Nefropatía diabética.

NEFROPATIA DIABETICA.
Academia de Ciencies Mediques- Granollers
19 de maig del 2011
El reto de salud mas grande
para el nuevo SIGLO
Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 20002030 (millones de afectados)
NA
19.7
33.9
72%
UE
17.8
25.1
41%
LA
13.3
33.0
248%
Africa
7.1
18.6
261%
China
20.8
42.3
204%
MO
20.1
52.8
263%
India
31.7
79.4
251%
A+NZ
1.2
2.0
65%
Wild, S et al.: Diabetes Care 2004
Nefropatía diabética.
• 35 % causa de IRCT en EE.UU.
• 30 % causa de IRCT en Europa.
• *20 – 30 % DMT-1
*70 – 80 % DMT-2
Epidemiología
En Cataluña:
• Representa el 30 % de pac. con IRCT.
• Costo directo por paciente :
– aprox. 30.000 euros/año
– costo indirecto se estima en cifra similar.
Nefropatía Diabética:
Anormalidades Histológicas
• Engrosamiento de la membrana basal glomerular y
tubular
– Albuminuria y fibrosis intersticial
• Expansión mesangial
• Hialinización arteriolar
– Hiperfiltración
• Reducción del calibre de las arteriolas medias
– Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo
• Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular
– Fallo Renal
Nefropatía Diabética:
Anormalidades Histológicas
Lesiones Nodulares
(Kimmelstiel-Wilson)
Histología Normal
Bowman;s Capsule
Capilaries
Visceral Epithelial
Cells
Tubules
Mesangial Cells
Tubules
Mácula densa
Mácula densa
Light Microscopy
Nefropatía Diabética:
Anormalidades Histológicas
Engrosamiento de la membrana basal glomerular
Normal
Nefropatía Diabética
Microscopía electrónica
Hiperglucemia
• La nefropatía diabética mejora cuando riñones
de donadores diabéticos son trasplantados a
receptores no diabéticos
• La nefropatía diabética se desarrolla en riñones
trasplantados de receptores con diabetes
• El trasplante pancreático revierte las lesiones
renales en diabetes
Fisiopatología del daño por hiperglucemia
• Glucosilación no enzimática
– Depende de la duración y del grado de exposición a
concentraciones elevadas de glucosa
– La glucosa se une no enzimáticamente a los grupos
amino de cadenas peptídicas formando las bases de
Schiff’s
– Estas bases se transforman en productos Amadori
(HbA1c)
– En proteinas de larga vida, estos productos Amadori
forman los productos finales de glucosilación avanzada
o AGEs
Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación
Avanzada
• AGEs aumentan la rigidez de las proteinas
• Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1
• Aumentan la formación de radicales libres
• Disminuyen las cargas negativas de la MBG
– Se unen al heparan sulfato
Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética
Pérdida del balance entre vasodilatadores
Y vasoconstrictores
Dilatacion Arteriolar
pre glomerular
Pgc
Constricción Arteriolar
Post Glomerular
El resultado de estos cambios hemodinámicos es el
incremento de las presiones y de los flujos en el
glomérulo o HIPERFILTRACION
Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular
• Mecánicas
– Incremento del depósito de proteinas en la
membrana basal glomerular y en el mesangio
– Daño endotelial al incremental el estres por
rozamiento (shear stress) y la tensión de la
pared vascular
Reguladores potenciales de la Hiperfiltración
ƒ Sistema renina angiotensina aldosterona
ƒ Actividad Local del SRRA
ƒ Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar postglomerular
ƒ Oxido Nítrico
ƒ Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular
ƒ La vasculatura es mas sensible al NO en DM
ƒ La inhibición del NO elimina la hiperfiltración
ƒ Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular
ƒ Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular
Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular
ƒ Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en DM
ƒ Factor transformante β (TGF β)
ƒ Incrementa la producción de matriz
ƒ Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2
ƒ Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
ƒ Aumenta la angiogénesis y la neovascularización
ƒ Juega un papel en la retinopatía
ƒ Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2
H i s t o r i a Natural
Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND
1
2
3
Hiperfiltración
Glomerular
nefromegalia
Lesión
glomerular
temprana
Nefropatía
incipiente
4
Nefropatía
establecida
5
IRCT
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a Natural
– TFG > 25 – 40% vs. controles
– Hipertrofia glomerular
1
Hiperfiltración
Glomerular
nefromegalia
• Hiperfiltración: Dilatación A. aferente por
óxido nítrico y prostaglandinas
del IGF-1,
• Hipertrofia: TGF- ß Æ estimula la síntesis de proteínas
• El tamaño renal puede ser 14%
mayor al de los controles
Reversible con la
normoglucemia
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a Natural
1
2
Lesión
glomerular
temprana
• Engrosamiento leve y progresivo de
la MBG
• Glucosilación de sus componentes
• Microalbuminuria durante el ejercicio
– Única evidencia clínica de afectacion
renal
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a Natural
1
2
Fase microalbuminuria
3
Nefropatía
incipiente
DM 10 – 15 años de evolución
– Elevación incipiente de T/A
• Ausencia de disminucion nocturna de
T/A
• ÈTFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año
sin albuminuria)
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a Natural
1
Fase de macroalbuminuria
2
3
4
Nefropatía establecida
DM 15 – 20 años de evolución
•Incremento progresivo Æ Sx.
nefrótico
– HTA manifiesta
– TFG en descenso (hasta
1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año)
•Correlación con control T/A
– Microhematuria no dismórfica (66%)
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a Natural
1
2
3
4
5
IRCT
Fase IRCT
DM1
20 – 30 años de evolución
– Microalbuminuria de 7 años de
evolución
– Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de
evolución
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
Nefropatía Diabética Incipiente
Micro alb uminuria
Albuminuria 30-300 mg/24 hs
Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)
“Fuerte
predictor de desarrollo
de
ND avanzada”
Mucho más que un predictor
“ Marcador de disfunción endotelial”
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Nefropatía Diabética Franca
• Albuminuria persistente
> 300 mg/24h ó > 200 µg/min
• Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)
Curso lento pero progresivo
Modificable en etapas tempranas
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Detección Temprana
Microalbuminuria
Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con
Albuminuria en Diabéticos Tipo 2
Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100
La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para el
desarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES
Estudio HOPE
Población:
9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo
Seguimiento:
4.5 años
R.R. (95 % C.I.)
Insuficiencia renal
Microalbuminuria
Insuficiencia renal y
microalbuminuria
Enfermedad Coronaria
Riesgo incrementado
0.5
1
1.25
1.5
2.0
2.5
El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al de
enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada
Jusuf et al., Am Int Med, 2001
Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente
vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular
Estudio HOPE
25%
25
20
p<.001
20
18.6%
p<.001
15
13.9%
15
10
Microalbuminuria
Normoalbuminuria
9.3%
Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2
10
10.02
8
6.52
Mortalidad 6
CV (RM)
4
3.20
2.32
2
0
M. Alb
Tabaq.
TA diast
Colesterol
Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.
Obesidad
Estilo de Vida
Sedentarismo
Riesgo de diabetes según IMC
Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002
Prevención de diabetes y modificación del estilo de
vida
Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes
Probabilidad acumulada de
Permanecer libre de diabetes
1.0
0.9
0.8
n=265
0.7
0.6
n=257
0.5
0.4
0
Grupo con modificación
en el estilo de vida
Grupo control
1
2
3
4
5
6
Años
RR intervención vs control 0.4 (p=0.001)
Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343
Tabaquismo
No fumadores
Fumadores
-0.0
5
*
-0.2
4
-0.4
3
-0.6
2
-0.8
1
*
-1.0
Incremento en Prot U/CrU
Caida de la TFG calculada mL/min/mes
Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética
0
* p=0.0001 fumadores vs no fumadores
Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343
Control Glucémico
Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética
DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.
Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1
Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con el
control glucémico
Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001
Las estrategias prevalentes para reestablecer
euglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no son
suficientemente poderosas como para prevenir las
complicaciones crónicas, en particular la nefropatía
• En condiciones clínicas habituales, la obtención de
EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil
de lograr.
• Es por esto que otras variables modificables deben ser
tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de
nefropatía diabética.
Restricción Protéica de la Dieta
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética
ƒ En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal,
incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renal
mediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéica
induce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofia
glomerulares
ƒ En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en la
progresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas.
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética
• El punto continua siendo controvertido ya que los efectos de la
restricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muy
importante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muy
bajas en proteínas
• Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de las
proteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta a
un nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día (Dieta mediterranea)
Hipertensión Arterial
Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2
Normoalbuminuria (UAE ≤ 30 mg/día)
Macroalbuminuria (≥ 300 mg/día)
Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día)
Todos los pacientes
100
90
93
80
71
Prevalencia de
Hipertensión
50
(%)
0
n=323
Hipertensión definida como ≥140/90 mm Hg.
n=151
n=75
n=549
Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
Menor Deterioro de la Función Renal con Presión
Arterial Media mas Baja
Presión arterial media (mm Hg)
98
0
100
102
104
106
108
110
Caida en la TFG
(ml/min/año)
r = 0.66; p < 0.05
-2
-4
-6
-8
-10
Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.
angiotensina II
proteinuria
daño histológico
progresión a
IRCT
Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1
40
Captopril
Placebo
Progresión a muerte
diálisis o
trasplante renal
(%)
30
20
*
10
0
0
Collaborative Study Group
* p = 0.006 vs placebo.
1
2
Seguimiento (años)
3
4
Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.
IRMA 2: Punto Final Primario
Desarrollo de Proteinuria Franca
RR=70%
P<0.001
18
16
RR=39%
P=0.08
14.9
14
Sujetos
(%)
12
9.7
10
8
5.2
6
4
2
0
Control
(n=201)
150 mg
(n=195)
300 mg
(n=194)
Irbesartan
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
IDNT
Tiempo para Duplicación de Creatinina Sérica
70
Irbesartan
60
RRR 37%
P<0.001
Amlodipina
50
Sujetos
(%)
RRR 33%
P=0.003
P=NS
Control
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Seguimiento (meses)
Lewis, et al. N Engl J Med 2001
48
54
60
Prevención de la Nefropatía Diabética
Cuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo
• La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases
tempranas
(aun
antes
del
establecimiento
de
microalbuminuria)
• SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención
prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad.
Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética
• Duración de la enfermedad
• Factores familiares y genéticos
• Control Glucémico
• Presencia de hipertensión no controlada
• Dislipidemia y sobrepeso
• Proteinuria
• Tabaquismo
Prevención y tratamiento de la nefropatía
diabética
• Modificación del estilo de vida
– Dieta
• Reducción de peso
• Reducir la ingesta de alcohol
• Reducción moderada de proteínas en la dieta
– Suspensión del tabaquismo
– Ejercicio
• Control glucémico
• Control de la presión arterial (uso de IECAs y
ARAII)
• Control de la dislipidemia
Diagnóstico
• Screening (anual)
– DM1
• Mayores de 12 años de edad
• Tiempo de evolución mayor a 5 años
– DM2 Æ TODOS hasta los 70 años
•
Determinacion de : M/A, CrS y TFG e
• Muestra de orina aislada (I A/Cr) Æ
– Variación de excreción urinaria de Alb durante el día
• Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un
período de 3-6 meses
AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007
Prevención y retraso en la progresión en
Nefropatía Diabética
TARGETS DE TRATAMIENTO
Variable
Meta
Glucosa
En ayuno de 90 a130 mg/dL
Postprandial (2 h) < 180 mg/dL
HbA1c <7%
Presión Arterial
< 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II)
Colesterol Total
< 200 mg/dL
LDL Colesterol
< 100 mg/dL
Proteina de la dieta
0.8 gr por kg de peso por día
Otros
Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica
moderada, reducción de peso e ingesta de sal.
La vida es lo que tenemos en nuestra mente
Moltes Gracies