Aminoglucosidos - Universidad Autónoma de Madrid

AMINOGLUCOSIDOS
Dr. María F. Cano Abad
Instituto Teófilo Hernando
Departamento de Farmacología y
Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Antibióticos aminoglucósidos
• Son un grupo amplio de antibióticos de origen natural o
semisintético, con
características
farmacológicas,
farmacocinéticas, espectro de acción y toxicidad muy
similar.
•
Aminoglucósidos actualmente disponibles:
• - Estreptomicina (1944)
- Kanamicina (1957)
- Amikacina (1972)
• - Neomicina (1949)
- Gentamicina (1963)
- Sisomicina 1976)
• - Paromicina (1956)
- Tobramicina (1967)
- Netilmicina (1978)
HISTORIA
•
A partir de distintas cepas de actinomicetos
• 1944: estreptomicina: Streptomyces griseus
•
1949: neomicina
•
1957: kanamicina
•
1963: gentamicina
Efecto bactericida de la
Estreptomicina sobre Gm(-)
QUÍMICA ( Gentamicina)
•
Son
compuestos
policatiónicos
que
contienen dos o más
aminoazucares unidos por
enlaces glucosidicos a un
anillo de hexosa.
•
Policationes muy polares
•
No se absorben vía oral
•
No atraviesan la barrera
hematoencefálica.
•
Distribución extracelular
Mecanismo de acción
• Los
aminoglucósidos
son
antibióticos
bactericidas y ejercen su acción penetrando en la
célula e interfiriendo con el proceso de
síntesis proteica
• Penetran en la célula por transporte dependiente
de oxigeno (membrana citoplasmática)
• Se une a una porción (30S) del ribosoma
– estreptomicina impide el comienzo de la lectura
– Otros aminoglucósidos inducen errores de lectura.
• Además actúan directamente sobre membrana
para ser rápidamente bactericidas.
Aminoglicosidos
Inhiben
la
síntesis de proteínas con distintos
efectos
From: Goodman and Gilman, 9th ed., 1996
MECANISMOS DE RESISTENCIA
• Disminución de la afinidad por el sitio de acción
– Poca relevancia clínica
• Disminución de la penetración del antibiótico
– Membrana externa: Clínicamente poco importante
– Membrana interna: anaerobias
• Inactivación con enzimas microbianas
– No atraviesan la pared bacteriana
– No se unen al ribosoma
• Transferencia de las resistencias
– Transmitida por plásmidos: bacterias de igual y distinta especie
– Frecuente en enterococos
– Enzimas
son:
acetiltransferasas
fosfotransferasas,
adeniltransferasas
Inactivación de los AMG por enzimas
bacterianas
Acetilacion
Fosforilacion
Adenilacion
y
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
• SENSIBLES
– bacilos aerobios
gram-negativos
• RESISTENTES
– Anaerobios
(Pseudomonas,
Proteus, Serratia...)
– Enterococos
– Estreptococos
– Staph. aureus
– Staph. epidermidis
+ penicilina
Efecto sinérgico de AMG
y β-lactámicos
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
Farmacocinética: Absorción
• Vía oral únicamente el 1%
– Son básicas pKa=7,5-8, en el pH del estomago
están ionizadas
– no se inactivan en intestino
– Aumenta en presencia de patología (úlceras...)
– puede llegar a acumularse si hay deterioro
renal
• Intramuscular
– Cmáx en: 30≅
≅ iv 90 IM min
– reducida en estado crítico (shock-hipoperfusión)
Farmacocinética: Distribución
• Excluidos de la mayoría de las células,
SNC y globo ocular.
• Unión despreciable a proteínas
• 25% del peso
extracelular
corporal
≅
espacio
• Bajas concentraciones en tejidos y
secreciones excepto en corteza renal y
oído interno
Farmacocinética: Eliminación
• Mayoría por Filtración Glomerular.
• t1/2 2-3 horas
• Correlación lineal entre Creatinina
plasmática y t1/2
Características Farmacocinéticas
de los aminoglucósidos
*
NIVELES PLASMÁTICOS
•
Gentamicina y Tobramicina
– Pico 8-10 µg/ml
– Valle <2 µg/ml
•
30 min
Amikacina
– Pico 20-25 µg/ml
– Valle <10 µg/ml
Pico
Valle
Reacciones adversas
• Nefrotoxicidad
• Ototoxicidad
– Vestibular
– Coclear
• Bloqueo neuromuscular
Gentamicina
NEFROTOXICIDAD
• Casi siempre reversible
• 8-26% de los tratados
• Manifestaciones
– Excreción de enzimas
– ⇓ capacidad de concentración
– Proteinuria, cilindruria
– ⇓ Filtración glomerular
– ⇑ creatinina plasmática, ⇓K, ⇓Ca, ⇓P
NEFROTOXICIDAD
• Se correlaciona con:
– Cantidad total administrada
– Tiempo por encima del nivel crítico
• Neomicina el más tóxico
• Estreptomicina el menos tóxico
• Potenciada por vancomicina, anfo B,
cisplatino, ciclosporina, furosemida
• ⇓ eliminación AG ⇒ OTOTOXICIDAD
Nomograma para ajustar la dosis de
gentamicina en la insuficiencia renal
Factores de riesgo para tener
nefrotoxicidad por aminoglucosidos
• Factores Individuales
– Edad
– Disfunción hepática
• Fármacos concomitantes
– Vancomicina, amfotericina B
– Foscarnet, radiocontrastes
• Factores dependientes de los
aminoglucosidos
– Fármaco particular
– Dosis y duración del tratamiento
– Frecuencia de dosis
OTOTOXICIDAD
•
IRREVERSIBLE
•
La acumulación progresiva en perilinfa y endolinfa ⇒
destrucción progresiva de células sensoriales cocleares y
vestibulares.
•
F. auditiva
Vértigo-inestabilidad
amikacina
kanamincina
neomicina
estreptomicina
tobramicina
Más susceptibles los ancianos
gentamicina
Unión neuromuscular
A altas concentraciones
Aplicaciones IV rápidas
Pre-sinaptico:
Evita la liberación de Ach
AMG-Ca2+
post-sináptico:
Compite por el sitio de
unión de la Ach
Interacciones
• Sinergismo
lactámicos.
antibacteriano
con
beta-
• Potencian el bloqueo neuromuscular de
anestésicos
o
bloqueadores
neuromusculares.
• Potencian nefrotoxicidad: diuréticos de
asa,
vancomicina,
anfotericina
B,
cisplatino o ciclosporina.
Métodos de administración
1. Vía parenteral:
Debido a su mala absorción por vía oral la administración
De los aminoglucósidos es vía IM-IV
Debe monitorizarse los niveles debido a su bajo
índice terapéutico
Modalidades:
1. Dosis múltiples: intervalos 8-12 horas
2. Dosis única: cada 24 horas
2. Vía oral:
Se utiliza en la esterilización intestinal previa a la cirugía colorrectal
DOSIS ÚNICA DIARIA
• Justificaciones:
– Muerte bacteriana concentración dependiente
– Toxicidad
relacionada
con
concentraciones mínimas elevadas
persistencia
de
– Comodidad/Coste
– Eficacia no demostrada en situaciones especiales
(embarazo, transplantados, dialisis, quemados, ascitis,
aclaramiento de creatinina < 20 ml/min
DM
DU
Usos clínicos de los
aminoglucosidos
• ESTREPTOMICINA
– Tuberculosis
– Tularemia (Francisella
neumonía
turalensis) infección cutánea o
– Más tóxico que los más modernos.
• GENTAMICINA, NETILMICINA, TOBRAMICINA
– Infecciones graves por Gram(-) incluyendo
Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, Serratia
– Endocarditis
meningitis.
enterocócica,
neumonía,
AMIKACINA
• El de espectro más amplio
• Resiste a las enzimas inactivadoras
• Dosis: 15 mg/kg/día en tres dosis
• Útil para el tratamiento inicial de
infecciones nosocomiales graves por
gram (-) en lugares de resistencia a
gentamicina y tobramicina
USO TERAPEUTICO ACTUAL
• Neumonías nosocomiales
• Meningitis por gram (-)
• Peritonitis tras diálisis peritoneal
• Endocarditis enterocócica (+ penicilina)
• Sepsis por Ps Aeruginosa y neutropenia
MONITORIZACIÓN
• Guía
esencial
adecuada
para
administración
• Eficacia relacionada con Cmáx
• Toxicidad relacionada con valle
• Cuando:
– Variaciones en la función renal
– Cambio de dosis
– Situaciones críticas
Espectinomicina
• Es antibiótico
azucares.
aminociclitol.
No
tiene
• Actúa uniéndose a la fracción 30S del
ribosoma bacteriano inhibiendo la síntesis
de proteínas. Pero no es un bactericida.
• Aunque es activo frente a Gram (-) su única
indicación clínica es en el tratamiento de
gonococias
• No produce nefrotoxicidad ni ototoxicidad