Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (AINEs)
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Felix Hoffmann is known for having synthesized acetylsalicylic acid (ASA) for the first time in a stable form usable for medical applications (August 10 1897). Bayer marketed this substance as Aspirin Analgésicos Antipiréticos Antiinflamatorios Antirreumáticos Antigotosos Antiagregantes Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Resfriado común Queratolíticos ……………………………. Año 2006: 34 Principios activos 368 Especialidades Farmacéuticas Profa. Mercedes Salaices Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid 7 de Febrero 2012 The New York Times (1917) Evolución del uso de AINEs en España (1992-2006) 1923 advertisement Advertisement for Aspirin, Heroin, Lycetol, and Salophen Clasificación de los AINES 34 principios activos y 368 especialidades farmacéuticas Grupo farmacológico Fármaco prototipo Ácidos: Salicilatos Ácido acetilsalicílico Enólicos: Pirazolonas Metamizol Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam • En 2006 se utilizaron, con cargo al SNS, 47 dosis diarias por 1.000 habitantes y día. • Este uso es equivalente a si 5 habitantes de cada 100 tomaran diariamente un AINE. • En estos datos no se contempla el uso de AINEs sin receta. Grupo farmacológico Acético: Indolacético Pirrolacético Fenilacético Piranoidoacético Propiónico Antranilico Nicotínico No ácidos: Sulfoanilidas Alcanonas Paraaminofenoles Fármaco prototipo Indometacina Ketorolaco Diclofenaco Etodolaco Naproxeno ibuprofeno Naproxeno, Ácido mefenámico Clonixina Grupo farmacológico COXIB (Inhibidores selectivos de la COX-2) Fármaco prototipo Celecoxib Parecoxib Lumiracoxib Etoricoxib Rofecoxib (retirado) Valdecoxib (retirado) Nimesulida Nabumetona Paracetamol 1 Acciones farmacológicas • Acción analgésica PGE2 Acciones farmacológicas Acción antiinflamatoria + Accion antihiperalgésica En las astas dorsales, la PGE2 induce hiperexcitabilidad reduciendo l acción la ió inhibidora i hibid de d la glicina • Acción analgésica Acción farmacológica Analgesia: AINES Efi i Eficacia M d d Moderada I t Intensa Usos clínicos Cefalea, artralgias mialgias, dolores moderados Dolores viscerales dolores intensos Antitérmica, antiinflamatoria, antiagregante, uricosúrica Narcosis, sueño, dependencia, tolerancia PGE2 Periféricamente, la PGE2 aumenta la excitabilidad de los nociceptores, facilitando la activación de canales de Na+ Otras acciones: Florez, 5ª Edición Acciones farmacológicas • Acción analgésica s • Acción antitérmica LPS IL-1 PG • Acción antiinflamatoria Opiaceos Acciones farmacológicas Fiebre • • • • Acción analgésica Acción antitérmica Acción antiinflamatoria Acción uricosúrica Fenilbutazona, salicilatos (dosis altas) - Todos los AINEs son analgésicos y antipiréticos - Todos excepto paracetamol son antiinflamatorios - Algunos (indometacina y piroxicam) tienen mucha actividad antiinflamatoria • Acción antiagregante plaquetaria Aspirina (dosis bajas) Raju et al. Am J Med 124:621-629,2011 Ischemic cardiovascular events in participants treated with and without aspirin. AA Macrófagos/otras células COX-1 constitutiva 100,076 patients Aspirin prevents deaths, myocardial infarction, and ischemic stroke when used in the primary prevention of cardiovascular disease. Estímulos inflamatorios Estímulos fisiológicos Citocinas: Il-1, TNF- COX-2 inducible AINES TXA2 plaquetas PGI2 G Endotelio Mucosa gástrica Intestino, etc PGE2 G riñón P t Proteasas PG PGs Mucosa gástrica, etc Funciones fisiológicas Efectos colaterales Otros mediadores inflamatorios Inflamación Efectos antiinflamatorios 2 Selectividad relativa de AINES por COX-1 y COX-2 •Los AINEs no selectivos bloquean ambos canales (mediante la unión a la Arg 120) •Sólo la aspirina bloquea irreversiblemente la COX-1 (acetila Ser 530 de COX-1) y menos la COX-2 (acetila Ser 516 de COX-2) CITOSOL COX-1 COX-2 Ser (516) Arg (120) Iso (523) Punto de unión no selectivo Val (523) Punto de unión en el bolsillo lateral Arg (120) Ser (530) Canal más ancho Ácido araquidónico RETICULO ENDOPLASMICO Antman, E. M. et al. Circulation 2005;112:759-770 Adaptado de Rang y Dale (2003) Copyright ©2005 American Heart Association Los AINEs selectivos por la COX-2 bloquean el canal de la COX-2, pero pueden ser demasiado grandes para entrar en el canal de la COX-1 Lumiracoxib>etoricoxib>rofecoxib>valdecoxib>>celecoxib Efectos adversos AINEs Los AINES causan el 46,3 % de los ingresos hospitalarios por efectos adversos de fármacos CITOSOL COX-1 COX-2 Aspirina 31% Efectos adversos Punto de unión no selectivo Canal más ancho Punto de unión en el bolsillo lateral 50,2% 53,7% Intoxicaciones 3,3% Fracaso terapéutico 15,3% Resto AINES Resto de fármacos 46,5% 0 10 20 30 40 50 60 % de ingresos hospitalarios por fármacos RETICULO ENDOPLASMICO Adaptado de Rang y Dale (2003) Datos de Josep Ribas. Hospital Cínico de Barcelona Efectos adversos AINEs • Gastroerosivos (“gastropatía por AINEs”, náuseas, vómitos, gástritis, diarrea, úlceras gástricas o duodenales, hemorragias digestivas) (34-46 %). Paracetamol y Coxib apenas los produce. El resto de AINES los producen en mayor o menor medida. El El riesgo aumenta con: AINEs potentes De acción prolongada Dosis altas Tratamientos largos Uso de varios simultáneamente Cuando se asocian con esteroides o anticoagulantes Figure 14-3 The risk of gastrointestinal complications with various non-steroidal anti-inflammatory drugs. The risk is shown relative to ibuprofen (relative risk = 1). Ibuprofen, given in a dose of 1200 mg daily, itself carries a risk double that of placebo. The lines represent 95% confidence intervals. (From a figure by Hawkey, 2001; data derived from a meta-analysis of 12 comparative studies in Henry et al., 1996.) Downloaded from: StudentConsult (on 15 February 2010 04:59 PM) © 2005 Elsevier 3 Mecanismo de la gastrotoxicidad Profilaxis de la gastrotoxicidad LESIÓN EPITELIAL Efectos directos LESIÓN MICROVASCULAR Efectos por inhibición de COX PG, Leucotrienos Citocinas • Identificar los pacientes de alto riesgo Retrodifusión de H+ Metabolismo oxidativo Secreción S ió ácida á id Secreción de moco Secreción de HCO3Flujo sanguíneo a la mucosa Proliferación epitelial E Expresión ió de d moléculas lé l de d adhesión Adherencia de neutrófilos Isquemia microvascular Liberación radicales libre/proteasas • Utilizar AINEs con protección entérica • Utilizar Misoprostol, omeprazol o antihistamínicos H2 Efectos adversos AINEs Efectos adversos AINEs • Gastroerosivos (“gastropatía por AINEs”, • Gastroerosivos (“gastropatía por AINEs”, náuseas, vómitos, diarrea, úlceras gástricas o duodenales, hemorragias digestivas). • Reacciones de hipersensibilidad: -urticaria, eritema, petequias, fotosensibilidad, shock anafiláctico (pirazolonas…) • Alteraciones renales (reducción de la función renal, retención de agua y sodio, edemas, toxicidad renal crónica) • Alteraciones hepáticas (paracetamol) • Alteraciones respiratorias (asma) • Alteraciones hematológicas Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 náuseas, vómitos, diarrea, úlceras gástricas o duodenales, hemorragias digestivas). • Reacciones de hipersensibilidad • Alteraciones renales (reducción de la función renal, retención de agua y sodio, edemas, toxicidad renal crónica) • Alteraciones hepáticas (paracetamol) • Alteraciones respiratorias (asma) (AAS) • Alteraciones hematológicas (agranulocitosis con fenilbutazona, dipirona; anemia aplásica con fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; anemia hemolítica con ácido mefenámico, AAS e ibuprofeno) Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors. VIGOR Trial (Mukherjee et al., JAMA. 2001;286:954-959) 8076 pacientes con artritis reumatoide Efecto Inhibidores no selectivos Inhibidores selectivos Gastrointestinales Si No Alteraciones hepáticas Si No Alteraciones hematológicas Si No Alteraciones renales Si Si Reacciones de hipersensibilidad Si ? Efectos adversos: hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda infarto de miocardio Figure 1. Time to Cardiovascular Adverse Event in the VIGOR Trial Relative risk (95% confidence interval) = 2.38 (1.39-4.00); P<.001. VIGOR indicates (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research). 4 Incidencia de acontecimientos trombóticos en el ensayo clínico APPROVe (tomado de Bresalier et al. 2005) Acontecimiento Cardiovascular Rofecoxib (N=1287) Placebo (N=1299) (Incidencia por 100 años-p) (Incidencia por 100 años-p) Acontecimientos cardiacos 46 (1,50) 26 (0,78) Infarto 23 12 Muerte súbita 3 3 Angina inestable 7 4 Accidentes cerebrovasculares 15 (0,49) 7 (0,21) RR (IC 95%) 2,8 (1,4-5,5) 2,3 (0,9-6,7) 1 de octubre de 2004 NOTA INFORMATIVA de la Agencia Española del Medicamento: Ref. 2004/10 - COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS . Suspensión de comercialización de ROFECOXIB (VIOXX® y CEOXX®). La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios Sanitarios, a solicitud del laboratorio titular, y en coordinación con el resto de agencias de la Unión Europea, ha procedido a suspender la comercialización de las especialidades farmacéuticas VIOXX® y CEOXX®, cuyo principio activo es ROFECOXIB. Esta decisión ha venido precipitada por los resultados de un ensayo clínico en el que se demuestra que rofecoxib en tratamientos prolongados incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares graves Consequences of COX inhibition for prostacyclin and thromboxane A2 production in normal and atherosclerotic arteries Antman, E. M. et al. Circulation 2005;112:759-770 Platelets: COX-1 Endothelial cells: COX-1 , COX-2 Copyright ©2005 American Heart Association (especialmente infarto agudo de miocardio e ictus) en comparación con placebo Valdecoxib (Bextra) presenta un riesgo añadido de reacciones cutáneas graves y potencialmente fatales Recomendaciones de la Agencia Europea del Medicamento sobre el uso de Coxib (2005) • Contraindicados en pacientes con patología coronaria isquémica o cerebrovascular y en pacientes con arteriopatía periférica. • Usarlos con precaución en pacientes con factores de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo). Etoricoxib está contraindicado en pacientes hipertensos • Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de tiempo mas breve posible • Alerta a las reacciones cutáneas. Deben interrumpirse ante la primera manifestación de reacción cutánea adversa 5 Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo 31 trials 116429 patients Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086 Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086 ©2011 by British Medical Journal Publishing Group Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo. 31 trials 116429 patients Efectos adversos AINEs • Gastroerosivos (“gastropatía por AINEs”, náuseas, vómitos, diarrea, úlceras gástricas o duodenales, hemorragias digestivas). • Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, eritema, petequias, fotosensibilidad, shock anafiláctico) Cardiovascular risk needs to be taken into account when prescribing ibi any non-steroidal t id l antiinflammatory drug. • Alteraciones hepáticas (paracetamol) • Alteraciones renales (reducción de la función renal, retención de agua y sodio, edemas, alteraciones cardíacas, toxicidad renal crónica) • Alt Alteraciones i respiratorias i t i (asma) • Alteraciones hematológicas (agranulocitosis con pirazolonas; anemia aplásica con fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; anemia hemolítica con ácido mefenámico, AAS e ibuprofeno • Incremento del riesgo cardiovascular (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib…, diclofenaco, ibuprofeno….) • Reacciones cutaneas graves -eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, (valdecoxib…) Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086 ©2011 by British Medical Journal Publishing Group Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 Efecto Inhibidores no selectivos Inhibidores selectivos Gastrointestinales Si No Alteraciones hepáticas p Si No Alteraciones hematológicas Alteraciones renales Si No Si Si Reacciones de hipersensibilidad Si Si Incremento riesgo cardiovascular Si? Si INDICACIONES TERAPÉUTICAS de los AINEs • Analgesia moderada • Antipiresis AAS (no en niños), paracetamol, ibuprofeno • Antirreumáticos (artritis reumatoide, fiebre reumática, osteoartritis, espondilitis) COXIB, otros AINEs • Profilaxis cardiovascular AAS • Ataque agudo de gota indometacina, fenilbutazona, piroxicam • Resfriados (por su acción antitérmica y analgésica) • Cierre del conducto arterioso indometacina • Dermatología (AAS es queratolítico) • Prevención cáncer colorectal (AAS, COXIB ) 6 Burn et al., The Lancet, Early Online Publication, 28 October 2011 doi:10.1016/S0140-6736(11)61049-0 1000 patients Ten years Recomendaciones para el uso de AINEs en función del riesgo cardiovascular y gastrointestinal Riesgo gastrointestinal Riesgo cardiovascular Bajo Elevado Bajo Intermedio Elevado AINEs AINEs + IBP ó COXIB COXIB + IBP AINEs + IBP AINEs + IBP Evitar AINEs y COXIB IBP : Inhibidores de la bomba de protones Adaptado de Farmacología Humana. Flórez. 5ª Ed. 7
