Diseño de Fármacos. Tema 1

Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU
Doctorado en Química Médica
Diseño de Fármacos. Tema 1
Ana Ramos
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
BASF AG
Professor of Pharm Chem
University of Heidelberg
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
Objetivo de las Relaciones Estructura-Actividad (REA):
Identificar qué grupos funcionales son importantes para la unión al receptor y/o
para la actividad
Farmacóforo:
El grupo farmacóforo es el fragmento estructural mínimo necesario para que el
fármaco presente una actividad concreta, es decir, la parte de la estructura que
interacciona con la diana farmacológica y que, por tanto, explica la acción
biológica a nivel molecular
Farmacóforo 3D:
Representa las posiciones relativas en el espacio de los grupos claves en la
interacción fármaco-receptor, pasando por alto el esqueleto molecular que
coloca esos grupos en esas posiciones.
Así, el farmacóforo 3D para el sitio de unión de un determinado receptor
debería ser común a todos los ligandos que se unen a él
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Diseño racional basado en el ligando
FARMACÓFORO
Cabeza hidrofóba
Cl
Cl
N
Grupo
hidrófobo
N
O
N
O
Aceptor de enlace de
hidrógeno
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
Patrick G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 2ª Ed., 2001
Relación Estructura-Actividad
USP-CEU
Establecimiento de la Relación Estructura-Actividad (MC1.pdf)
Enlaces de Hidrógeno
Hidroxilos
Carbonilos
Amidas
Aminas 1ª, 2ª y 3ª
Nitrógenos aromáticos
Ácidos carboxílicos
Éteres
Nitrilos
Interacciones iónicas
Aminas y ácidos carboxílicos
Interacciones hidrofóbicas
Anillos y cadenas
Tamaño de los bolsillos hidrofóbicos
Polaridad de los bolsillos hidrofóbicos
Geometría de los ligandos
Enlace de hidrógeno
Buen aceptor
O
O
H
N
H3C
O
O
Aceptor débil
O
CH 3
No aceptor
O
CH 3
H
No aceptor
Aceptor débil
O
N
H
O
H
N
O
Aceptor débil
O-
Aceptor débil
dador
aceptor
H
N
N
H
dador
N
N
aceptor
H
H
N
H
N
N
N
N
H
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H
A
D X
A
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H
A
D X
A
Halogen Bonding. A Novel Interaction for Rational Drug Design?
J. Med. Chem., 2009, 52 (9), pp 2854–2862
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
Cation-π Interactions in Structural Biology
.One cation-π interaction for every 77 amino acids
.Arginine preferred over lysine
.Over 25% of all tryptophans involved
in a cation-π interaction
J. P. Gallivan and D. A. Dougherty, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96,
9459-9464.
Cation-π Contributions to Protein-Ligand/Drug-Receptor
Interactions
Multidrug resistance protein and related transporters
(MDR/Pglycoprotein)
Antibody hypervariable regions
Factor XA (coagulation factor; serine protease)
Alkylamine dehydrogenases
Cationic polyene cyclization of terpene/steroid biosynthesis
Glutamate receptors
SH2 domains - bind phosphotyrosine
mRNA cap recognition (7-Me-G)
S-Adenosylmethionine (SAM, Ado-Met) reactions
G protein-coupled receptors for ACh, dopamine, epinephrine
.Cys-loop receptors binding ACh, serotonin, and GABA
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Diseño racional basado en el ligando
FARMACÓFORO
Cabeza hidrofóba
Cl
Cl
N
Grupo
hidrófobo
N
O
N
O
Aceptor de enlace de
hidrógeno
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Hydrophobic head
X
Cl
O
X
O
Cl
HN
HN
O
S O
database mining
of Maybridge
Initial
Targets
O
O
O
R
NH
H-Bond
acceptor
NH
X
X
Cl
Hit from data base
mining
O
HN
New designed
compounds
NH
O
R
Evaluación Biológica
•Ensayo radiométrico para la determinación de la actividad inhibitoria, usando una línea celular
293-EBNA establemente transfectada con el gen de 17β-HSD3 humana
Cl
Cl
O
O
Cl
O
O
Cl
N
O
Ph
N
CF 3
Cl
O
N
O
O
Cl
O
Cl
N
STX1623 64% @ 10 µM
Ph
O
Cl
O
Ph
N
O
HN
O
STX1613 45% @ 10 µM
O
STX1615 14% @ 10 µM
Cl
O
O
HN
HN
N
N
Ph
O
O
STX1629 89% @ 10 µM
Ph
Cl
HN
HN
N
O
STX1616 83% @ 10 µM
N
O
O
STX1617 32% @ 10 µM
HN
Cl
Cl
HN
O
O
STX1614 66% @ 10 µM
O
STX1607 38% @ 10 µM
O
O
N
HN
Cl
Cl
Cl
N
HN
O
STX1606 51% @ 10 µM
O
Ph
HN
O
N
HN
O
STX1605 27% @ 10 µM
O
STX1604 31% @ 10 µM
O
O
HN
HN
Cl
Cl
CF3
STX1630 67% @ 10 µM
IC50 = 750 nM
Selectivo frente a HSD1 y HSD2
N
O
STX1631 43% @ 10 µM
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Cl
Cl
O
O
HN
HN
N
O
N
Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265
O
Prueba de concepto
Efecto de STX2171 a 500 nM sobre el
crecimiento de células LNCaP[HSD·3]
estimulado por Androstendiona
Ensayos in vivo:
STX2171 (25 mg/(kg día) inhibe en 81%
el crecimiento estimulado por
Androstendiona (100 µg/día) en
tumores LNCaPwt xenoimplantados en
ratones castrados MF-1
Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265
Cl
O
HN
STX2171
N
O
Actividad inhibitoria en 293-EBNA[HSD3]
IC50 = 208 nM
Inactivo frente a 17β-HSD1 y 17β-HSD2