Los antagonistas cálcicos y la prevención cardiovascular

MARIO BENDERSKY
LOS ANTAGONISTAS CALCICOS
ACTUALIZACIONES
Los antagonistas cálcicos y la prevención
cardiovascular
MARIO BENDERSKY
Los antagonistas cálcicos (AC) son drogas vasodilatadoras arteriales, de uso frecuente en el
tratamiento de la hipertensión arterial, con efectos antiaterogénicos relacionados con la corrección de la disfunción endotelial, y efectos antioxidantes. En estudios hemodinámicos
realizados con pacientes hipertensos, las dihidropiridinas no tienen acción cardiodepresora.
Varios grandes estudios de intervención farmacológica han demostrado los resultados preventivos de eventos cardiovasculares que tienen las dihidropiridinas de acción prolongada y,
en virtud de ellos, en la actualidad comparten, con otros grupos farmacológicos, un lugar de
primera elección en el tratamiento de pacientes hipertensos, especialmente los hipertensos
sistólicos. Varios estudios realizados el último año ratificaron la seguridad del uso de AC de
acción prolongada en pacientes coronarios estables en quienes, sumados a los betabloqueantes,
las estatinas y la aspirina, reducen la progresión de las placas y los procedimientos de revascularización. La publicación reciente de una serie de trabajos de investigación, algunos con
resultados sorprendentes, ha renovado el interés en los AC y motivó esta actualización resumida.
Rev Fed Arg Cardiol 2005; 34: 55-60
L
os antagonistas cálcicos (AC) son drogas vasodilatadoras arteriales, de uso frecuente en el tratamiento de la hipertensión arterial. Nuestro grupo
de trabajo ha estudiado con métodos radioisotópicos
los cambios inducidos por diversas dihidropiridinas
en pacientes hipertensos. Algunos de los resultados pueden observarse en la Figura 1: la resistencia periférica (RP) cae, siendo el principal cambio
hemodinámico, y ello explica el efecto antihipertensivo. En íntima relación con este hallazgo, se
observa un leve efecto potenciador de los parámetros de función sistólica sin cardiodepresión, y la
función diastólica mejora ostensiblemente. La vasodilatación no sólo afecta a las arteriolas sino también a los vasos medianos, pues aumenta el flujo
sanguíneo en el antebrazo, sin que se observen cambios en la capacitancia venosa. 1,2
Estos efectos han sido comprobados (usando
amlodipina) incluso en pacientes hipertensos con
leve disfunción sistólica, la mayoría de ellos coronarios (Figura 2).
Hospital Nacional de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas.
Universidad Nacional de Córdoba.
Dirección postal: Mario Bendersky. Santa Rosa 1564. 5000 Córdoba. Argentina.
e-mail: [email protected]
Vol 34 Nº 5
Enero-Marzo 2005
La caída de la RP fue mayor en los pacientes más
hipertensos con RP más elevada, lo cual justifica
considerar a estas drogas como “antihipertensivas”
más que como “hipotensoras” (Figura 3).
Protección vascular/efectos
antiaterogénicos
La sobrecarga cálcica en las pequeñas arterias
induce cambios estructurales y funcionales, siendo
el daño causado similar al que observamos en la
aterosclerosis; estos cambios se previenen si al
modelo experimental le agregamos AC. 12
Distintos experimentos con animales probaron
que las dihidropiridinas reducen las áreas con placas ateroscleróticas en aquellos animales susceptibles de aterosclerosis y alimentados con dietas ricas en colesterol.
Se han descripto una serie de mecanismos en varios estadios del proceso aterogénico, todos ellos
protectores, y para distintos AC, que enumeraremos
en forma suscinta y que se suman al efecto mecánico protector vascular que surge simplemente de
reducir la presión. 3-5,6-11 Ellos son: disminución de
la oxidación, de la captación (menor expresión de
moléculas de adhesión) y de la esterificación del LDLcolesterol y de formación de células espumosas, así
como menos incorporación de colesterol a la placa.
55
ACTUALIZACIONES
Figura 1. Ver explicación en el texto.
Figura 2. Ver explicación en el texto.
Los potentes efectos antioxidantes de las dihidropiridinas protegen al músculo liso vascular de la
sobrecarga cálcica y reducen la formación intracelular endotelial de radicales libres de oxígeno.13
Además, se ha demostrado que los AC reducen
la proliferación y migración celular muscular lisa
y la agregación plaquetaria, y en investigaciones con
modelos animales de aterosclerosis redujeron los
niveles plasmáticos de endotelina.
Es posible que parte de los efectos endoteliales
56
sean independientes del efecto antihipertensivo que,
como sabemos, resulta de la interacción y bloqueo
de canales de tipo L, los cuales están ausentes en
las células endoteliales.
Con distintos AC se ha probado un aumento en
la biodisponibilidad de óxido nítrico y la inhibición
de la proteincinasa C, siendo ambos cambios correctores de la disfunción endotelial, uno de los
pasos precoces en la aterogénesis. 14
En humanos con disfunción endotelial, hipercoRevista de la Federación Argentina de Cardiología
MARIO BENDERSKY
LOS ANTAGONISTAS CALCICOS
Figura 3. Ver explicación en el texto.
lesterolémicos y coronarios, pero no hipertensos,
también se demostró un mejoramiento de la función endotelial inducido por dihidropiridinas, independiente de la acción antihipertensiva. 15
Un estudio efectuado con pacientes coronarios,
que evaluó la corrección de la disfunción endotelial con coronariografías (ENCORE/Nifedipina), llegó a la misma conclusión positiva.
Distintas dihidropiridinas (estudio INSIGHT/
Nifedipina Oros, PREVENT/Amlodipina, ELSA/
Lacidipina) han demostrado un enlentecimiento del
proceso aterogénico en ensayos que analizaron la
evolución del grosor íntima-media carotídeo para
similar descenso tensional al producido por otras
drogas. Esta es una de las evidencias más importantes relacionadas con aterosclerosis y protección
vascular ya que las carótidas son arterias centinelas del aparato cardiovascular y la evolución de su
grosor presenta buena correlación con otros marcadores de lesiones vasculares y con morbimortalidad coronaria. 16,17
Resumiendo: distintos y numerosos estudios, en
animales y en humanos, demostraron que los AC
reducen procesos lesivos vasculares y tienen efectos vasculoprotectores.
Eficacia antihipertensiva
Los estudios comparativos de eficacia antihipertensiva con distintas monodrogas, como el estudio
Tohms, probaron que el porcentaje de pacientes
controlados con AC es algo superior al logrado con
otros grupos terapéuticos antihipertensivos, o sea
Vol 34 Nº 5
Enero-Marzo 2005
que la potencia es una de las características de este
grupo de drogas.
Una clase de pacientes con respuesta especial son
los hipertensos sistólicos aislados, en quienes los
AC y las tiazidas han resultado ser las drogas con
mayor eficacia antihipertensiva y preventiva; de allí
que son los fármacos de primera elección. 18,19
En asociaciones con otras drogas, los AC también han demostrado muy buen perfil comparativo. Hemos evaluado asociaciones de AC con inhibidores de la enzima convertidora [IECA (benazepril) + amlodipina] y con bloqueadores de los receptores de angiotensina II (losartán + nifedipina
Oros, en el estudio WAGO), demostrando gran eficacia antihipertensiva, reducción de efectos adversos cuando se logra asociar dosis bajas (WAGO), y
elevación de la relación valle-pico y del índice de
alisado que evalúan la duración y la homogeneidad del efecto. Todos estos datos justifican considerar a estas asociaciones como una opción interesante en la terapéutica antihipertensiva, ya que en
la mayoría de los casos debemos utilizar combinaciones de drogas para lograr normalizar la presión.
Prevención de eventos
Con el fin de no sobrecargar con excesivos datos
numéricos de trabajos de investigación con AC, recordaremos que en el año 2003 se publicó un gran
metaanálisis que demostró el resultado preventivo
para eventos cardiovasculares de diversas clases de
drogas, en pacientes hipertensos, y que reúne gran
parte de los trabajos representativos presentados
57
ACTUALIZACIONES
hasta el momento. Los resultados más destacables
respecto de los AC son:
—Los AC versus placebo son más eficaces en la
prevención de accidente cerebrovascular (ACV),
eventos cardiovasculares y coronarios. 20-23
—En comparación con otras drogas (IECA, diuréticos, betabloqueantes) no hay diferencias en la
prevención de los mismos objetivos, mostrando valores similares sin diferencias significativas; pero
los AC logran menor prevención de la insuficiencia
cardíaca. 24-28
—En todo el análisis hubo una tendencia preventiva mayor sobre el ACV de los AC versus los otros
grupos de drogas pero sin alcanzar significación
estadística.
Otro reciente metaanálisis de conocidos hipertensólogos europeos, que reunió más de 100.000
pacientes, ratificó esta tendencia de prevención
mayor de ACV con AC, aunque ya en forma significativa, y subrayó el mayor valor preventivo de ACV
con AC versus otros antihipertensivos, siendo mejores los resultados con dihidropiridinas, con el
agregado de que, utilizando otros métodos estadísticos, los autores sugieren que el efecto es independiente del descenso tensional. 29
Estos resultados, entre otros, son causa de que
los AC compartan la categoría de drogas de primera elección en pacientes hipertensos, en todas las
recomendaciones de expertos.
En los hipertensos sistólicos añosos los AC tienen especial importancia y son de primera elección. 1-3,18,30
Hay que destacar que en tratamientos crónicos
se deben usar AC de acción prolongada, y los estudios de los últimos años se realizan con estas drogas, dado que aquellos AC de vida media corta se
encuentran contraindicados y su uso incorrecto ha
generado controversias en la década pasada. 4,31,34
En 2004 se publicaron tres grandes estudios que
aportan luz al conocimiento del valor preventivo de
los AC.
El estudio VALUE comparó valsartán hasta 160
mg/día versus amlodipina hasta 10 mg/día en un
gran número de hipertensos con alto riesgo de eventos. Ambas drogas mostraron gran valor preventivo, reduciendo los eventos cardiovasculares alrededor de un 35%, tomando en cuenta los cálculos previos del riesgo cardiovascular en esos pacientes.
La amlodipina mostró un valor preventivo de
IAM significativamente mayor (también fue significativa la diferencia a favor de la amlodipina en incidencia de angor, fibrilación auricular y síncope) y
una claramente superior tendencia preventiva sobre
ACV, que no alcanzó significación estadística.26,35
Se especula que estos resultados, que ratificarían
el papel de los AC como drogas preventivas de la
58
aterogénesis, pueden haber sido influidos por el mayor descenso tensional logrado por el AC, que fue
superior en los primeros meses del estudio pero se
mantuvo todo el ensayo. 8
En el estudio VALUE el valsartán previno mejor
la aparición de nuevos casos de diabetes, acción en
la que los AC parecen ocupar un lugar intermedio
entre los diuréticos y los bloqueantes del sistema
renina-angiotensina (SRA). Se supone que en ese
efecto puede haber influido el hecho de que los pacientes con amlodipina, que en su mayoría recibieron también diuréticos, presentaron más frecuentemente hipokalemia, asociada fisiopatogénicamente con la liberación de insulina.
Saliendo del campo exclusivo de la hipertensión
arterial, los estudios ACTION (nifedipina Oros versus placebo) y CAMELOT (amlodipina versus
enalapril versus placebo) han sugerido fuertemente que los AC de acción prolongada son útiles y seguros en pacientes coronarios.
En el estudio ACTION se incluyeron 7.000 pacientes coronarios estables, sintomáticos a pesar del tratamiento completo, y nifedipina Oros no elevó el
riesgo y redujo el objetivo compuesto por eventos
vasculares y procedimientos cardiológicos; además,
probablemente por su efecto hipotensor, redujo la
incidencia de nuevos casos de insuficiencia cardíaca. En este estudio, los pacientes coronarios que
además eran hipertensos, y que ya recibían tratamiento antihipertensivo, tuvieron aún mejores resultados preventivos de eventos cardiovasculares,
más significativos que el grupo total, lo cual sugiere que en hipertensos coronarios la presión debe
ser descendida enérgicamente, y la meta tensional
debería ser, como en todos los hipertensos de alto
riesgo, inferior a 130/80 mmHg. 36
El estudio CAMELOT, publicado en JAMA, comparó los efectos de la administración doble ciego de
amlodipina 10 mg, enalapril 20 mg y placebo, en
1.900 pacientes coronarios tratados (betabloqueantes, estatinas, aspirina, etc.) y con una TA diastólica
inferior a 100 mmHg. Se evaluaron los eventos cardiovasculares en un seguimiento de dos años. Un
subgrupo de 274 pacientes fue evaluado con eco
intracoronario (IVUS), valorándose el cambio en el
volumen de las placas ateroscleróticas.
La TAS/TAD se redujo en forma similar con
amlodipina y enalapril (5/2,5 mmHg) y no se redujo con placebo. Los eventos cardiovasculares se presentaron en un 16,6% de los pacientes tratados con
amlodipina, en un 20,2% con enalapril y en un 23,1%
con placebo. La comparación de amlodipina versus
placebo fue altamente significativa (p < 0,003) y se
observó una reducción del 27% en la necesidad de
revascularización coronaria.
La comparación de los eventos cardiovasculares
Revista de la Federación Argentina de Cardiología
MARIO BENDERSKY
con enalapril mostró una clara tendencia, no significativa, y una reducción de las hospitalizaciones
por angor del 41% (p < 0,003). La evaluación intracoronaria mostró una progresión de las placas en
la rama con placebo y no con amlodipina; la diferencia fue más significativa en los pacientes con TA
mayor. Estos hallazgos sugieren un enlentecimiento del proceso aterogénico con el uso de amlodipina.
El estudio CAMELOT ratificó la utilidad de agregar amlodipina, un AC de acción prolongada, al tratamiento de los pacientes coronarios ya tratados con
betabloqueantes, aspirina y estatinas, en los cuales
estas drogas son seguras y bien toleradas.37
CONCLUSION
Se ha demostrado que los AC poseen un mecanismo de acción hemodinámico beneficioso en hipertensos, pues actúan sobre el principal problema
fisiopatológico de la hipertensión arterial, que es el
aumento de la RP. Numerosos trabajos han probado sus efectos protectores vasculares antiaterogénicos; son potentes antihipertensivos como monodrogas y en asociaciones. Asimismo, han demostrado tener valor preventivo cardiovascular y, sobre todo, cerebrovascular en hipertensos, incluso
en aquellos de alto riesgo, y son drogas seguras y
útiles, aun en grupos en los que anteriormente era
controvertida su utilización, como son los pacientes coronarios estables. 38,39
SUMMARY
CALCIUM BLOCKERS AND CARDIOVASCULAR
PREVENTION
Calcium blockers (CB) are arterial vasodilator
drugs, frequently used in the treatment of high blood
pressure, with antiatherogenic effects associated with
the correction of endothelial dysfunction and antioxidant effects. In hemodynamic studies performed
on hypertensive patients, dihydropiridines have no
cardiopressive action. Several large studies on drug
intervention have shown the preventive results of long
action dihydropiridines on cardiovascular events,
therefore they currently are, with other drug groups,
the first choice for the treatment of hypertensive patients, especially among systolic hypertensive patients.
Several studies carried out last year ratified the safe
use of long action CB in stable coronary patients on
whom, in addition to beta-blockers, statins and aspirin reduced the progression of plaques and revascularization procedures. The recent publication of a
series of research papers, some of which have had
amazing results, has renewed the interest in CB and
have motivated this summarized update.
Bibliografía
1. Bendersky M y col: Consenso de enfermedades CV del
Vol 34 Nº 5
Enero-Marzo 2005
LOS ANTAGONISTAS CALCICOS
geronte. HTA. Rev Argent Cardiol 2003; 71 (Suppl 2): 79.
2. Kuschnir E, Bendersky M y col: Hemodynamic effects of
Nitrendipine on systolic ventricular function, diastolic ventricular function and peripheral circulation on essential
hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 4):
S36-S44.
3. Kuschnir E, Bendersky M y col: Treatment of patients with
essential hypertension. Amlodipine 5 mg/Benazepril 20 mg
compared with Amlodipine 5 mg, Benazepril 20 mg and
placebo. Clin Therap 1996; 18: 1213.
4. Kuschnir E (Subcommittee Member) for the Ad Hoc Subcommittee of the Liaison Committee of the World Health
Organization and The International Society of Hypertension:
Effects of calcium antagonists on the risk of coronary heart
disease, cancer and bleeding. J Hypertens 1997; 15: 105115.
5. Bendersky M y col: Estudio HYSYs. Prevalencia y control de
HTA sistólica aislada en centros médicos de Argentina. R EV
FED ARG CARDIOL 2003; 32: 518.
6. Tulenko T, Laury-Kleintop L, Walter M y col: Cholesterol,
calcium and atherosclerosis: is there a role for calcium
channel blockers in atheroprotection? Int J Cardiol 1997;
62 (Suppl 2): S55-S66.
7. Eickelberg O, Roth M, Block LH: Effects of amlodipine on
gene expression and extracellular matrix formation in human vascular smooth muscle cells and fibroblasts: implications for vascular protection. Int J Cardiol 1997; 62 (Suppl
2): S31-S37.
8. Collins R, MacMahon S: Blood pressure, antihypertensive
drug treatment and the risks of stroke and coronary heart
disease. Br Med Bull 1994; 50: 272-298.
9. Bernini F, Canavesi M, Bernardini E y col: Effect of lacidipine
on cholesterol esterification: in vivo and in vitro studies. Br
J Pharmacol 1997; 122: 1209-1215.
10. Schachter M: Calcium antagonists and atherosclerosis. Int
J Cardiol 1997; 62 (Suppl 2): S9-S15.
11. Ruschitzka F, Corti R, Noll G y col: A rationale for treatment of endothelial dysfunction in hypertension. J
Hypertens 1999; 17 (Suppl 1): S25-S35.
12. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L y col: Antihypertensive drugs
and reversing of endothelial dysfunction in hypertension.
Curr Hypertens Res 2000; 2: 64-70.
13. Nayler WG: The antiatherogenic effects of amlodipine:
promise of preclinical data. J Hum Hypertens 1992; 6 (Suppl
1): S19-S23.
14. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W y col: Retardation of angiographic progression of coronary artery disease
by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial
on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group
Investigators. Lancet 1990; 335: 1109-1113.
15. Orth SR, Nobling R, Bonisch S y col: Inhibitory effect of calcium channel blockers on human mesangial cell growth:
evidence for actions independent of L-type Ca 2+ channels.
Kidney Int 1996; 49: 868-879.
16. Pitt B, Byington RP, Furberg CD y col: Effect of amlodipine
on the progression of atherosclerosis and the occurrence of
clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;
102: 1503-1510.
17. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L y col: Effect of calcium antagonist or beta blockade treatment on nitric oxide-dependent vasodilation and oxidative stress in essential hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19: 1379-1386.
18. Bendersky M y col: Foro Argentino de Expertos en HTA
Clínica. REV FED ARG CARDIOL 2003; 32: 541.
19. Bendersky M, Resk J, Roldán E y col: Relación valle-pico por
monitoreo ambulatorio de presión arterial esencial: un estudio
con lacidipina. REV FED ARG CARDIOL 1996; 25: 317-321.
20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration:
Effects of different blood-pressure lowering regimens on
major cardiovascular events: results of prospectively-de59
ACTUALIZACIONES
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
signed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362:
1527-1535.
Morbidity and mortality in patients randomised to doubleblind treatment with a long-acting calcium channel blocker
or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT).
Lancet 2000; 356: 366-372.
Moser M, Cheitlin MD, Gifford R: Treatment of high blood
pressure in the elderly. A position paper from the Society of
Geriatric Cardiology. http://www.sgcard.org/pp
treatment.html. Accessed on February 12, 2002.
Forette F, Seux ML, Staessen JA y col: Prevention of dementia in randomized double-blind placebo-controlled Systolic
Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352:
1347-1351.
Epstein M: The growing role of calcium antagonists in treating hypertension in the elderly. Am J Geriatr Cardiol 2000;
9: 42-48.
Paoletti R, Bernini F, Corsini A y col: The antiatherosclerotic
effects of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1995;
25: S6-S10.
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, for the VALUE Trial Group:
Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular
risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:
2022-2031.
Lüscher TF, Cosentino F: The classification of calcium antagonists and their selection in the treatments of hypertension. A reappraisal. Drugs 1998; 55: 509-517.
Bendersky M, Kuschnir E: Controversias con antagonistas
cálcicos. REV F ED ARG CARDIOL 1997; 26: 309-315.
Angeli F, Verdecchia P, Reboldi GP y col: Am J Hypertens
2004; 17: 817-822.
Bendersky M y col: Comparison of amlodipine and enalapril in the treatment of isolated systolic hypertension in
the elderly: an open label, randomized, parallel-group study.
Curr Therap Res 2002; 63: 153.
Wang JG, Staessen JA: Antihypertensive drug therapy in
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
older patients. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 263269.
Muntwyler J, Follath F: Calcium channel blockers in treatment of hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2001; 44: 207216.
Kuschnir E, Bendersky M, Resk J y col: Estudio multicéntrico: nifedipina Oros (N. Oros) en hipertensión
esencial. Valoración del efecto valle-pico por MAPA. Rev
Fed Arg Cardiol 1995; 24: 213-216.
Hansson L: Morbidity and mortality with dihydropyridines.
Blood Press 1998; 7 (Suppl 1): 30-32.
Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE y col: Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004;
363: 2049-2051.
Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA y col: Effect of longacting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:
849-857.
Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P y col, for the CAMELOT Investigators: Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal
blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-2226.
The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Investigators: Major outcomes in high-risk hypertensive patients
randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 29812997.
Benetos A, Hewkin A, Kupfer S y col: Trandolapril improves
CV outcomes and decreases risk for new diabetes in hypertensive patients with CAD: the International VerapamilTrandolapril Study (INVEST). J Hypertens 2004; 22 (Suppl
2): S276. Abstract 7A.5.
Todos somos muy ignorantes. Lo que ocurre es que no todos ignoramos
las mismas cosas.
ALBERT EINSTEIN
60
Revista de la Federación Argentina de Cardiología