infiltración por células plasmáticas en médula ósea < 10%
- No hay daños en otros órganos
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- Mieloma quiescente (smoldering)
- Proteina monoclonal sérica > 3g/dl
- y/o infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10%
- No hay daño en otros órganos
- Mieloma Múltiple sintomático
- Proteina monoclonal en suero y/o en la orina
- Infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10% y/o presencia de
plasmocitoma
- Hay daño orgánico relacionado con el MM
Denominamos daño orgánico relacionado con el MM, a las siguientes alteraciones: anemia,
hipercalcemia, lesiones oteolíticas , osteoporosis con fracturas, insuficiencia renal , síndrome
de hiperviscosidad, presencia de amiloidosis , más de dos infecciones bacterianas por año.
(*) Son los criterios de IMWG
Sistemas de Estadificación SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE DURIE-SALMON
Este es el sistema clásico de estadificación. Se establecen tres estadios atendiendo al nivel de
masa tumoral como de baja, intermedia o alta carga tumoral a través de factores como anemia,
calcio en sangre, presencia o ausencia de lesiones óseas y nivel sanguíneo de la paraproteína.
Estadio I
1.
2.
3.
4.
Niveles de hemoglobina > 10g/dl
Calcio en sangre normal
Radiología ósea normal o plasmocitoma solitario
Niveles de IgG < 5g/dl; IgA <3g/dl, cadenas libres en orina <4 g/24
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Estadio II: no cumple criterios ni de estadio I ni de estadio III.
Estadio III
1.
2.
3.
4.
Niveles de hemoglobina < 8.5g/dl
Calcio en sangre de > 12 mg/dl
Lesiones óseas líticas en más de tres localizaciones o fractura patológica no vertebral
Cifras de IgG > 7g/dl, IgA > 5g/dl y cadenas ligeras > 12 g/dl
Además a cada estadio se debe de añadir la letra A (cifras de creatinina < 2mg/dl) o B
(cifras de creatinina > 2mg/dl) según la
función renal sea normal o este alterada.
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN: INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL
(ISS)
En base a una serie de parámetros analíticos muy fáciles de obtener en el paciente con MM, se
pueden establecer una serie de estadios que nos darán una información de la supervivencia
estimada del paciente (pronóstico).
Estadio I - Riesgo bajo (supervivencia de 62 meses)
- Niveles de beta2microglobulina y albúmina en sangre normales
Estadio II - Riesgo intermedio (supervivencia de 44 meses).
- Niveles de beta2microglobulina < 3.5 y albúmina < 3.5 o beta2 entre 3.5 y 5.5
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Estadio III - Riesgo alto (supervivencia de 29 meses)
- Niveles de beta2microglobulina de > 5.5 CITOGENÉTICA AL DIAGNÓSTICO: PRONÓSTICO DE SUPERVIVENCIA
(Clínica Mayo, 2007)
En base a los hallazgos de citogenética al diagnóstico en el MM, se pueden establecer una
serie de grupos de riesgo que nos darán una información de la supervivencia estimada del
paciente (pronóstico).
Riesgo alto (supervivencia de 24.7 meses)
- t(4;14), t(14;16), 17p13.
Riesgo intermedio (supervivencia de 42.3 meses).
- 13q14.
Riesgo bajo (supervivencia de 50.5 meses)
- El resto de alteraciones citogenéticas Tratamiento Introducción
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A pesar de los importantes avances ocurridos en el tratamiento, el MM se considera una
enfermedad incurable. La respuesta al tratamiento tiene una duración limitada en el tiempo y el
curso clínico suele ser recidivante (tendencia a recaer).
Historicamente con los tratamientos convencionales, la supervivencia desde el diagnóstico se
situaba en torno a los 3-4 años. Posteriormente cuando se producía una recaída, la respuesta
al tratamiento era transitoria y la supervivencia disminuía (1-2 años), y por último cuando el MM
era refractario, es decir que no respondía a los tratamientos, la evolución era fatal con
supervivencia de 6-9 meses.
La mortalidad en el MM es elevada, la más importante dentro de los tumores malignos de la
sangre, así la supervivencia global a 5 años es del 34%, peor incluso que el de las leucemias,
que es del 51%. Sin embargo, la supervivencia no ha dejado de aumentar desde los años 50
que era de menos del 10% subiendo paulatinamente al 50% y 33% a 3 y a 5 años
respectivamente. En la actualidad, a partir del año 2000, con los nuevos fármacos (Talidomida,
Velcade, Lenalidomida), se ha producido nuevamente un incremento en la supervivencia.
El tratamiento clásico del Mieloma Múltiple, durante más de 30 años, ha sido la combinación de
quimioterapia Melfalan+Prednisona. Con dicha combinación se obtienen un 40-50% de
respuestas con un 5% de remisiones completas, y que conlleva una supervivencia global de
2.5-3 años. Con otras combinaciones de fármacos de quimioterapia, como esquemas tipo VAD
(vincristina+Adriamicina+Dexametasona) y otros regímenes con fármacos que se denominan
alquilantes, se conseguían mejorar las respuestas y el porcentaje de remisiones completas,
pero sin mejoría en la supervivencia global.
Lo que realmente supuso un cambio radical en el manejo terapéutico del Mieloma Múltiple en
pacientes jóvenes, porque consiguió mejorar la supervivencia global, fue la incorporación de las
altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores hematopoyéticos (TAPH-trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos) al tratamiento de consolidación en pacientes con
MM. Con dicha alternativa se conseguían unas respuestas altas (80%, con un 25-40% de
remisiones completas) y con una supervivencia global de 5 años.
Recientemente se han incorporado los NUEVOS FÁRMACOS (Talidomida, Bortezomib y
Lenalidomida), que han conseguido aumentar de forma notable las respuestas (número y
calidad) y están impactando muy favorablemente en la supervivencia.
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La secuencia actual de tratamiento en el MM, en el tratamiento de primera línea debería
incluir el tratamiento de inducción (con nuevas drogas) y consolidación (TAPH en pacientes
jóvenes), y posteriormente tratamiento de mantenimiento (habitualmente con los nuevos
fármacos). Posteriormente si se produce recaída, se deberá tratar la misma con un tratamiento
de segunda línea.
A efectos prácticos, dentro del tratamiento trataremos las siguientes situaciones:
1. PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS (candidatos a trasplante de progenitores
hematopoyéticos)
2. PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS (no candidatos a trasplante)
3. MANEJO DE LA INSUFICIENCIA RENAL
4. MANEJO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA Y EL DOLOR
5. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
A la hora de plantear el tratamiento inicial del paciente con MM sintomático el primer punto a
considerar es si el paciente puede o no ser candidato a trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos (TAPH) con acondicionamiento (tratamiento de quimioterapia previo a la
infusión de progenitores hematopoyéticos) de MELFALAN en dosis altas (200 mg/m2).
Habitualmente, se consideran candidatos a TAPH los pacientes menores de 65 años sin
comorbilidades significativas que pudieran excluirlos (cardiopatía, diabetes
severa, etc) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 años, podrán
considerarse individualmente si es posible realizar la consolidación con trasplante tras
quimoterapia intensiva.
1. Pacientes candidatos a TPH
En estos pacientes se debe iniciar un TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN con quimioterapia que
no comprometa la colecta de progenitores hematopoyéticos para TAPH. Las alternativas
clásicas de tratamiento incluyen esquemas de poliquimioterapia tradicionales (VAD, C-VAD,
VBMCP/VBAD) o más recientemente, combinaciones de nuevos fármacos como talidomida o
bortezomib con dexametasona y antraciclinas o alquilantes (TAD, PAD, TaCyDex, etc), en
función de las características del paciente, por lo que debe de individualizarse el tratamiento.
Estas últimas combinaciones ofrecen mejores resultados en la fase de inducción respecto a la
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poliquimioterapia convencional, con tasas de RC (remisiones completas) con IF
(inmunofijación) negativa (desaparición completa de la proteína anormal) entre 20-30% frente a
menos del 10%, pero todavía no está bien definido el esquema de tratamiento más apropiado.
Tras 3-4 ciclos de inducción se realizará la colecta de progenitores para TAPH, mediante
diversos tratamientos de movilización (una opción puede ser con esquema de Ciclofosfamida,
que es un fármaco de quimioterapia, y factores estimulantes de colonias GSCF) con objetivo de
colectar los precursores hematopoyéticos que se liberan a sangre (al menos 2 x10
6
células CD34+/kg). Tras la colecta, en función de la respuesta obtenida durante la fase de
inducción, el paciente puede recibir 1-2 ciclos adicionales antes de realizar el tratamiento de
quimioterapia a altas dosis y posterior TAPH
.
A pesar de realizar esta estrategia de tratamiento, en la mayoría de los pacientes persiste
enfermedad detectable (no se elimina completamente) después del TAPH. De esta forma, en la
mayoría de pacientes se plantea la posibilidad de realizar alguna forma detratamiento de
mantenimiento post-TAPH
. Se han utilizado distintos tratamientos de mantenimiento: esteroides, interferón y más
recientemente talidomida, bortezomib o con Lenalidomida, este último fármaco con resultados
excelentes además de ofrecer comodidad al paciente dado que su administración es por vía
oral. Los resultados del uso de los nuevos fármacos en el tratamiento de inducción en
pacientes candidatos a trasplante, se basa en los resultados de los ensayos clínicos realizados
que han demostrado su eficacia con un excelente perfil de toxicidad.
En los pacientes más jóvenes (menores de 50-55 años) cabe la posibilidad de plantearse
realizar un trasplante alogénico de intensidad reducida (Mini-Alo) de un donante
compatible
, que ha emergido en los últimos años como alternativa con opciones de
curación del MM, con menor toxicidad que el trasplante alogénico convencional. Sin embargo,
debe realizarse en pacientes muy seleccionados y preferiblemente dentro de ensayos clínicos.
Conclusión
Las alternativas terapéuticas actuales en el tratamiento de inducción de pacientes con MM
deben ir encaminadas a mejorar la “cantidad” de vida (supervivencia) y la “calidad” de vida.
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Está claro que, con la introducción de los nuevos fármacos (Talidomida, Bortezomib,
Lenalidomida), junto con maniobras como el TAPH en pacientes candidatos, y mejora de los
tratamientos de soporte, se ha conseguido mejorar la supervivencia global de los pacientes con
MM. Además debemos tener siempre en cuenta, como prevenir o reducir la toxicidad por
nuevas drogas (anticoagulación para evitar eventos trombóticos, ajustar dosis en casos de
polineuropatia y tratamientos antibióticos profilácticos para evitar infecciones). En pacientes
especialmente “frágiles”, se deben modificar dosis y frecuencia de administración de los
fármacos que se vayan a utilizar.
Cuando el paciente recae, debemos de tener en cuenta el tipo de recaída, eficacia y toxicidad
de los tratamientos previos, situación del paciente y patología asociada. Todos estos
parámetros condicionarán la estrategia terapéutica en la recaída.
El futuro del tratamiento del MM incluye el desarrollo de otros fármacos nuevos como:
inhibidores de histona deacetylasa (Vorinostat / Panobinostat), inhibidores de AKT (Perifosina),
anticuerpos monoclonales (Elotuzumab), anti IL6 (Siltuximab), nuevos inhibidores de
proteasoma (Carfilzomib), nuevos IMIDs (Pomalidomide), Bendamustina, e inhibidores de mTor
(Temsirolimus).
Bibliografía
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. N Engl J Med 2004; 351: 1860
2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple
myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-20.
3. He Y, wheatley K, Clark O, et al. Early versus deferred treatment for early stage multiple
myeloma. Cochrane Database Syst Rev 2003.
4. Hjorth M, Hellquist L, Holmberg E, et al. Initial versus deferred melphalan-predisone
therapy for asymptomatic multiple myeloma stage I a randomized study. Myeloma Group of
Western Sweden. Eur J Haematol 1993; 50: 95-102.
5. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum
beta 2 microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990; 75: 823-30.
6. Michalaki VJ, Hall J, Henk JM, et al. Definitive radiotherapy for extramedullary
plasmocytomas of the head and neck. Br J Radiol 2003; 76: 738-41.
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