Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central

ACTUALIZACIÓN
Enfermedades
desmielinizantes del
sistema nervioso
central. Concepto,
clasificación y
epidemiología
P.E. Bermejo Velasco, M.R. Blasco Quílez,
A.J. Sánchez López y A. García Merino
Servicio de Neurología. Unidad de Neuroinmunología. Hospital Universitario
Puerta de Hierro. Universidad Autónoma de Madrid. Majadahonda.
Madrid. España.
Concepto
En términos generales, las enfermedades desmielinizantes
son aquellas en las que existe un proceso patológico dirigido
contra la mielina sana. En contraposición a ellas, las enfermedades dismielinizantes o leucodistrofias son aquellas en
las que el origen de la enfermedad es una formación inadecuada de la mielina1.
La mielina es una proteína sintetizada por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central y por las células de
Schwann en el sistema nervioso periférico. En ambos casos,
estas células forman una membrana que se enrolla alrededor
de los axones de las neuronas, dando lugar a una estructura
multilaminar cuya función es aislar al axón y facilitar la
transmisión de los estímulos. Esta mielinización es segmentaria, ya que cada vaina de mielina envuelve al axón excepto
en los nodos de Ranvier, y cada uno de estos segmentos depende de un único oligodendrocito o de una única célula de
Schwann2. La composición de la mielina es ligeramente diferente entre el sistema nervioso central y el periférico, por
lo que existen enfermedades que pueden ser selectivas para
un tipo de mielina como ocurre en la esclerosis múltiple
(EM), en la que se afecta de forma selectiva la mielina del
sistema nervioso central, o en el síndrome de Guillain Barré,
en el que se afecta de forma selectiva la mielina del sistema
nervioso periférico.
Las primeras descripciones de la EM fueron realizadas a
mediados del siglo XIX por los médicos Robert Carswell y
Jean Cruveilhier3,4. Sin embargo, estas observaciones estaban
fundamentadas en biopsias, y fue Friedrich Theodor von
PUNTOS CLAVE
Concepto. Las enfermedades desmielinizantes se
caracterizan por un proceso patológico dirigido
contra la mielina sana, a diferencia de las
dismielinizantes, en las cuales se produce una
formación inadecuada de la mielina.
Clasificación. Las enfermedades desmielinizantes
se clasifican según su curso clínico en
monofásicas y polifásicas si cursan en brotes.
Entre las primeras se encuentran la
encefalomielitis aguda diseminada, la esclerosis
concéntrica de Baló, la enfermedad de Marburg,
la leucoencefalitis hemorrágica aguda y la
mielitis transversa. El síndrome clínico aislado,
consistente en un primer episodio de síntomas
neurológicos de origen desmielinizante, también
podría encuadrarse como una enfermedad
desmielinizante monofásica. Entre las polifásicas
o que cursan con brotes se encuentran la
esclerosis múltiple, la neuromielitis óptica, la
esclerosis múltiple opticoespinal, la neuritis
óptica aislada recurrente (RION), la neuropatía
óptica inflamatoria recurrente crónica (CRION) y
la mielitis transversa recurrente.
Epidemiología. La esclerosis múltiple es más
prevalente en la raza blanca, sobre todo en los
países nórdicos, en las zonas templadas y en las
regiones más desarrolladas. Parecen existir tres
factores que claramente influyen en su
epidemiología: la genética de la población, la
interacción entre los genes y el ambiente y la
estructura sociocultural.
Freirichs quien correlacionó las lesiones patológicas con los
hallazgos clínicos5. La primera descripción detallada de los
aspectos clínicos y evolutivos de la EM fue realizada por
Charcot en 18686, quien acuñó el término de esclerosis en
placas, nombre que hace referencia a los hallazgos anatomoclínicos de la enfermedad, y con el que aún se conoce a la
EM en algunos países. El ulterior desarrollo de la neuroinmunología y de las diferentes técnicas de neuroimagen han
permitido distinguir otras enfermedades desmielinizantes
que inicialmente se clasificaban dentro de la EM, como la
neuromielitis óptica y la enfermedad de Baló, y que actualmente se reconocen como enfermedades desmielinizantes
diferentes con características clínicas, pronóstico y tratamiento propios.
Medicine. 2011;10(75):5065-8 5065
01 ACT75 (5065-5068).indd 5065
22/3/11 07:11:40
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
Clasificación de las enfermedades
que cursan con afectación de la mielina
La enfermedad desmielinizante más frecuente y conocida es,
sin duda, la EM, aunque existen otras enfermedades que
también pueden afectar a la mielina. Entre ellas se encuentran enfermedades primarias como la propia EM y alteraciones de la mielina secundarias a otras causas como la encefalopatía postanóxica tardía o la mielinólisis osmótica.
Algunas de las enfermedades desmielinizantes, como la
neuromielitis óptica, fueron inicialmente clasificadas dentro
del espectro clínico de la EM, y otras como la enfermedad de
Marburg o la EM opticoespinal siguen hoy día siendo objeto
de debate. Las enfermedades desmielinizantes se pueden clasificar en función de su curso clínico como monofásicas y
polifásicas si cursan en brotes. Entre las primeras la más frecuente es la encefalomielitis aguda diseminada, mientras que
otras serían la esclerosis concéntrica de Baló, la enfermedad
de Marburg, la leucoencefalitis hemorrágica aguda o la mielitis transversa. El síndrome clínico aislado, consistente en un
primer episodio de síntomas neurológicos de origen desmielinizante y que posiblemente evolucione posteriormente a
una EM remitente recurrente, también podría encuadrarse
como una enfermedad desmielinizante monofásica. Entre las
enfermedades polifásicas o que cursan con brotes destaca por
su importancia y su frecuencia la EM, aunque también existen otras menos frecuentes como la neuromielitis óptica, la
EM opticoespinal, la neuritis óptica aislada recurrente
(RION), la neuropatía óptica inflamatoria recurrente crónica
(CRION) y la mielitis transversa recurrente.
Las enfermedades dismielinizantes se caracterizan por una
formación inadecuada de la mielina o, como sucede en las
adrenoleucodistrofias, por una afectación de los mecanismos
moleculares para mantenerla7. Dentro del grupo de las enfermedades dismielinizantes, la leucodistrofia metacromática es
la entidad más frecuente y se caracteriza por la deficiencia de
una enzima denominada arilsulfatasa, esencial para el metabolismo de la mielina, ya que participa en su degradación normal
e impide la acumulación de productos de degradación neurotóxicos. Su ausencia produce una dismielinización de la sustancia blanca central y de la mielina periférica. La enfermedad
de Krabbe es una leucodistrofia que se hereda de forma autosómica recesiva y se caracteriza por un deterioro cognitivo
progresivo, crisis tónicas, atrofia óptica, sordera, fiebre y polineuropatía y que afecta a niños en su primer año de vida. La
adrenoleucodistrofia, también llamada enfermedad de Addisson Schielder o enfermedad de Schaumburg, es una combinación de insuficiencia renal con dismielinización de la sustancia
blanca cerebral y que afecta fundamentalmente a los lóbulos
occipitales y parietales. Otras enfermedades dismielinizantes
menos frecuentes son la enfermedad de Refsum, la enfermedad de Canavan, la enfermedad de Alexander o leucodistrofia
fibrinoide, la enfermedad de Tay-Sachs, la xantomatosis cerebrotendinosa, la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, la leucodistrofia ortocrómica, la leucoencefalopatía con desaparición de la sustancia blanca o la leucoencefalopatía con
esferoides neuroaxonales. Una posible clasificación de estas
enfermedades se expone en la tabla 1.
TABLA 1
Clasificación de las enfermedades desmielinizantes y dismielinizantes
Enfermedades desmielinizantes
Enfermedades desmielinizantes primarias
Enfermedades monofásicas
Síndrome clínico aislado
Encefalomielitis aguda diseminada
Leucoencefalitis hemorrágica aguda
Esclerosis concéntrica de Balo
Enfermedad de Marburg
Mielitis aguda aislada
Enfermedades polifásicas
Esclerosis múltiple
Neuromielitis óptica
Esclerosis múltiple opticoespinal
Neuritis óptica aislada recurrente
Neuropatía óptica inflamatoria recurrente crónica
Mielitis aguda recurrente
Enfermedades desmielinizantes secundarias
Encefalopatía postanóxica tardía
Mielinólisis osmótica
Otras causas: vascular, metabólica, tóxica, etc.
Enfermedades dismielinizantes
Leucodistrofia metacromática
Adrenoleucodistrofia
Enfermedad de Refsum
Enfermedad de Canavan
Enfermedad de Alexander o leucodistrofia fibrinoide
Enfermedad de Krabbe
Enfermedad de Tay-Sachs
Xantomatosis cerebrotendinosa
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
Leucodistrofia ortocrómica
Leucoencefalopatía con desaparición de la sustancia blanca
Leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales
Epidemiología de la esclerosis múltiple
La EM es una de las enfermedades neurológicas más estudiadas desde el punto de vista epidemiológico, lo que ha permitido averiguar que se trata de la enfermedad neurológica crónica
más frecuente en adultos jóvenes en Europa y en Estados Unidos, y
que existe una distribución característica de la enfermedad a
lo largo del mundo. La EM es especialmente prevalente en
la raza blanca, sobre todo en los países nórdicos, en las zonas
templadas y en las regiones más desarrolladas. Por otro lado,
la enfermedad es poco común en otras razas, en regiones
tropicales y en países del Tercer Mundo. Por lo tanto parecen existir tres factores que claramente influyen en la epidemiología de la EM: la genética de la población, la interacción
entre los genes y el ambiente y la estructura sociocultural8.
Estos tres factores no son fáciles de estudiar por separado.
Las enfermedades inmunológicas, en general, y la EM,
en particular, afectan más a las mujeres que a los hombres.
Una revisión sistemática sobre 28 estudios epidemiológicos
realizados entre 1955 y 2000 encontró que la incidencia de la
EM era entre 1,4 y 2,3 veces mayor en el sexo femenino que
en el masculino9, aunque se desconocen las causas.
5066 Medicine. 2011;10(75):5065-8
01 ACT75 (5065-5068).indd 5066
22/3/11 07:11:40
Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central. Concepto, clasificación y epidemiología
Las edades, media y mediana para el inicio de la enfermedad son 30 y 23,5 años respectivamente, apareciendo cinco
años antes en las mujeres que en los hombres. La EM remitente recurrente tiende a aparecer antes que la EM primariamente progresiva, que lo hace entre los 35 y los 39 años. Por
su parte, la EM secundariamente progresiva suele presentarse
entre los 40 y los 44 años. Aunque es muy poco frecuente,
se han descrito primeros brotes de EM en las edades extremas de la vida10.
La existencia de un factor ambiental parece ser indispensable para la aparición de la enfermedad, el cual aparecería en
la infancia, antes de los 15 años y probablemente en forma de
una infección viral banal11. Este factor ambiental parece interaccionar de un modo complejo con factores genéticos de
susceptibilidad a la enfermedad.
Además, hay que tener en cuenta los sesgos derivados de
los estudios realizados en las poblaciones económicamente
más avanzadas, ya que las tasas de incidencia y de prevalencia
aumentan debido a que la mejoría de los cuidados médicos
permite alargar la esperanza de vida, y por tanto la prevalencia de la enfermedad. Además, la mayor formación del personal sanitario y de las técnicas diagnósticas permite diagnosticar de forma más precoz la enfermedad, así como sus formas
más benignas.
Además de los factores ambientales infecciosos, de exposición a la luz solar, genéticos e inmunológicos que se detallan en el capítulo sobre etiología, existen otros factores que
pueden explicar la distribución epidemiológica de la EM y
que se enumeran a continuación:
Factores geográficos
Los diferentes estudios de prevalencia realizados muestran
una distribución irregular de la EM a lo largo del mundo,
existiendo una mayor presencia de la enfermedad entre los
40 y 60 grados de latitud, tanto en el hemisferio Norte como
en el Sur. Se han definido zonas de riesgo alto (> 30 casos por
100.000 habitantes), riesgo medio (5-25 casos por 100.000
habitantes) y riesgo bajo (< 5 casos por 100.000 habitantes) y
existen varias teorías al respecto:
Hipótesis de los antecedentes escandinavos
Otra teoría propone que la EM se produce en sujetos con
antecedentes escandinavos, diseminados a través de las invasiones vikingas. Esto justificaría que los países más afectados
sean los escandinavos, Islandia, las Islas Británicas y los países
colonizados por ellos y por sus descendientes como Estados
Unidos, Canadá, Australia y Nueva Zelanda. Las invasiones
vikingas fueron más extensas de lo que se generalmente se
conoce, y además de los países citados se sabe que llegaron a
la mayoría de los países europeos y se asentaron en Normandía, Sicilia y el sur de Italia. A través de rutas comerciales se
ha propuesto que llegaron al Cáucaso, a los mares Negro y
Caspio e invadieron Persia, el imperio Bizantino, la India y
probablemente China. Existiría una segunda diseminación
de genes escandinavos más importante que la primera a través de las migraciones europeas debidas a la colonización, en
un primer momento, y posteriormente a las guerras y a la
hambruna sufridas en Europa12,13. Esta teoría estaría de
acuerdo con la existencia de grupos étnicos que son resistentes a padecer EM como los maoríes de Nueva Zelanda, los
indios de Norteamérica, los lapones o los gitanos húngaros,
entre otros. Una de las incógnitas es la baja prevalencia de la
enfermedad existente en Malta, lo que posiblemente está relacionado con un origen étnico distinto14.
Hasta principios de los 90 España había sido clasificada
como zona con una frecuencia media-baja. Sin embargo,
desde entonces se han realizado multitud de encuestas en
España que revelan una prevalencia muy superior, con cifras
variables entre los estudios publicados, relacionadas fundamentalmente con aspectos metodológicos, y con el hecho de
que las cifras aumentan al repetir el estudio en la misma área
años después. Se estima que en España en la población caucásica la cifra debe situarse en torno a 75-79 casos por
100.000 habitantes15. En Europa se estima que la prevalencia
se sitúa en 83 casos por 100.000 habitantes con cifras mayores en países del norte16. No obstante, las cifras siguen variando al alza según indican estudios recientes no publicados.
Con respecto a su prevalencia, algunos estudios recientes en
zonas de España señalan incidencias de hasta 5,3 casos por
100.000 habitantes17, con una incidencia anual media para
Europa estimada en 4,3 casos por 100.000 habitantes16. En
España no parece existir un claro gradiente norte-sur. Sin
embargo, se han descrito variaciones en la incidencia de la
EM a lo largo del tiempo, lo que complica las comparaciones
de estudios que se han realizado en diferentes momentos. Se
han apreciado tanto aumentos de incidencia como disminuciones de la misma18. La región del mundo con mayor prevalencia son las islas Orkney, situadas al norte de Escocia, con
una prevalencia de 300 casos por 100.000 habitantes19.
Otros factores ambientales
Se han descrito factores ambientales que no están relacionados con la geografía y que podrían estar implicados en el desarrollo de la EM. En primer lugar, existen varios estudios
que indican una relación entre la enfermedad y el tabaco. Dos
estudios realizados en Noruega y en el Reino Unido sugieren
una mayor probabilidad de padecer EM en los sujetos que
han fumado alguna vez que en aquellos que nunca lo han
hecho20,21. Además, el hábito tabáquico también parece ser un
factor de riesgo para la progresión de la enfermedad22.
También se ha relacionado el mes de nacimiento como
un posible factor de riesgo para desarrollar EM. Las mayores
posibilidades de padecer la enfermedad se producen en aquellos sujetos nacidos en mayo, mientras que el menor riesgo
para desarrollarla se da en los nacidos en noviembre, lo cual
sugiere un componente gestacional o neonatal que influye en
el desarrollo ulterior de la EM23.
Otro tipo de estudios que apoyan la existencia de un factor
ambiental son los que se han realizado en las poblaciones migratorias. Se ha observado que los emigrantes que se trasladan
a otro país adquieren la prevalencia del segundo país únicamente si migran antes de una determinada edad, y están en
dicho país durante un cierto tiempo. Estos estudios han sugerido que existe un período de susceptibilidad entre los 10 y los
Medicine. 2011;10(75):5065-8 5067
01 ACT75 (5065-5068).indd 5067
22/3/11 07:11:40
Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO
15 años de edad, con un tiempo mínimo de exposición de dos
años y con un período de latencia de 18-19 años24. Además, los
cambios en la incidencia en cortos períodos de tiempo y la existencia de focos y epidemias de EM25 también apoyan el origen
de un factor ambiental en el desarrollo de la enfermedad.
Conclusión
La EM es, sin duda, la enfermedad desmielinizante más frecuente. Las conclusiones más importantes respecto a la epidemiología de esta enfermedad son: a) la presencia de un
gradiente Norte-Sur con mayor prevalencia entre las latitudes 40 y 60, de forma independiente a factores genéticos o
raciales; b) la existencia de diferencias en la prevalencia en
ausencia de diferencias de la latitud, lo que hace suponer que
existen otros factores implicados; c) la presencia de numerosos factores ambientales como infecciones víricas, vacunas o
la exposición a la radiación solar, que se han implicado en la
incidencia de la EM y d) la existencia de grupos de población
resistentes a la enfermedad sin ninguna relación con la latitud. Toda esta información lleva a la conclusión de que la
epidemiología de la EM no puede ser explicada por un único
factor ambiental o genético aislado, sino que se requiere de
una combinación de ambos tipos de factores26.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Artículo de revisión
Ensayo
clínico
controlado
✔
✔ Guía de práctica clínica
Epidemiología
✔
1. • Costello DJ, Eichler AF, Eichler FS. Leukodystrophies: classifica✔
tion, diagnosis, and treatment. Neurologist. 2009;15:319-28.
2. Williams KA, Deber CM. The structure and function of central nervous
✔
system myelin. Crit Rev Clin Lab Sci. 1993;30:29-64.
3. Carswell R. Pathological anatomy: illustrations of the elementary forms
✔
of disease. London: Orme, Brown, Green and Longman; 1838
4. Cruveilhier J. Anatomie pathologique du corps humain; descriptions avec
✔
figures lithographiees et coloriees; des diverses alterations morbides dont
le corps humain est susceptible. Paris: JB Baillière; 1841.
5. Moreira MA, Tilbery CP, Lana Peixoto MA, Mendes MF, Kaimen Maciel
✔
DR, Callegaro D. Aspectos históricos de la esclerosis múltiple. Rev Neurol. 2002;34:378-83.
6. Charcot JM. Histologie de la sclérose en plaques. Gaz Hôp (Paris). 1868;
✔
41:554-66.
7. Hudspeth MP, Raymond GV. Immunopathogenesis of adrenoleukodys✔
trophy: current understanding. J Neuroimmunol. 2007;182:5-12.
8. Kurtzke JF. Medical facilities and the prevalence of multiple sclerosis.
✔
Acta Neurol Scand. 1965;41:561-79.
9. •• Alonso A, Hernan MA. Temporal trends in the incidence of
✔
multiple sclerosis: a systematic review. Neurology. 2008;71:129-35.
10.Delalande S, De Seze J, Ferriby D, Stojkevic T, Vermersch P. Sclérose en
✔
plaques de début tardif. Rev Neurol (Paris). 2002;158:1082-7.
11. • Kurtzke JF. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an
✔
infection. Clin Microbiol Rev. 1993;6:382-427.
12. Poser CM. Viking voyages: the origin of multiple sclerosis? An essay in
✔
medical history. Acta Neurol Scand Suppl. 1995;161:11-22.
13. Poser CM. The dissemination of multiple sclerosis: a Viking saga? A his✔
torical essay. Ann Neurol. 1994;36 Suppl 2:231-43.
14.Dean G, Yeo TW, Goris A, Taylor CJ, Goodman RS, Elian M, et al. HLA✔
DRB1 and multiple sclerosis in Malta. Neurology. 2008;70:101-5.
15. Fernández O, Fernández V, Martínez-Cabrera V, Mayorga C, Alonso A,
✔
León A, et al. Multiple sclerosis in Gypsies from southern Spain: preva-
lence, mitochondrial DNA haplogroups and HLA class II association.
Tissue Antigens. 2008;71(5):426-33.
Pugliatti M, Rosati G, Carton H, Riise T, Drulovic J, Vécsei L, et
al. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol.
2006;13:700-22.
Ares B, Prieto JM, Lema M. Prevalence of multiple sclerosis in Santiago de Compostela (Galicia, Spain). Mult Scler. 2007;13(2):262-4.
Sumelahti ML, Tienari PJ, Wikström J, Palo J, Hakama M. Regional and
temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 19791993. Neuroepidemiology. 2000;19:67-75.
Poskanzer DC, Walker AM, Yonkondy J, Sheridan JL. Studies in
the epidemiology of multiple sclerosis in the Orkney and Shetland
Islands. Neurology. 1976;26:14-7.
Riise T, Nortvedt MW, Ascherio A. Smoking is a risk factor for
multiple sclerosis. Neurology. 2003;61:1122-4.
Hernan MA, Jick SS, Logroscino G, Olek MJ, Ascherio A, Jick H.
Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain.
2005;128:1461-5.
Healy BC, Ali EN, Guttmann CR, Chitnis T, Glanz BI, Buckle G,
et al. Smoking and disease progression in multiple sclerosis. Arch
Neurol. 2009;66:858-64.
Willer CJ, Dyment DA, Sadovnick AD, Rothwell PM, Murray TJ,
Ebers GC; Canadian Collaborative Study Group. Timing of birth
and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ.
2005;330:120.
Narayan SK, Kumar S, Prabhakar P, Elangovan S, Baumann N, Verma
IC. Multiple sclerosis in Keralite siblings after migration to the Middle
East: a report of familial multiple sclerosis from India. J Neurol Sci.
2007;260:244-8.
Haahr S, Munch M, Christensen T, Møller-Larsen A, Hvas J.
Cluster of multiple sclerosis patients from Danish community. Lancet. 1997;349:923.
Sadovnick AD, Ebers GC. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical
overview. Can J Neurol Sci. 1993;20:17-29.
16. •
✔
17. •
✔
18.
✔
19. •
✔
20. •
✔
21. •
✔
22. •
✔
23. •
✔
24.
✔
25. •
✔
26.
✔
5068 Medicine. 2011;10(75):5065-8
01 ACT75 (5065-5068).indd 5068
22/3/11 07:11:41