Terapia combinada antirretroviral

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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Terapia combinada antirretroviral
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) supone un problema
sanitario y social sin precedentes. El sida se debe a la infección producida
por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que se detecta en la
sangre y en los fluidos corporales de las personas infectadas. El VIH ha sido
aislado en la sangre, semen, secreciones cervicales y vaginales, lágrimas,
saliva, orina, leche materna, plasma celular y líquido cefalorraquídeo.
E
l sida se describió por primera
vez en Estados Unidos en la
década de los años ochenta y desde
entonces esta enfermedad se ha convertido en una epidemia mundial.
En la actualidad se calcula que aproximadamente 36 millones de personas están infectadas por el virus y
hasta el momento han fallecido 22
millones de personas por su causa.
En Europa se estiman 560.000
infectados en 2001 y 30.000 nuevos
diagnósticos cada año.
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En nuestro país existen unos
120.000 enfermos de sida, una de
las tasas más altas de Europa, aunque desde 1995 la tendencia es de
clara disminución de nuevos diagnósticos (67%). En 2001 se han
detectado 2.300 nuevos casos de
sida, lo que significa una disminución del 14% respecto al año anterior. Los datos de diversas comunidades autónomas confirman esta
disminución: País Vasco (del 90,3
por millón de habitantes al 33),
Madrid (del 99,2 al 60,3) y Cataluña (del 79,5 al 50,9).
La edad media del paciente diagnosticado de sida se ha incrementado desde los 30-34 que se observaba a inicios de los años noventa a
los 38,7 años de 2001. A niños
menores de 13 años afecta sólo en
un 0,3%.
La forma de transmisión más frecuente no ha variado con los años:
la vía parenteral por mal uso de
jeringas en casos de drogadicción
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alcanza el 50%, seguida de las
relaciones sexuales heterosexuales,
por delante de las relaciones
homosexuales. El 40% de las
mujeres que contraen el VIH lo
hace debido a mantener relaciones
heterosexuales sin la protección
adecuada.
El VIH infecta y acaba por invadir el sistema inmunológico del
organismo. Dentro del sistema
inmunológico se encuentra un tipo
de glóbulos blancos denominados
células CD4, cuya finalidad consiste en destruir los organismos extraños a medida que éstos van entrando en el cuerpo. El VIH deteriora
las células CD4 y las inutiliza, destruyendo progresivamente la capacidad del organismo para hacer
frente a las nuevas infecciones y a
ciertos tipos de cáncer. Las personas seropositivas son diagnosticadas de sida cuando el recuento de
sus células CD4 es inferior a 200
células por microlitro de sangre, o
cuando presentan determinadas
infecciones o cánceres característicos del sida. Una persona sana sin
VIH puede tener entre 500 y
1.500 células CD4 por microlitro
de sangre. Las personas diagnosticadas de sida están expuestas a contraer graves enfermedades denominadas infecciones oportunistas que
no contraerían normalmente sin
estar infectados por VIH.
Tratamiento antirretroviral
La prevención y la asistencia sanitaria es fundamental en la lucha
contra el sida, así como el desarrollo de nuevos tratamientos antirretrovirales.
Los actuales tratamientos antirretrovirales han contribuido a
transformar el VIH/sida en una
enfermedad crónica para la mayoría de los pacientes. Pero incluso
en los pacientes que reciben tratamiento, el VIH sigue replicándose
y mutando, cambiando los componentes moleculares del virus que
constituyen la diana contra la que
actúan los fármacos existentes contra el VIH. Estas mutaciones pueden dar lugar a resistencias que
reducen la eficacia de los fármacos
en algunos pacientes y que limitan
las opciones terapéuticas futuras.
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Desde la introducción
en 1995 de los inhibidores de la proteasa (IP)
se ha hecho patente la
necesidad de buscar
nuevos mecanismos para
combatir el VIH y hacer
frente a las resistencias
desarrolladas y asociadas a
los tres tipos de fármacos
aprobados en la actualidad contra el VIH. Los
estudios han demostrado
que los análogos de los
nucleótidos pueden inhibir la replicación del virus durante
períodos prolongados y están asociados a un menor desarrollo de
resistencias, constituyendo una
opción terapéutica duradera contra
el VIH/sida.
Análogos de los nucleótidos
Los nucleótidos son los bloques de
construcción naturales de los ácidos nucleicos ADN y ARN, donde
se guarda la información genética
de los virus y de las células humanas. Si se modifican químicamente
pueden crear bloques de construcción falsos, pudiéndose utilizar
esta técnica para el tratamiento de
ciertas enfermedades. El virus, en
este caso, utilizaría uno de estos
falsos bloques de construcción en
lugar de los habituales y, de este
modo, se inhibiría la posterior
replicación del ADN o ARN vírico. Estos nucleótidos modificados
se conocen como «análogos de
nucleótidos» y constituyen la basa
de un nuevo tratamiento antiviral:
tenofovir disoproxil fumarato es el
primer análogo de nucleótido utilizado para el tratamiento de las
infecciones por VIH.
Los análogos de nucleótidos
resultan eficaces debido a su poder
de permanecer en las células durante períodos prolongados, atacar
dianas selectivas e interferir en las
enzimas clave esenciales para la
replicación del virus. Para inhibir
estas enzimas es necesario activar
los análogos de los nucleótidos y
los análogos de los nucleósidos
después de entrar en la célula. Este
proceso de activación se conoce
como fosforilación, procedimiento
químico mediante el cual se aña-
den grupos fosfato a la
molécula del fármaco
tras entrar en la célula.
Los análogos de nucleótidos se preactivan de
esta manera, parcialmente fosforilados, para
poder incorporarlos con
mayor facilidad a una de
las cadenas de ADN,
interfiriendo así con la
replicación vírica. Los
nucleósidos que no están
preactivados con el primer grupo fosfato, deben
someterse a una triple fosforilación
para activarse, lo que puede limitar su utilidad.
Los análogos de nucleótidos
poseen una vida media intracelular
excepcionalmente prolongada
debido a que están preactivados y
a que tienen carga negativa. Esta
carga negativa evita que salgan
rápidamente de las células, quedando acumulados en su interior.
La acción prolongada de los análogos nucleótidos permite que sean
administrados en una sola dosis
diaria. Los análogos de nucleósidos, contrariamente, deben ser
administrados en dosis más frecuentes.
Los análogos de nucleótidos
pueden activarse rápidamente en el
interior de la célula, independientemente de si se encuentran en ella
enzimas virales específicas del
VIH. De este modo, los análogos
de nucleótidos son capaces de proteger a las células sanas y de inhibir la replicación viral en las
células previamente infectadas.
Por el contrario, en la mayor parte
de los análogos de nucleósidos sólo
se produce la activación si la célula
se divide y produce las enzimas
necesarias para que la molécula
alcance la primera molécula de fosfato. A menudo, esta activación
inicial es un factor que resta eficacia a los análogos de nucleósidos y
a otros antivirales.
Tratamiento
Los primeros casos de sida eran
mortales, ya que no existía un tratamiento eficaz y el paciente moría
al cabo de 6-12 meses. En la
actualidad, la infección por VIH es
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considerada una enfermedad crónica de larga duración debido a los tratamientos antirretrovirales incorporados en los últimos años. El factor clave para el
desarrollo de estos tratamientos fue el descubrimiento del método mediante el cual el VIH infectaba las
células CD4 y las cadenas de enzimas y proteínas largas que produce el VIH para replicarse. A partir de
ahí se desarrollaron fármacos antirretrovirales que
interfirieran en las etapas del ciclo vital esenciales
para la reproducción del VIH.
Actualmente se dispone de las siguientes clases de
fármacos para el tratamiento de las infecciones por
VIH:
– Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos y
nucleósidos. Bloquean la acción de la transcriptasa
inversa del VIH, enzima clave para la replicación del
virus y para la infección inicial de las células CD4.
Introducen respectivamente nucleótidos y nucleósidos en el ADN viral para sustituir a los bloques de
construcción naturales del ADN, impidiendo la posterior replicación del VIH mediante un proceso que
se conoce como finalización de la cadena.
– Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Bloquean la acción de la transcriptasa inversa del VIH, disminuyendo el ritmo de reacciones químicas clave que se
producen durante la síntesis de ADN.
– Inhibidores de la proteasa. Atacan la enzima proteasa del VIH que rompe las cadenas de proteínas del
virus que no son capaces de infectar a más células.
– Análogos de nucleótidos. El nuevo fármaco tenofovir
disoproxil fumarato actúa inhibiendo la transcriptasa
inversa y está indicado en el tratamiento de las infecciones por VIH combinado con otros fármacos. Su baja
toxicidad, su perfil de resistencias favorable y su administración en una única toma diaria contribuirán a la
mejora de la calidad de vida del paciente.
Terapia combinada
El VIH produce diariamente en el organismo millones de copias y puede mutar cambiando sus componentes para no verse afectados por los fármacos antirretrovirales, y ello puede crear resistencias a los
medicamentos. El planteamiento terapéutico actual
se basa en la combinación de varios fármacos y se
conoce con el nombre de terapia antorretrovírica
sumamente activa (HAART), que consiste en utilizar
simultáneamente tres o más antiretrovirales. El objetivo de la HAART es suprimir la replicación del VIH
hasta lograr que no llegue a los límites de detección.
La HAART permite eliminar eficazmente el virus y
reducir radicalmente el avance de la enfermedad.
Cuando un paciente inicia un HAART, debe seguir el
tratamiento y la pauta posológica indefinidamente
para mantener ese grado de supresión viral; algo muy
importante, ya que los estudios han demostrado que
en el organismo quedan restos de VIH aunque no se
puedan detectar en sangre, lo que contribuiría a que
se produjera un efecto de rebote en la carga viral una
vez concluido el tratamiento. ■
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