Evolución del concepto de potencial de reposo neuronal. Aspectos

REVISIÓN EN NEUROCIENCIA
Evolución del concepto de potencial de reposo neuronal.
Aspectos básicos y clínicos
J.A. Lamas
THE DEVELOPMENT OF THE CONCEPT OF NEURONAL RESTING POTENTIAL.
FUNDAMENTAL AND CLINICAL ASPECTS
Summary. Introduction and aims. Since the classical works carried out on the squid giant axon far less attention has been
directed towards the study of the resting membrane potential than to the study of changes in potential (action potential,
synaptic potentials, and so forth). It is often assumed that the resting potential depends on an independent current of the
voltage called the leakage current, although, except on rare occasions, it has not been possible to characterise such a current
either pharmacologically or molecularly. In this work our aim is to review and update the concept of resting potential.
Development. The outlook at present offers a complex situation in which several factors, in addition to leakage currents, play
a role in maintaining resting potentials. These factors include ionic currents across non-inactivating voltage-dependent
channels, the sodium/potassium pump, and certain currents with characteristics that are similar to those of the classical
leakage current. The interaction of all these components gives rise to complex sub-threshold behaviours in the neurons, such
as intrinsic rhythmic oscillations, which leads us away from the passive concept of the resting potential. Conclusions. An everincreasing number of descriptions of intrinsic sub-threshold, rhythmic activity are being reported, which could suggest that
they are a generalised phenomenon in the nervous system. Further studies need to be conducted into the complex mechanisms
that determine the resting potential in order to gain an understanding of the phenomena of neuronal excitability and to find an
explanation for some of the many pathological conditions that affect the nervous system. [REV NEUROL 2005; 41: 538-49]
Key words. Channelopathies. Leakage currents. Low-threshold oscillations. Resting potential. Voltage-dependent channels.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO
Las membranas de las neuronas y de las demás células del organismo separan dos fluidos con distinta composición iónica, el
líquido intracelular (citoplasma) y extracelular. A esta asimetría
de concentraciones contribuyen un buen número de factores,
entre los que destaca la presencia, en las membranas, de bombas y transportadores de iones. Es de especial relevancia la
bomba de sodio/potasio, que gasta gran cantidad de energía
para mantener, de forma continuada, la asimetría de estos dos
iones. La naturaleza lipídica de las membranas, que impide el
paso de moléculas cargadas a su través, funciona como una
barrera a la homogeneización de concentraciones. La presencia
de canales iónicos, poros que permiten la fuga de ciertos iones
en función de su gradiente electroquímico, determinan el valor
final del potencial de membrana (Vm), y le confieren una permeabilidad selectiva. Es también importante la gran cantidad de
aniones orgánicos intracelulares que no pueden atravesar la
membrana –principalmente proteínas con carga negativa atrapadas en el citoplasma–. Las diferencias de concentración afectan
a iones de gran importancia biológica como sodio, potasio, clo-
Aceptado tras revisión externa: 28.09.05.
Área de Fisiología. Departamento de Biología Funcional y Ciencias de la
Salud. Facultad de Biología. Universidad de Vigo. Vigo, Pontevedra, España.
Correspondencia: Dr. José Antonio Lamas Castro. Laboratorio de Neurociencia. Departamento de Biología Funcional y Ciencias de la Salud.
Facultad de Biología. Universidad de Vigo. Rua das Abelairas. Campus
Lagoas-Marcosende. E-36310 Vigo (Pontevedra). Fax: +34 986 812 556.
E-mail: [email protected]
Agradecimientos. Al profesor Antonio Canedo y a los doctores Antonio Reboreda, Marcos Romero y Estela Sánchez, que realizaron parte del trabajo
experimental.
Trabajo financiado por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, la Xunta de
Galicia y la Universidad de Vigo.
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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ro y calcio. Todos estos factores y algunos más hacen que las
membranas de las células excitables funcionen como pequeñas
pilas con voltajes de unas decenas de milivoltios; el polo negativo sería el interior celular y el polo positivo el líquido extracelular (Fig. 1).
Aunque la generación del potencial de membrana se fundamenta principalmente en la actividad de la bomba de sodio/potasio, el valor final de dicho potencial depende mucho de la permeabilidad de la membrana a los diferentes iones; es decir, del
número y tipo de canales iónicos en estado abierto que posea.
También las variaciones que se producen en el potencial de reposo (Vr), bien sean subumbrales (potenciales sinápticos, oscilaciones intrínsecas) o supraumbrales (potenciales de acción), son
el reflejo de los cambios en la permeabilidad de la membrana.
En esta revisión se trata de explicar cómo se ha pasado de
un concepto que definía el potencial de membrana en reposo
como un equilibrio dinámico estable, a un concepto en el que se
puede considerar como un equilibrio dinámico inestable. Este
cambio supone una modificación trascendental en la manera de
abordar el estudio de los mecanismos de excitabilidad neuronal.
POTENCIAL DE EQUILIBRIO.
ECUACIÓN DE NERNST
Si situamos distintas concentraciones de una sal de potasio (p.
ej., AK) a ambos lados de una membrana semipermeable –permeable al potasio (K+), pero no al anión (A–)–, el ión para el
que la membrana es permeable fluirá, en un primer momento,
desde el compartimiento donde la sal está más concentrada al
compartimiento donde lo está menos. Este movimiento hace
que uno de los compartimentos se vuelva negativo con respecto
al otro, y genera así una fuerza electromotriz. El flujo de potasio
se detendrá cuando la fuerza electromotriz –generada por la
diferencia de carga– se iguala a la fuerza quimicomotriz –generada por la diferencia de concentración–; cuando llega ese mo-
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POTENCIAL DE MEMBRANA
donde EK es el potencial de equilibrio para el potasio (en voltios), R (constante de los gases) = 8,314 J K–1 mol–1 o V C K–1
mol–1, T (temperatura absoluta, K) = 273,15 + ºC, Z (valencia
del ión) = 1, F (constante de Faraday) = 9,649 × 104 C mol–1,
ln = 2,303 lg10, [K]e es la concentración extracelular de potasio
y [K]i es la concentración intracelular de potasio.
RT/ZF es una constante que depende de la temperatura y ln
es igual a 2,303 × log10, de modo que a 37 ºC la ecuación de
Nernst para el potasio se convierte en [3]:
[K]e
EK = 61,54 log10
[K]i
Figura 1. Esquema de registro del potencial de membrana. Mientras el
electrodo de registro intracelular (electrodo de vidrio relleno con ClK 3M)
y el electrodo de referencia (alambre de plata clorado) están ambos en el
exterior, no hay diferencia de potencial entre ambos electrodos (0 mV;
izquierda). Cuando el electrodo de registro penetra la membrana, el
amplificador mide la diferencia de potencial entre el interior y el exterior
de la célula; es decir, el potencial de membrana en reposo (en este caso
–70 mV; derecha). El interior es negativo con respecto al exterior.
Tabla I. Concentraciones iónicas y potenciales de equilibrio en una neurona de mamífero.
Ión
Intracelular
(mM)
Extracelular
(mM)
E(ión) a 37 ºC
(mV)
Permeabilidad
(cm/s)
Na+
18
145
+55,39
5 × 10–9
K+
135
3
–101,54
5 × 10–7
Cl–
7
120
–76,31
1 × 10–8
Ca2+
100 nM
1,2
+125,54
138
9
–
A
mento, se dice que el sistema ha alcanzado el equilibrio [1].
Aunque puede ser intuitivamente difícil de asimilar, cuando se
alcanza el equilibrio la concentración del ión a ambos lados de
la membrana es todavía esencialmente la inicial, ya que la cantidad de cargas (iones) que han cambiado de compartimiento es
despreciable con respecto a la cantidad de cargas iniciales. Con
un sistema como éste, en el que la membrana es permeable solamente a un ión, se alcanza con el tiempo un equilibrio estático y
estable. En el equilibrio, el movimiento neto del ión es nulo y se
puede medir una diferencia de potencial entre ambos compartimentos. A esta diferencia de potencial se le llama potencial de
equilibrio para el ión que es capaz de atravesar la membrana (en
este ejemplo, potasio; EK). Intuitivamente, el potencial de equilibrio para un ión es aquel potencial de membrana al cual el ión
no se mueve; esto significa que la fuerza ejercida por el gradiente de concentración que lo empuja en una dirección es exactamente igual que la fuerza electromotora que lo empuja en la
dirección contraria.
En un ejemplo como éste, el potencial de equilibrio para un
ión se puede calcular con la ecuación de Nernst, si conocemos
sus concentraciones iniciales (o finales) a ambos lados de la membrana semipermeable [2]:
RT
EK =
[K]e
ln
ZF
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[K]i
Se puede aplicar este modelo a una membrana neuronal típica
de mamífero; en este caso, la [K]e sería 3 mM y la [K]i 135 mM
(Tabla I); el potencial de equilibrio para el potasio sería: EK =
–101,54 mV. Obviamente, este valor es más negativo que la
diferencia de potencial que existe entre el interior y el exterior
de la mayor parte de las neuronas. La razón para esta discrepancia es que las membranas celulares son permeables a más de un
ión y existe un potencial de equilibrio para cada uno de ellos.
Las neuronas de mamífero tienen, en general, potenciales de
equilibrio para el sodio que rondan los +50 mV y potenciales
de equilibrio para potasio que rondan los –100 mV; estos valores varían poco en función del tipo celular (Fig. 2a). Algo bastante diferente ocurre con el ión cloro; en algunas neuronas el
potencial de equilibrio para este ión es más positivo y en otras
más negativo que el potencial de reposo. Más aún, el potencial
de equilibrio para este ión puede cambiar sustancialmente según el estado de desarrollo de la neurona. En un buen número
de tipos neuronales, el ECl es más positivo que el Vr en la etapa
embrionaria y posnatal temprana, pero finalmente es más negativo que el Vr en la etapa adulta del animal. Esto se debe probablemente a cambios en la expresión de los transportadores del
ión cloro a lo largo del desarrollo [4]. Para complicarlo todavía
más, en otras neuronas no existen aparentemente tales transportadores, de modo que el ECl será, en estos casos, igual al potencial de membrana, y cambiará al mismo tiempo que lo haga
éste. Esto genera una dificultad añadida, que algunos investigadores hemos sufrido con paciencia, cuando se investiga una corriente en la que interviene este ión.
POTENCIAL DE REPOSO.
ECUACIÓN DE GOLDMAN-HODGKIN-KATZ
Cuando el potencial de membrana de una neurona permanece
estable durante un tiempo más o menos largo, se suele decir que
la membrana está en reposo; a esa diferencia de potencial estable entre el interior y el exterior de la neurona se le llama entonces ‘potencial de reposo’ de la membrana. El mecanismo de
transmisión de información en el sistema nervioso (SN) se basa
en cambios más o menos bruscos del potencial de membrana,
cambios que llamamos potenciales de acción, potenciales sinápticos, etc. Por tanto, es imprescindible conocer el mecanismo que da origen al potencial de reposo para comprender cómo
funciona el sistema.
Si las membranas celulares fuesen permeables a un solo ión
(p. ej., al potasio), bastaría saber la concentración de ese ión
dentro y fuera de la membrana y aplicar la ecuación de Nernst
para saber cuál es su potencial de reposo. En este caso el poten-
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J.A. LAMAS
cial de membrana en reposo coincidiría exactamente con el potencial de equilibrio para el
ión permeable –ya calculado en el ejemplo
del apartado anterior–. Aunque la mayor parte de las neuronas en reposo son mucho más
permeables al potasio que a otros iones, en
realidad el potencial de reposo de las neuronas suele ser sustancialmente más positivo
que el potencial de equilibrio para el potasio.
Esto se explica porque las membranas neuronales en reposo también son permeables al
sodio, al cloro y algunas probablemente también al calcio. Por ejemplo, la relación entre
permeabilidades en las membranas del axón
gigante de calamar es: PK : PNa : PCl = 1: 0,04:
0,45 [5], tomando como 1 la permeabilidad al
potasio por ser la mayor y las demás en relación con ésta; probablemente en el SN de
mamíferos sería difícil encontrar dos tipos
neuronales con permeabilidades iguales. Esto
significa que, en general, el potencial de
reposo de una neurona, aunque cercano, casi
nunca alcanza el potencial que predicen las
concentraciones de potasio. Solamente en algunas células de la glia la permeabilidad al
potasio es tan alta, en relación con las demás,
que la ecuación de Nernst sí sería una estima
válida del potencial de reposo.
Queda claro que en una membrana permeable a varios iones, la ecuación de Nernst no
predice bien el valor del potencial de reposo
[6-8]. ¿Se puede entonces calcular el potencial de reposo a partir de concentraciones
iónicas? La solución a este problema pasa por
tener en cuenta todos los iones para los que la
membrana es permeable en situación de reposo; esto es lo que hicieron, a finales de los
años cuarenta, Goldman [9] y Hodgkin y Katz
[10]. Fruto de su trabajo surgió la ecuación de
Goldman-Hodgkin-Katz (GHK):
RT
Vr =
a
Figura 2. Potenciales de equilibrio, canales iónicos y potencial de membrana en reposo. Los
iones para los que la membrana es permeable, ‘tiran’ del potencial de membrana hacia su potencial de equilibrio; para ello, atraviesan la membrana a través de los canales abiertos y generan, por lo tanto, corrientes iónicas. a) La hipótesis clásica explica el potencial de reposo con
dos corrientes de fuga independientes de voltaje, una de potasio (K,f) y una de sodio (Na,f), y
asume un comportamiento pasivo para el cloro (Cl,f). b) En el modelo de neuronas simpáticas
se deben añadir tres corrientes dependientes de voltaje, la de sodio persistente (Na,p), la de
potasio tipo M (K,m) y la catiónica mixta (Na/K) activada por la hiperpolarización (H). En estas
neuronas el cloro no se distribuye pasivamente, de modo que se debe añadir la corriente de
fuga de cloro (Cl,f). Finalmente, el componente electrogénico de la bomba de Na/K también
tiene una pequeña contribución hiperpolarizante (B). Todos estos componentes, y tal vez alguno más, determinan un potencial de reposo de alrededor de –60 mV.
PK [K]e + PNa [Na]e + PCl [Cl]i
ln
F
PK [K]i + PNa [Na]i + PCl [Cl]e
donde Vr es el potencial de reposo (en voltios), P es la permeabilidad para cada ión, [X]e es la concentración extracelular para
cada ión y [X]i es la concentración intracelular para cada ión.
Esta ecuación asigna un parámetro nuevo a cada ión, su coeficiente de permeabilidad (en cm/s). El resultado de esta ecuación, en realidad, es una media de los potenciales de equilibrio
de todos los iones que pueden atravesar la membrana; es decir,
de las ecuaciones de Nernst para dichos iones ponderadas en
función de la permeabilidad. Es fácil darse cuenta de que si una
membrana fuese exclusivamente permeable al potasio, por
ejemplo, la ecuación de GHK daría el mismo resultado que la
ecuación de Nernst para el potasio (Vr = EK). Señalar que las
concentraciones del ión cloro se sitúan al contrario que las demás, por tener carga negativa.
Intuitivamente, la ecuación de GHK dice que cada ión que
pueda atravesar la membrana tratará de llevar el potencial de
540
b
membrana a su potencial de equilibrio; para ello sólo tiene que
moverse en la dirección adecuada. Pero, si esto es una especie de
competición, ¿qué ión ganará? En realidad, normalmente ninguno tiene la fuerza suficiente para que el potencial de reposo acabe siendo exactamente igual que su potencial de equilibrio; sin
embargo, el ión con más fuerza –asumiendo que las concentraciones son similares para todos ellos– será aquel para el cual la
membrana sea más permeable. Esta es la razón por la que las
neuronas suelen tener potenciales de reposo cercanos al potencial de equilibrio del potasio. También nos explica porqué los
potenciales de reposo suelen ser ligeramente más positivos que
el EK; la razón es que el ENa es muy positivo. Asumiendo que
nuestra membrana no tiene transportadores de cloro, el Vr se
situará en algún lugar entre los potenciales de equilibrio del
sodio y del potasio. En nuestro ejemplo de neurona de mamífero el valor sería aproximadamente –73 mV (Fig. 2a).
Conviene tener claro que el sentido en que se mueve un ión
a través de la membrana depende de la relación entre el potencial de membrana y su potencial de equilibrio; es decir, de la
fuerza electroquímica y no exclusivamente del gradiente de
concentración; al fin y al cabo, los iones tienen carga. Esto significa que en ciertas circunstancias –p. ej., en muchos experi-
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POTENCIAL DE MEMBRANA
mentos de laboratorio–, los iones se mueven en contra de su
gradiente de concentración. En reposo, el sodio trata de llevar la
membrana a un valor más positivo (hacia su potencial de equilibrio) y, por ello, entra continuamente en la neurona (tiene carga
positiva), mientras que el potasio sale para intentar llevar el Vm
a un valor más negativo. Estas corrientes continuadas de sodio y
potasio se contrarrestan por la bomba de Na/K, que también de
forma continuada saca sodio al exterior e introduce potasio en
el interior. De este modo, se mantiene una concentración constante. Con la información que tenemos hasta este momento,
podríamos decir que el potencial de membrana en reposo está
permanentemente en un equilibrio dinámico estable.
PERMEABILIDAD Y CONDUCTANCIA.
¿DOS CARAS DE LA MISMA MONEDA?
Hemos observado que las membranas son permeables a varios
iones en reposo y que en este equilibrio dinámico algunos iones
atraviesan continuamente la membrana. Como los iones tienen
carga, al atravesar la membrana generan corrientes iónicas que
obedecen leyes similares a las que rigen el flujo de electrones
en un circuito eléctrico. En un circuito eléctrico sencillo (una
resistencia y una pila), la intensidad de corriente (I, amperios)
es directamente proporcional a la diferencia de potencial (V,
voltios) e indirectamente proporcional a la resistencia (R, ohmios). Esta relación (I = V/R), conocida como ley de Ohm, también se aplica a las corrientes iónicas. Teniendo en cuenta que la
conductancia (g, siemens) no es más que la inversa de la resistencia (g = 1/R), en reposo la relación sería:
Iión = gión (Vr – Eión)
donde Vr – Eión representa la fuerza electroquímica para el ión
en reposo. Con este modelo eléctrico podemos obtener una
ecuación que estima el potencial de reposo; esta ecuación es el
equivalente eléctrico de la ecuación de GHK y, por lo tanto,
debe tener en cuenta la conductancia de todos los iones que
pueden atravesar la membrana [11]:
(EK × gK) + (ENa × gNa) + (ECl × gCl)
Vr =
gK + gNa + gCl
El valor del potencial de reposo depende de la facilidad con que
los iones atraviesan la membrana plasmática. Dicha facilidad se
representa en el modelo de difusión (ecuación de GHK) por las
permeabilidades y en el modelo eléctrico que acabamos de representar por las conductancias. También aquí es claro que, si
sólo existiese conductancia para uno de los iones, el potencial de
reposo coincidiría con el potencial de equilibrio de dicho ión.
En el modelo eléctrico la entrada de iones positivos en la célula –o la salida de iones negativos– se considera una corriente
de ‘entrada’ y, por convención en las curvas corriente-voltaje, se
representa hacia abajo (valor negativo; Fig. 5a). Lo contrario
sucede con la salida de iones positivos –o entrada de iones negativos–; se le llama corriente de ‘salida’ y se representa por encima del 0 (Fig. 3c). Conviene saber también que una corriente de
entrada produce una desviación del potencial de membrana
hacia valores más positivos, es decir, ‘despolariza’ la membrana,
mientras que una corriente de salida ejerce el efecto contrario
sobre el potencial de membrana y se dice que la ‘hiperpolariza’.
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Aunque se relacionan y en muchas ocasiones se utilizan para referirse a lo mismo –¡incluso en esta revisión!–, los términos
‘permeabilidad’ y ‘conductancia’ no son sinónimos [12].
La permeabilidad constituye una medida de la facilidad con
que un ión o cualquier otra sustancia pasa a través de una membrana; en el caso de los iones depende del número y tipo de
canales iónicos abiertos que posea dicha membrana. Calcular
el coeficiente de permeabilidad de una membrana a un ión
(Pión) es una tarea compleja, porque hay que conocer la movilidad del ión en la membrana (interior del canal) (μ), el coeficiente de partición entre la membrana (boca del canal) y la
solución acuosa (β) y el grosor de la membrana (longitud del
canal) (a) [8]:
μβRT
Pión (cm/s) =
aF
La conductancia (ver más arriba), por otra parte, mide la facilidad de la membrana para transportar corriente eléctrica y como
ésta la transportan los iones, depende además de su concentración. Por eso suele decirse que para que exista conductancia en
una membrana se necesita que ésta sea permeable, pero también
que el ión esté presente. Aunque una permeabilidad elevada
suele significar una conductancia elevada, la relación no siempre es lineal.
EL REPOSO Y LAS CORRIENTES DE FUGA (LEAK)
La idea clásica asume que la conductancia de la membrana en
reposo (ecuación del apartado anterior) se debe a la presencia de
los llamados canales de fuga (leakage channels). Estos canales
estarían siempre abiertos y no se verían afectados por el potencial de la membrana, ni por otros factores que modulan la apertura y cierre de otros tipos de canales conocidos [13]. La corriente
generada por estos canales tendría entonces un comportamiento
óhmico, es decir, la relación entre la amplitud de la corriente y el
potencial de la membrana se ajustaría a una línea recta cuya pendiente representaría la conductancia de la membrana (inversa de
la resistencia). Si esta corriente fuese la única responsable del reposo, el punto de cruce de esa recta con el eje X nos daría el valor
del potencial de reposo (Fig. 3a). Las membranas son permeables en reposo al menos a sodio, potasio y cloro, pero la teoría
clásica no deja claro si existen en la membrana canales de fuga
diferentes para cada uno de ellos o si esta permeabilidad/conductancia se debe a la presencia de un solo tipo de canal mixto, canal
que dejaría pasar más fácilmente el potasio, pero también a los
demás iones. Esto es lógico, ya que cuando se enunció dicha teoría, la existencia de canales iónicos era todavía una hipótesis controvertida. En cualquier caso, en reposo, la suma de las corrientes
transportadas por estos iones (corriente neta) debería ser igual a
0, ya que se asume que el sistema está en equilibrio.
Los intentos de identificar los canales de fuga han resultado,
en la mayoría de los casos, infructuosos. Incluso se ha llegado a
sugerir que la apertura ocasional de algunos de los múltiples tipos
de canales iónicos, que sí se han identificado en la mayor parte de
las membranas neuronales (dependientes del voltaje, dependientes del calcio, etc.), sería suficiente para justificar la conductancia
de la membrana en reposo y que, por lo tanto, no se necesitarían
canales de fuga propiamente dichos. De hecho, como observaremos más adelante, conocemos ya un buen número de canales
541
J.A. LAMAS
cuya dependencia de voltaje les permite abrirse parcialmente a
potenciales de reposo [14]. A pesar de todo, existen al menos dos
argumentos a favor de la existencia de canales de fuga al estilo
clásico. Por un lado, algunos neurotransmisores afectan a una
corriente que parece generada por canales cuya apertura no
depende del voltaje. Por otro lado, en algunas neuronas es posible, aunque no fácil, inhibir todas las corrientes dependientes del
voltaje conocidas hasta que queda una pequeña corriente cuya
relación con el voltaje es aparentemente lineal y que podría
corresponderse con la corriente de fuga clásica [15] (Figs. 3b y
3c). Resaltar que cuando hablamos de corrientes ‘dependientes
del voltaje’ nos referimos a corrientes iónicas que pasan a través
de canales cuya apertura y cierre depende del voltaje.
A los dos argumentos anteriores se une el reciente descubrimiento de una familia de canales con dos dominios de poro
(twin-pore o two-pore domain potassium channels; 2PK), que
parecen buenos candidatos para explicar la corriente de fuga de
potasio. Los canales 2PK están constituidos por dos proteínas,
cada una de las cuales tiene cuatro dominios transmembrana y
dos dominios formadores de poro –esto último es lo que le da el
nombre a la familia, en realidad el canal funcional no tiene dos
poros–. La probabilidad de apertura de uno de los 14 miembros
conocidos de esta familia, llamado TASK1, es independiente
del voltaje. Al expresarlo en oocitos genera una corriente de
potasio hiperpolarizante, pero se ha identificado también en
varios tipos de neuronas de mamífero. Es importante resaltar
que las proteínas de esta familia de canales no tienen el típico
dominio S4 característico de los canales dependientes del voltaje y, por lo tanto, carecen de un sensor de voltaje. Incluso este
muy probable candidato se aparta del concepto clásico de canal
de fuga, ya que se modula por neurotransmisores a través de
receptores acoplados a proteínas G y también por protones (pH)
a concentraciones fisiológicas [16-19]. Es muy posible que la
regulación de estas conductancias de reposo sea un mecanismo
primordial para el control de la excitabilidad celular [20].
EL REPOSO Y LOS CANALES
DEPENDIENTES DE VOLTAJE
Desde que la electrofisiología empezó a dar sus primeros pasos
se asumió una conductancia constante, a la que se llamó de
reposo (o de fuga), para explicar la presencia del potencial de
reposo. No olvidemos que el potencial de reposo es el potencial
del que emerge el potencial de acción y al cual este último
regresa cuando la neurona está disparando.
Si se asume que la corriente de fuga determina por sí sola el
potencial de reposo, éste debería tener un valor igual al potencial de inversión (PI) de dicha corriente –en la figura 3a, el PI es
el punto en que la línea cruza el eje X–. En realidad, el potencial
de reposo casi nunca coincide con el PI de la denominada
corriente de fuga, lo que indica que en prácticamente todas las
neuronas las corrientes a través de canales dependientes del voltaje influyen en el valor final del potencial de reposo. Se utiliza
aquí el término PI, porque se supone que la corriente de fuga es
la suma de las corrientes transportadas por varios iones. El PI es
el potencial al cual la corriente es 0; es decir, el potencial al cual
la corriente pasaría de ser de entrada, a ser de salida, o viceversa. La diferencia con el potencial de equilibrio radica en que el
PI de una corriente se mide experimentalmente, mientras que el
potencial de equilibrio de un ión se calcula matemáticamente a
partir de sus concentraciones, como ya se ha explicado. De esta
542
a
b
c
Figura 3. Relación corriente-voltaje, corrientes M y H. a) En un modelo
clásico, la intensidad de la corriente de fuga (independiente del voltaje)
variaría de forma lineal con el voltaje y sería 0 al potencial de reposo. Este
comportamiento se ajusta a la ley de Ohm (I = V/R). b y c) En el modelo
real de neuronas del GCS, la corriente no tiene un comportamiento lineal
alrededor del potencial de reposo debido a la presencia de canales iónicos que se abren o cierran según el voltaje. A valores negativos, se abre
la corriente catiónica tipo H que puede inhibirse con cesio (1 mM) (b). A
valores menos negativos, se abre la corriente de potasio tipo M que se
bloquea por bario (1 mM) y oxotremorina M (10 µM; agonista muscarínico) (c). Una vez inhibidas estas dos corrientes, permanece una corriente
casi lineal que podría representar la corriente de fuga clásica (c); b y c presentan registros reales realizados en una neurona del GCS de rata en cultivo con el empleo de la técnica de sello perforado; el protocolo consiste en
una rampa continua de voltaje de –30 a –100 mV a una tasa de 10 mV/s.
forma, si se mide el PI de una corriente de potasio, éste debería
en teoría tener un valor exactamente igual que el potencial de
equilibrio para el ión potasio; en la práctica estos dos valores
suelen diferir unos milivoltios. La medida del PI es especial-
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POTENCIAL DE MEMBRANA
mente útil cuando se trabaja con canales no selectivos, es decir,
canales que dejan pasar más de un tipo de ión. En este caso, calcular el potencial de equilibrio no tendría sentido, ya que éste es
por definición de un solo ión; sin embargo, el PI de la corriente
que pasa a través de él indica a qué potencial no habrá corriente
neta a través de ese canal y permite saber cómo afecta al potencial de membrana (Fig. 2b). Se debe tener en mente que el PI de
una corriente mixta no es necesariamente la media aritmética de
los potenciales de equilibrio de los iones que la componen; esto
se debe a que los canales mixtos no suelen tener la misma permeabilidad para todos los iones que los atraviesan.
Para que un tipo de canal dependiente del voltaje ejerza su
influencia sobre el potencial de reposo, debe cumplir al menos
dos preceptos:
1. Su curva de activación debe abarcar el potencial de reposo,
de modo que un porcentaje de los canales esté abierto en
reposo. La curva de activación nos da una idea del porcentaje de canales que se abren a cada voltaje.
2. Debe carecer de inactivación; es decir, una vez abierto, debe
permanecer así para proporcionar una corriente ininterrumpida mientras se mantenga el voltaje adecuado. Un buen
número de canales dependientes del voltaje inmediatamente
después de abrirse pasan a un estado inactivado; este estado
se parece al estado cerrado (el canal no conduce), pero se
diferencia del estado cerrado en que hay que eliminar la
inactivación para que el canal pueda conducir de nuevo
–esto se consigue normalmente al repolarizar la membrana
durante un tiempo–. Este último precepto podría no necesitarse si las curvas de activación e inactivación de la corriente se solapan alrededor del potencial de reposo; en este caso
se generaría una corriente persistente denominada ‘corriente de ventana’ que simularía la ausencia de inactivación.
En la actualidad conocemos un buen número de canales iónicos
dependientes del voltaje que están parcialmente abiertos en reposo y, además, algunos de ellos se modulan por neurotransmisores.
El número de canales dependientes del voltaje que están abiertos
en reposo representa normalmente una pequeña proporción del
total que hay en la membrana. Aunque la corriente que generan
en reposo suele ser pequeña, no es en absoluto despreciable, ya
que la resistencia total de la membrana suele ser muy alta en estas
condiciones (pocos canales abiertos), de modo que una corriente
pequeña (unas decenas de pA) puede representar un cambio de
voltaje importante. De forma general, una corriente de potasio
activa en reposo tiende a hiperpolarizar la membrana, mientras
que una corriente de sodio tiende a despolarizarla.
El papel de las corrientes dependientes del voltaje sobre el
potencial de reposo es como la pescadilla que se muerde la cola;
estas corrientes influyen sobre el valor del potencial de membrana y, a su vez, el valor del potencial de membrana influye
sobre la fuerza que estas corrientes pueden ejercer. Si estudiamos dos neuronas que expresen uno de estos canales, podemos
encontrarnos que en una de ellas es clave para determinar el
valor del potencial de reposo y en la otra no influye en absoluto
sobre él; todo depende del valor final del potencial de reposo,
del potencial de equilibrio/inversión de la corriente que lo atraviesa y del rango de activación del canal.
El hecho de que existan canales dependientes del voltaje
abiertos en reposo no quita validez a la ecuación de GHK; tan
solo implica que el valor de permeabilidad que se utiliza en esta
ecuación no se determina únicamente por los supuestos canales
REV NEUROL 2005; 41 (9): 538-549
de fuga, sino que es la suma de la permeabilidad a través de
todos los canales que estén abiertos en ese momento y, por lo
tanto, un factor bastante más complejo que el clásico. De hecho,
la permeabilidad pasa a ser un factor muy dinámico que cambia
de un momento a otro en función del propio potencial de membrana –la cantidad de canales dependientes del voltaje abiertos
cambia, como es obvio, con el voltaje–. De forma similar pierde
cierta fuerza la idea de que la resistencia de la membrana en
reposo es una propiedad pasiva de ésta y, por lo tanto, invariable. Se debe considerar que muchos de estos canales dependientes del voltaje se modulan por neurotransmisores, que de esta
forma pueden modificar el potencial de reposo.
Es importante decir que los experimentos realizados en neuronas cultivadas, con una fijación de voltaje casi perfecta (células esféricas) y con la utilización de la modalidad de sello perforado de la técnica de patch-clamp [21], que evita la diálisis intracelular, arrojan una resistencia de membrana en reposo cercana a los gigaohmios. Esto quiere decir que cualquier corriente dependiente del voltaje, que esté parcialmente abierta, por
pequeña que sea, puede tener tanta influencia sobre el potencial
de reposo como la indeterminada corriente de fuga.
Corrientes de potasio
Corrientes de potasio tipo M (KCNQ)
El ejemplo ya clásico y que podríamos considerar la punta del iceberg en este tipo de corrientes es la corriente M (IK(M) o IM). Esta
corriente de potasio, que empieza a activarse entre –70 y –60 mV
y carece de inactivación, se describió por primera vez en neuronas
simpáticas de rana [22] y se llama M por modularse por la acetilcolina a través de receptores muscarínicos. Posteriormente, se ha
encontrado en un buen número de tipos neuronales en el sistema
nervioso central (SNC) de mamíferos, donde desempeña un papel
importante en el mantenimiento del potencial de reposo y en la
adaptación [15,23,24]. La presencia de esta corriente suele aportar
un componente hiperpolarizante al potencial de reposo, además de
ser un factor clave en la adaptación de muchos tipos neuronales.
Encontrar el sustrato molecular fue complicado, a pesar del gran
interés que suscitó esta corriente desde su descubrimiento. Actualmente se acepta que la corriente M es el resultado de la unión heteromérica de dos subunidades de la familia KCNQ, la KCNQ2 y la
KCNQ3 [25], aunque también la subunidad KCNQ5 podría formar parte del canal en algunas neuronas [26-29].
Corrientes de potasio tipo EAG
Otro grupo de canales de potasio dependientes del voltaje con
un importante papel en el reposo es la familia de canales de
potasio llamada ether-a-go-go (EAG). Esta familia se compone
de tres subfamilias llamadas eag, erg (eag-related) y elk (eaglike), cada una de ellas con varias subunidades ya conocidas y
secuenciadas [30]. Las tres subfamilias tienen algún miembro
con características de activación e inactivación que les permite
estar abiertos en reposo. Un caso interesante es el subtipo eag2,
que no inactiva y comienza a abrirse a voltajes de –90 mV. Esta
subunidad parece tener una distribución bastante selectiva, y se
expresa principalmente en neuronas corticales de la capa IV,
donde podría tener gran influencia sobre el potencial de reposo
[31,32]. Algunos de estos canales generan corrientes tan parecidas a la corriente M, que la posibilidad de que fuesen su sustrato molecular generó una notable controversia en el año 1997
[33-36], controversia que parece haberse zanjado con el descubrimiento de los KCNQ (véase el apartado anterior).
543
J.A. LAMAS
Corrientes catiónicas tipo H (HCN)
Es interesante que en algunos tipos neuronales, la corriente M
de salida se coexpresa con la corriente H. Esta última se describió por primera vez en células del nodo senoauricular [37,38] y
se llamó If (por funny); posteriormente se encontró en neuronas
[39], donde se llamó IQ (por queer) y actualmente se suele llamar Ih (por hyperpolarization-activated) [40]. Es una corriente
catiónica mixta –el canal es permeable a sodio y potasio– modulada por AMPc. Su comportamiento es un tanto inusual, en el
sentido en que se activa por la hiperpolarización y se cierra con
la despolarización. Estas y otras características la convierten en
una corriente clave para la generación y regulación de la actividad marcapasos del corazón y de otras neuronas espontáneas.
Los canales HCN, también llamados rectificadores anómalos,
tienen un umbral de activación alrededor de los –30 o –40 mV;
este factor, unido a la carencia de inactivación y a su PI (alrededor de –30 mV), les permite generar una pequeña corriente de
entrada (despolarizante) en reposo [14]. En algunas neuronas en
las que coinciden las corrientes M y H, por ejemplo, neuronas
del hipocampo y del ganglio cervical superior (GCS), se ha demostrado que colaboran de forma compleja para estabilizar el
potencial de reposo [15,39].
Modelo de las neuronas simpáticas
del ganglio cervical superior
La naturaleza de las corrientes iónicas presentes en reposo se ha
estudiado en muy pocas neuronas. En general, se asume que la
membrana es ‘pasiva’ alrededor del potencial de reposo, pero
rara vez esto se ha comprobado. Un ejemplo claro de colaboración entre las corrientes M y H, ambas dependientes del voltaje,
para determinar el potencial de reposo se da en las neuronas del
GCS de rata y ratón [15,24]. Estas neuronas muestran un potencial de reposo de unos –60 mV (Fig. 2b), claramente más positivo que el potencial de equilibrio del potasio. Si se hace una
curva corriente-voltaje, se observa una doble rectificación –desviación de la línea recta que debería aparecer si sólo hubiese
corriente de fuga– a ambos lados del potencial de reposo (Fig.
3b). En electricidad se habla de rectificación cuando la conductancia cambia con el voltaje [3]. A valores positivos con respecto al potencial de reposo, aparece una corriente de salida debida
a la apertura de los canales de potasio tipo M (Fig. 3b), mientras
que a valores negativos al potencial de reposo se observa una
rectificación de entrada debida a la apertura de los canales
catiónicos de tipo H [15,24] (Fig. 3c). Se puede demostrar que
ambos tipos de canales están parcialmente abiertos en reposo,
porque al inhibir la corriente M la neurona se despolariza, y al
inhibir la corriente H se hiperpolariza –aproximadamente 10 mV
en cada caso– [15] (Figs. 4a y 4b). Estos dos canales ejercen un
poderoso efecto estabilizador sobre el potencial de reposo porque tienen efectos opuestos sobre el Vm, como puede observarse en el esquema de la figura 2b (uno despolarizante y el otro
hiperpolarizante). Además, son dependientes del voltaje, de
modo que en reposo (a –60 mV) sólo un pequeño porcentaje de
ellos está abierto; sin embargo, si se intentase despolarizar la
membrana, se abrirían más canales de tipo M que tenderían a
hiperpolarizarla, al mismo tiempo que se cerrarían los de tipo H
y dejarían de ejercer su efecto despolarizante (Fig. 3). Por el
contrario, si se intenta hiperpolarizar la membrana, se abrirían
más canales H que se opondrían a la hiperpolarización y se
cerrarían los M, que, de ese modo, dejarían de ‘empujar’ el potencial de membrana hacia valores más negativos.
544
a
b
c
Figura 4. Influencia de las corrientes voltajedependientes y la bomba de
Na/K en el potencial de reposo. a) La corriente M ejerce un efecto hiperpolarizante sobre el potencial de reposo; al inhibir dicha corriente con bario la membrana se despolariza. b) La corriente H ejerce el efecto contrario, de modo que al inhibirla con cesio la membrana se hiperpolariza. c) La
inhibición de la bomba de Na/K provoca una despolarización. Registros
reales obtenidos de tres células del GCS de rata en cultivo con la utilización de la técnica de sello perforado.
Además del efecto estabilizador que ejercen las corrientes
M y H, existen otros factores que influyen en el potencial de
reposo de estas células. Tal vez el más importante sea la corriente de fuga que, aunque no se ha identificado molecularmente, es
una corriente mixta en la que participan los iones potasio (componente principal), sodio y cloro [15] (Fig. 2b). En estas células
el cloro es importante, porque su potencial de equilibrio es más
positivo que el Vr (alrededor de –30 mV). Un factor adicional,
aunque a menudo olvidado cuando se habla del potencial de reposo, es la bomba de Na/K; su mecanismo electrogénico –expulsa tres iones sodio por cada dos iones potasio que introduce
en el interior celular– hace que las membranas tengan un potencial ligeramente más negativo del esperado al resolver la ecuación de GHK [41]. Fruto de esta observación han surgido varias
modificaciones de la ecuación de GHK en las que se añade la
contribución de dicha bomba; por ejemplo, la desarrollada recientemente por Armstrong [42], que tiene en cuenta la corriente generada por la bomba (Ip):
RT
Vm =
PK [K]e + PNa [Na]e + PCl [Cl]i
ln
F
PK [K]i + PNa [Na]i + PCl [Cl]e + Ip/F
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POTENCIAL DE MEMBRANA
a
b
Corrientes de sodio
Los canales de sodio presentan una menor
variabilidad que los de potasio; actualmente
se conocen nueve subunidades α (Nav1.1 a
Nav1.9), que se incluyen dentro de la familia
de canales de sodio dependientes del voltaje,
y una serie de proteínas parecidas llamadas
Nax que podrían constituir una subfamilia
adicional [44]. Generalmente, las corrientes
de sodio son breves y transitorias debido a la
rápida activación e inactivación de los canales
dependientes del voltaje. Sin embargo, algunos de estos canales son capaces de generar
corrientes de sodio persistentes y se implican
en el mantenimiento del potencial de reposo.
c
Corrientes de sodio
persistentes insensibles a TTX
Un ejemplo de este comportamiento es el
canal Nav1.9 (también llamado NaN), que
produce una corriente persistente e insensible a la tetrodotoxina (TTX, bloqueador
clásico de canales de sodio). Esta corriente
se activa de forma lenta alrededor de –70 mV
Figura 5. Corriente de sodio persistente. a) Corriente de entrada en respuesta a una rampa de
y su inactivación es ultralenta. Lo más intevoltaje lenta que evita la activación de la corriente de sodio transitoria (–70 a +20 mV; 10 mV/s).
La corriente de sodio persistente activa a –60 mV y se bloquea completamente con TTX. b) La
resante es que sus curvas de activación e
corriente de entrada en respuesta a un salto de voltaje muestra tres componentes: un compoinactivación tienen un gran solapamiento
nente transitorio de inactivación rápida (truncado), un componente de inactivación lenta y un
componente persistente (INa,p) que permanece al final del pulso. Todos ellos se bloquean comalrededor del potencial de reposo; esto signipletamente por TTX. c) Registro de un canal de sodio persistente individual con la utilización de
fica que en reposo un porcentaje relativala modalidad cell-attached (electrodo pegado a la membrana) de la técnica de patch-clamp. Se
mente grande de canales no se inactiva y un
observa la ausencia de inactivación en respuesta a un salto de voltaje. Los registros mostrados
proceden de tres células de los núcleos de las columnas dorsales en cultivo y se realizaron en
porcentaje de éstos puede además activarse,
presencia de bloqueadores específicos de canales de potasio, calcio y catiónicos. Los registros
y generar de esta forma una corriente persisen a y b se realizaron con la técnica de sello perforado en la modalidad de célula entera.
tente llamada corriente de ventana (window
current). Esta corriente persistente de enLa importancia de este factor varía bastante y depende de la propia trada contribuye con un efecto despolarizante al valor del
actividad de la bomba, pero también de la resistencia de la mem- potencial de reposo [45,46]. La localización más o menos
brana en reposo. En las neuronas del GCS, la inhibición de esta selectiva de estos canales en las neuronas más pequeñas de los
bomba con ouabaína provoca una despolarización rápida de la ganglios de las raíces dorsales (tipo C), los ha hecho especialmembrana de unos 3 mV (Fig. 4c), y la bomba se comporta como mente interesantes en el estudio de la nocicepción y en la búsuna corriente hiperpolarizante sin una aparente dependencia del queda de nuevos tratamientos contra el dolor.
voltaje [13,15]. Es importante no confundir este efecto electrogénico de la bomba de Na/K con su importante papel en el manteni- Corrientes de sodio persistentes sensibles a TTX
miento de la asimetría en las concentraciones de Na y K, que a la La función más llamativa de las corrientes de sodio dependienpostre es lo que genera el potencial de reposo. Recientemente, tes del voltaje es la generación del potencial de acción, llevada a
nuestro grupo ha detectado, además, la presencia de una corriente cabo por la llamada corriente de sodio transitoria. Sin embargo,
de sodio persistente (INaP), que parece contribuir con unos pocos en un buen número de células excitables, la corriente sensible a
milivoltios al valor del potencial de reposo en las neuronas del TTX presenta además un componente dependiente del voltaje
GCS de rata y ratón [43]; se hablará de ella más adelante. A modo que no inactiva (INaP) [47-53].
La INaP es una corriente de amplia distribución en el SN
de resumen, el valor del potencial de reposo de estas neuronas viene determinado por una corriente de fuga con tres componentes (hipocampo, cerebelo, estriado, tálamo, hipotálamo, corteza,
(potasio, sodio y cloro), tres corrientes dependientes del voltaje médula, bulbo, etc.), e incluye el axón gigante del calamar. A
(potasio: IK(M), catiónica: IH y de sodio persistente: INaP) y la con- pesar de que existen ciertas diferencias relacionadas con el tipo
tribución electrogénica de la bomba de Na/K. Por supuesto, no se celular, las características esenciales de la INaP parecen bastante
conservadas y su aspecto es siempre similar al mostrado en la
descarta que en un futuro se puedan añadir otros componentes.
Un modelo de complejidad similar se observa en las neuro- figura 5. Es una corriente que se activa a valores de potencial
nas piramidales CA1 del hipocampo. Estas neuronas expresan bastante negativos (–70 a –60 mV) e inactiva parcialmente o no
varias subunidades de canales de potasio dependientes del volta- inactiva. Estas características le permiten ejercer un efecto desje con posibilidad de influir en el potencial de reposo, según polarizante sobre el potencial de reposo y, por lo tanto, contriSaganich [32]: KCNQ2, KCNQ3, eag1, erg1, erg3, elk2 y elk3. buir a decidir su valor [54]. Se puede poner de manifiesto con la
Esto nos da idea de la complejidad que puede alcanzar el poten- utilización de rampas lentas de voltaje –para inactivar la corriente transitoria (Fig. 5a)–, saltos de voltaje (Fig. 5b) o regiscial de membrana en reposo.
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545
J.A. LAMAS
Tabla II. Oscilaciones subumbrales. Mecanismos de generación.
Tipo celular
Preparación
Mecanismo
propuesto
Corteza frontal [57]
Cobaya, rodajas
Sodio persistente
Rectificador tardío
Hipocampo CA1 [58]
Rata, rodajas
Sodio
Rectificador tardío
Corteza entorrinal [59]
Rata, rodajas
Sodio persistente
Rectificador tardío
Corteza somatosensorial [60]
Rata, rodajas
Sodio persistente
Rectificador tardío
Corteza frontal [61]
Cobaya, rodajas
Sodio persistente
Corriente M
Corriente de fuga
Septo medial [62]
Rata, rodajas
Sensible a TTX
IKs
Núcleo tegmental
peduculopontino [63]
Rata, rodajas
Sodio persistente
Núcleo lateral amígdala [64]
Gato, in vivo
Gato, rodajas
Sensible a TTX
Complejo amigdaloide
basolateral [65]
Cobaya, rodajas
Sodio persistente
Corriente M
Núcleo facial [66]
Rata, rodajas
Sensible a TTX
Corteza entorrinal [67]
Rata, rodajas
Sodio persistente
Corriente H
Núcleo supraóptico
hipotalámico [68]
Rata, rodajas
Sensible a TTX
Sensible a TEA
Ganglio raíz dorsal [69]
–
Rata, in vivo
Rata, ganglio in vitro
Núcleo columnas
dorsales [52]
Rata, cultivo celular
a
b
c
Sodio persistente
Potasio tipo M
trando canales individuales (Fig. 5c), y se bloquea totalmente
por TTX (Figs. 5a y 5b).
Se ha sugerido que la presencia de esta corriente en las dendritas puede funcionar como un mecanismo de amplificación de
los potenciales postsinápticos excitadores [55], pero la función
más llamativa de esta corriente es la de participar en la generación de oscilaciones subumbrales, como se verá a continuación.
El sustrato molecular de la corriente de sodio persistente
permanece sin determinar; sin embargo, se barajan tres hipótesis acerca de su origen [53]:
1. Que sea el resultado de un cambio en la cinética de inactivación de los canales que generan la corriente transitoria (modal gating).
2. Que sea la corriente de ventana de dichos canales.
3. Que sea fruto de un nuevo tipo de canal de sodio y, por lo
tanto, todavía desconocido.
OSCILACIONES SUBUMBRALES
La presencia de canales dependientes del voltaje abiertos en reposo tiene gran importancia en la excitabilidad de las neuronas; al
fin y al cabo acercan o alejan dicho reposo del potencial umbral
para la generación de potenciales de acción. En muchos casos
estos canales son imprescindibles para generar los comportamientos oscilatorios de disparo que llamamos marcapasos. Algunas de
546
Figura 6. Oscilaciones de bajo umbral. a) Actividad espontánea de una
neurona de los núcleos de las columnas dorsales de rata en cultivo. El registro muestra las típicas oscilaciones subumbrales acompañadas de un
patrón de disparo en grupos de potenciales de acción (clusters). b) Tanto
las oscilaciones subumbrales como los clusters desaparecen al aplicar
TTX. c) El efecto de la TTX es reversible. Registros obtenidos con la técnica de sello perforado; los potenciales de acción se han truncado.
estas oscilaciones supraumbrales se han estudiado profundamente, y se ha constatado la gran importancia de algunas de las corrientes dependientes del voltaje ya descritas, como, por ejemplo,
la corriente H. Tal vez las mejor conocidas son las encontradas en
neuronas del tálamo [56] o del nodo senoauricular [37]. Por el
contrario, las oscilaciones subumbrales –sin disparo de potenciales de acción– han recibido poca atención hasta hace unos años;
sin embargo, son un buen ejemplo de que no se necesita la participación de corrientes de calcio y de potasio dependientes del calcio para obtener comportamientos oscilatorios y rítmicos.
No fue fácil aceptar, y probablemente todavía no lo es, que
muchas neuronas no tienen potenciales de membrana estables
en ausencia de información externa. Esta resistencia se deriva
seguramente de la palabra ‘reposo’, que transmite la idea de que
las membranas deben tener un potencial de membrana en reposo único y fácilmente mensurable. En los últimos años se han
descrito oscilaciones de bajo umbral en un gran número de tipos
neuronales (low threshold oscillations, LTO). Las LTO no son
más que variaciones rítmicas del potencial de membrana en
condiciones en las que la neurona debería tener un potencial estable, es decir, estar en reposo. Esto nos lleva a entender el potencial de ‘reposo’ –podemos mantener la nomenclatura clásica– como un equilibrio dinámico inestable.
Se han observado LTO en neuronas cultivadas [52], neuronas
en rodajas e incluso en neuronas registradas in vivo; la tabla II
muestra algunas de las muchas oscilaciones subumbrales descritas en la literatura y el mecanismo de funcionamiento propuesto
[52,57-69]. Este tipo de oscilaciones no tienen nada de azaroso,
sino que se provocan por la actividad de canales iónicos y, por lo
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POTENCIAL DE MEMBRANA
tanto, son sensibles a bloqueadores específicos. Aunque la frecuencia y la amplitud de las oscilaciones varía ligeramente según el tipo de neurona, la mayoría de las LTO estudiadas hasta el
momento se asocian directamente con la presencia de una corriente de sodio persistente (INaP) y, por lo tanto, son sensibles a
TTX (Fig. 6) y otros bloqueadores de esta corriente.
Aunque más controvertido, se acepta en general que debe
existir una corriente adicional que contrabalancee el efecto de la
INaP para que el sistema pueda oscilar. En varios tipos celulares
la corriente M parece la candidata a realizar este trabajo; debemos resaltar que ambas corrientes son persistentes, dependientes de voltaje y se abren alrededor de los –70 a –60 mV; además,
una de ellas es de salida y la otra de entrada, con lo que ejercerían efectos opuestos sobre el potencial de membrana. En otros
tipos celulares la corriente M parece sustituirse por la corriente
H, la corriente de fuga u otras corrientes de potasio. Es muy
probable que este factor dependa en realidad del tipo celular estudiado y explique así esta controversia (Tabla II).
En el caso particular de las neuronas de los núcleos de las
columnas dorsales de rata en cultivo, estudiado recientemente en
nuestro laboratorio [52], las oscilaciones subumbrales rítmicas
(10 Hz) se acompañan, además, de un patrón de disparo en grupos de 2-5 potenciales de acción (llamados clusters) también rítmico (1 Hz) (Fig. 6). Es habitual que las neuronas con oscilaciones de bajo umbral disparen clusters, y sugieran un mecanismo
compartido para ambos fenómenos. Aunque este patrón de comportamiento es intrínseco –la célula en cultivo se aísla completamente– y espontáneo, la frecuencia de la oscilación subumbral
depende del voltaje, e indica que en condiciones fisiológicas la
información procedente de otras neuronas es capaz de modular
dicho patrón. Existe además una correlación muy alta entre la
frecuencia de las oscilaciones subumbrales y la frecuencia de
potenciales de acción dentro de los clusters, lo que sugiere que
dichas oscilaciones de bajo umbral determinan la frecuencia de
disparo de la neurona. Si esto es así, las oscilaciones podrían
ejercer también un efecto de filtrado, es decir, cada neurona tendría una frecuencia preferente y tendería a filtrar toda la información externa que le llegue a otras frecuencias [54]. También
se le ha asignado a este fenómeno un papel importante en la sincronización de poblaciones neuronales y se ha asociado con la
generación del ritmo theta [70]. Si un grupo de neuronas muestra
oscilaciones subumbrales rítmicas de una frecuencia similar, una
pequeña despolarización les haría disparar potenciales de acción
de forma sincronizada y rítmica. Esto significa que no se necesita una entrada sináptica rítmica y sincrónica para que un grupo
de neuronas oscile a una determinada frecuencia. En realidad, ni
siquiera se necesita que las neuronas de una red disparen potenciales de acción rítmicamente para que la red tenga una salida
rítmica; basta conque las neuronas de la red presenten oscilaciones subumbrales a la misma frecuencia y estén en fase.
ASPECTOS CLÍNICOS RELACIONADOS
CON LOS CANALES DE REPOSO
Las mutaciones que se producen en genes que codifican canales
iónicos generan varios tipos de enfermedades llamadas ‘canalopatías’. Este tipo de enfermedades no se asocian únicamente con
el SN, sino que se han encontrado, entre otros, en el músculo,
sistema endocrino o riñón, y seguramente podrían afectar a cualquier sistema, ya que todas las células tienen canales iónicos en
sus membranas. La relación de enfermedades humanas asocia-
REV NEUROL 2005; 41 (9): 538-549
das a canalopatías ha crecido considerablemente en los últimos
años y parece que lo hará todavía en los próximos. Los tipos de
canales susceptibles de generar canalopatías han crecido de forma paralela, de modo que existen enfermedades asociadas con
mutaciones en canales de sodio, potasio, cloro, calcio, catiónicos e
incluso con canales de las uniones hendidas, entre otros [71-73].
Dentro de las canalopatías relacionadas con el potencial de
reposo, la corriente M también ha atraído gran interés. Durante
mucho tiempo se sospechó que existía una relación entre los
canales de potasio y la epilepsia; pero la demostración inequívoca tuvo que esperar hasta el año 1998, en que se observó que las
mutaciones en las subunidades KCNQ2 y KCNQ3 tienen una
relación directa con la epilepsia neonatal benigna [27,74]. La reducción de la corriente de potasio a través de estos canales produce un incremento de excitabilidad en las neuronas que los
expresan. El incremento de excitabilidad en este caso, probablemente se deba a dos factores: la despolarización del potencial de
membrana y la reducción de la adaptación que suelen mostrar las
neuronas que expresan estos canales cuando se inhibe la corriente M. Este ejemplo demuestra que pequeños cambios en las propiedades electrofisiológicas de un tipo de canal pueden producir
efectos importantes sobre el comportamiento. También es de
interés el hecho de que los bloqueadores de la corriente M mejoren el aprendizaje en modelos animales [75], de modo que se ha
hecho un gran esfuerzo para desarrollar inhibidores específicos
de dicha corriente (linopirdina o XE991) con la intención de utilizarlos como posible tratamiento del Alzheimer [24,76-78].
Aunque los ensayos clínicos no han dado los resultados esperados, estos inhibidores han contribuido mucho a la identificación
del correlato molecular de la corriente M, los KCNQ [25].
Otros tipos de epilepsias, como la epilepsia generalizada con
ataques febriles, se han relacionado con mutaciones en los canales de sodio dependientes del voltaje Nav1.1 y en las subunidades
β que regulan estos canales [79]. De forma similar, las mutaciones en la subunidad Nav1.2 del músculo esquelético pueden dar
origen a algunos tipos de parálisis periódica y la mutación de la
subunidad Nav1.5 del músculo cardíaco da origen al síndrome
QT largo [72]. En los tres casos, la mutación afecta al proceso de
inactivación del canal de sodio transitorio que se traduce en la
aparición de una corriente de sodio persistente patológica. En este caso, la mutación no afecta a una corriente de sodio de reposo,
sino que genera una que no existía; esta corriente tiene un efecto
despolarizante e incrementa la excitabilidad. Es posible que no
exista una relación directa entre la corriente de sodio persistente
‘fisiológica’ (INa,P) y las epilepsias, pero algunos de los fármacos
utilizados en el tratamiento de algunas epilepsias, como el valproato, bloquean dicha corriente con mayor potencia que la transitoria [43]. Esto sugiere que la corriente persistente patológica y
fisiológica comparten características comunes y abre una nueva
línea de investigación en este campo. También el agente neuroprotector riluzol, utilizado en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, inhibe la corriente de sodio persistente [52,80].
CONCLUSIONES
Los datos que se han revisado en este trabajo nos llevan a una
conclusión que tiene lo mismo de simple que de importante: las
neuronas, o al menos un buen número de ellas, no reposan en
sentido estricto. Esto significa que, si se quiere comprender el
funcionamiento de una neurona, no basta con estudiar la información que recibe de otras neuronas. Es incluso posible que en
547
J.A. LAMAS
algunas ocasiones las propiedades intrínsecas sean más importantes que la información externa a la hora de determinar la respuesta final de una neurona, aunque obviamente estos dos factores interaccionan continuamente de una manera compleja.
Aunque las oscilaciones subumbrales del potencial de
membrana son en general de baja amplitud, pueden ser críticas
en el control de la excitabilidad celular. Estas neuronas tenderían a disparar a la frecuencia de la oscilación y responderían
mejor a las entradas sinápticas codificadas en dicha frecuencia.
Este comportamiento debe servir, además, para facilitar el dis-
paro de una población neuronal a una determinada frecuencia,
lo que podría relacionarlas con algunos ritmos electroencefalográficos.
Si se quiere comprender el funcionamiento del SN y el origen de las patologías que lo afectan, se debe hacer un esfuerzo
para conocer el mecanismo que utilizan las neuronas para mantener el potencial de reposo, y entender que éste no es necesariamente estable. Las corrientes dependientes del voltaje de bajo umbral y que no inactivan son probablemente las principales
dianas a tener en cuenta.
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EVOLUCIÓN DEL CONCEPTO DE POTENCIAL DE
REPOSO NEURONAL. ASPECTOS BÁSICOS Y CLÍNICOS
Resumen. Introducción y objetivo. Desde los trabajos clásicos en el
axón gigante del calamar, el estudio del potencial de membrana en
reposo ha recibido mucha menor atención que el estudio de los cambios de potencial (potenciales de acción, potenciales sinápticos,
etc.). Se asume con frecuencia que el potencial de reposo depende de
una corriente independiente del voltaje llamada corriente de fuga,
aunque, salvo muy raras excepciones, no se ha podido caracterizar
farmacológica o molecularmente dicha corriente. En este trabajo se
pretende revisar y actualizar el concepto de potencial de reposo.
Desarrollo. El panorama actual nos dibuja una situación compleja
en la que varios factores, además de las corrientes de fuga, contribuyen al mantenimiento del potencial de reposo. Entre estos factores
destacan las corrientes iónicas a través de canales dependientes de
voltaje que no inactivan, la bomba de sodio/potasio y algunas corrientes con características similares a la de fuga clásica. La interacción de todos estos componentes provoca en las neuronas comportamientos subumbrales complejos, como las oscilaciones rítmicas intrínsecas, que nos alejan del concepto pasivo del potencial de
reposo. Conclusiones. Las descripciones de actividad intrínseca subumbral y rítmica son cada vez más numerosas, lo que podría sugerir
que son fenómenos generalizados en el sistema nervioso. Se debe
profundizar en los complejos mecanismos que determinan el potencial de reposo para comprender los fenómenos de excitabilidad neuronal y desentrañar algunas de las muchas patologías que afectan al
sistema nervioso. [REV NEUROL 2005; 41: 538-49]
Palabras clave. Canales dependientes de voltaje. Canalopatías. Corrientes de fuga. Oscilaciones de bajo umbral. Potencial de reposo.
EVOLUÇÃO DO CONCEITO DE POTENCIAL DE
REPOUSO NEURONAL. ASPECTOS BÁSICOS E CLÍNICOS
Resumo. Introdução e objectivo. Desde os trabalhos clássicos no
eixo da lula gigante, o estudo do potencial da membrana em repouso recebeu muito menos atenção que os estudos das alterações de
potencial (potenciais de acção, potenciais sinápticos, etc.). Assume-se com frequência que o potencial de repouso depende de uma
corrente independente da voltagem chamada corrente de fuga, ainda que, salvo muitas raras excepções, não se tenha podido caracterizar farmacológica ou molecularmente a referida corrente. Neste
trabalho pretende-se rever e actualizar o conceito de potencial de
repouso. Desenvolvimento. O panorama actual desenha uma situação complexa na qual vários factores, além das correntes de fuga,
contribuem para manter o potencial de repouso. Entre estes factores destacam-se as correntes iónicas através de canais dependentes
da voltagem que não inactivam, a bomba de sódio/potássio e algumas correntes com características similares à da fuga clássica. A
interacção de todos estes componentes provoca nos neurónios comportamentos subliminares complexos, como as oscilações rítmicas
intrínsecas, que nos afastam do conceito passivo do potencial de
repouso. Conclusões. As descrições da actividade intrínseca subliminar e rítmica são cada vez mais numerosas, o que poderia sugerir que são fenómenos generalizados no sistema nervoso. Deve-se
aprofundar os mecanismos complexos que determinam o potencial
de repouso para compreender os fenómenos de excitabilidade neuronal e descobrir algumas das muitas patologias que afectam o sistema nervoso. [REV NEUROL 2005; 41: 538-49]
Palavras chave. Canais dependentes de voltagem. Canalopatias.
Correntes de fuga. Oscilações de baixo limiar. Potencial de repouso.
REV NEUROL 2005; 41 (9): 538-549
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